急进性肾小球肾炎诊疗指南

急进性肾小球肾炎诊疗指南一、定义与分类急进性肾小球肾炎（RPGN）是以急性肾炎综合征、肾功能急剧进展、多在数周或数月内进展至终末期肾衰竭为特征的一组原发性肾小球疾病，病理特征为肾小球囊内广泛新月体形成（≥50%的肾小球有新月体形成），因此也被称为新月体性肾小球肾炎。RPGN发病率较低，占肾活检确诊的原发性肾小球肾炎的1%~4%，男性发病率略高于女性，青年以Ⅰ型多见，中老年以Ⅲ型多见。根据病因可分为原发性RPGN和继发性RPGN，后者包括继发于系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、IgA肾病、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎、感染性心内膜炎等。原发性RPGN根据免疫病理分为三型，各型流行病学、临床表现、治疗方案及预后存在显著差异：1.Ⅰ型（抗肾小球基底膜抗体型）：免疫病理表现为IgG沿肾小球基底膜（GBM）线性沉积，约占原发性RPGN的10%~20%，我国资料显示占比约15%。抗GBM抗体阳性为本型特征，约30%的Ⅰ型患者可同时合并ANCA阳性。2.Ⅱ型（免疫复合物型）：免疫病理表现为IgG和补体成分颗粒状沉积在肾小球系膜区和毛细血管壁，约占原发性RPGN的30%~40%，多继发于感染后肾炎、IgA肾病、系膜毛细血管性肾炎等，我国占比约30%。3.Ⅲ型（寡免疫复合物型）：免疫病理表现为肾小球内无或仅有微量免疫球蛋白沉积，约占原发性RPGN的40%~50%，90%以上的本型患者血清ANCA阳性，属于ANCA相关性血管炎（AAV）累及肾脏，我国占比约55%。二、临床表现RPGN可呈急性起病，多数患者在发病前有上呼吸道感染前驱史，潜伏期约1~4周，病情进展迅速，核心临床表现为：1.急性肾炎综合征：几乎所有患者均有镜下血尿，约40%~60%患者出现肉眼血尿；蛋白尿多为轻至中度，部分患者可出现大量蛋白尿（尿蛋白定量>3.5g/24h），可达肾病综合征水平，Ⅱ型患者更常见；多数患者出现水肿，血压可轻中度升高，少数患者可出现严重高血压。2.进行性肾功能损害：是RPGN最核心的特征，肾功能多在数天至数周内快速下降，数周或3个月内肌酐升高超过基础值的50%，可进展至终末期肾衰竭，需要肾脏替代治疗。少数患者肾功能进展相对缓慢，病程超过3个月仍保持一定肾功能，但仍呈进行性下降趋势。3.全身症状：Ⅰ型抗GBM病患者可合并肺出血，表现为咳嗽、痰中带血、咯血，严重者可出现致命性大咯血，合并肺出血的患者死亡率显著升高；Ⅲ型ANCA相关性RPGN患者多伴随系统性血管炎表现，常见发热、乏力、体重下降、关节肌肉疼痛、皮疹，可累及肺脏出现咳嗽、咯血、呼吸困难，累及鼻窦出现鼻塞、流脓涕、鼻窦炎，累及神经系统出现外周神经病变等；Ⅱ型患者全身症状相对较少，主要以肾脏受累表现为主。继发性RPGN还可出现原发疾病的相关表现，如系统性红斑狼疮可出现面部蝶形红斑、脱发、口腔溃疡、关节痛等；过敏性紫癜可出现皮肤紫癜、腹痛、关节痛等。三、辅助检查（一）实验室检查1.尿液检查：几乎所有患者均存在镜下血尿，尿红细胞多为变形红细胞，可见红细胞管型；尿蛋白多为1~3g/24h，部分患者可达肾病综合征范围；尿沉渣可见白细胞、上皮细胞及颗粒管型。2.肾功能检查：血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）进行性升高，内生肌酐清除率（eGFR）进行性下降，常伴随水钠潴留、电解质紊乱（如高钾血症）、代谢性酸中毒，部分患者可出现贫血，多为正细胞正色素性贫血，与肾功能不全促红素生成减少以及出血性疾病相关。3.自身抗体检测：自身抗体检测对RPGN分型具有确诊价值：抗GBM抗体：Ⅰ型患者阳性率可达90%以上，常用检测方法为间接免疫荧光法联合酶联免疫吸附试验（ELISA），诊断敏感度为95%，特异度接近100%。约1/3的抗GBM抗体阳性患者同时合并ANCA阳性，多为p-ANCA/MPO-ANCA。ANCA：Ⅲ型患者ANCA阳性率超过90%，其中约60%为p-ANCA联合抗髓过氧化物酶（MPO-ANCA）阳性，约30%为c-ANCA联合抗蛋白酶3（PR3-ANCA）阳性。其他：继发性RPGN需检测抗核抗体、抗ds-DNA抗体、补体、抗磷脂抗体等，排查系统性红斑狼疮；IgA肾病继发者可见血清IgA升高；感染性心内膜炎继发者可见血培养阳性、白细胞升高。4.补体检测：Ⅱ型患者可出现血清补体C3降低，多见于感染后急性肾炎、狼疮性肾炎，Ⅰ型和Ⅲ型患者补体水平多正常。（二）影像学检查肾脏超声检查多显示双肾体积增大或正常大小，皮质回声增强，晚期双肾体积可缩小；胸部X线或CT检查，Ⅰ型合并肺出血患者可见双肺弥漫性肺泡渗出影，表现为点片状或弥漫性浸润影；ANCA相关性血管炎患者可发现肺间质纤维化、结节影、空洞样改变等。（三）肾活检病理检查肾活检是RPGN确诊的金标准，也是分型、指导治疗及判断预后的核心依据。怀疑RPGN时，只要没有禁忌证，均应尽快行肾活检。1.光镜检查：诊断标准为50%以上的肾小球肾小球囊内形成大型新月体（新月体占据肾小球囊腔面积≥50%）。疾病早期为细胞性新月体，随疾病进展逐渐发展为纤维细胞性新月体，最终形成纤维性新月体。Ⅰ型多表现为肾小球毛细血管袢坏死、断裂，无明显细胞增殖；Ⅱ型可见肾小球内皮细胞和系膜细胞增殖；Ⅲ型多可见肾小球节段性坏死、新月体形成，无明显细胞增殖。肾间质可见炎性细胞浸润，肾小管萎缩，肾间质纤维化，小动脉可见坏死性炎症改变。2.免疫病理检查：是分型的核心依据：Ⅰ型可见IgG沿GBM呈弥漫性线性沉积，部分可伴随C3线性沉积；Ⅱ型可见IgG、IgM、C3等呈颗粒状沉积于系膜区及毛细血管壁；Ⅲ型可见肾小球内无或仅有微量免疫球蛋白沉积。3.电镜检查：Ⅰ型可见GBM断裂、修复，无电子致密物沉积；Ⅱ型可见电子致密物沉积于系膜区、内皮下或上皮下；Ⅲ型无明显电子致密物沉积，可见GBM断裂、肾小球毛细血管袢坏死。四、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准1.急性起病，表现为急性肾炎综合征（血尿、蛋白尿、水肿、高血压）；2.肾功能进行性恶化，数周或数月内进展至至少Scr>200μmol/L，或eGFR较基线下降≥50%，多需肾脏替代治疗；3.病理表现为新月体性肾小球肾炎，即≥50%肾小球存在大型新月体；符合以上三点即可诊断RPGN，进一步完善病因学分型及免疫学分型。（二）鉴别诊断1.急性肾小管坏死（ATN）：ATN多有明确诱因，如肾缺血（休克、脱水）、肾毒性药物使用、横纹肌溶解等，临床以肾小管损伤为主，表现为少尿或无尿，血尿、蛋白尿多不明显，尿渗透压降低，尿钠升高，影像学多无肾脏体积增大，肾活检可明确鉴别。2.急性间质性肾炎（AIN）：AIN多有药物过敏、感染、自身免疫病等诱因，可伴随发热、皮疹、关节痛、嗜酸性粒细胞升高，突出表现为肾小管功能损伤，如肾性糖尿、低比重尿、电解质紊乱，血尿、蛋白尿多较轻，肾活检可见间质炎性细胞浸润、肾小管损伤，可资鉴别。3.慢性肾脏病急性加重：患者既往有慢性肾脏病史，存在肾功能恶化诱因（如感染、脱水、肾毒性药物、梗阻等），超声可见双肾体积缩小，皮质变薄，结合病史可鉴别，部分慢性肾脏病基础上发生RPGN需肾活检明确。4.肾后性急性肾衰竭：多见于老年男性，多由尿路结石、肿瘤、前列腺增生导致梗阻性肾病，起病突然，可表现为无尿、腰痛，无明显血尿、蛋白尿，超声或CT可见肾盂输尿管扩张积水，解除梗阻后肾功能可恢复，鉴别不难。5.血栓性微血管病：如血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、溶血尿毒综合征（HUS），临床特点为血小板减少、微血管病性溶血性贫血，可伴随神经系统症状、发热，实验室检查可见乳酸脱氢酶（LDH）升高、网织红细胞升高、破碎红细胞阳性，血小板计数明显降低，与RPGN鉴别不难。五、治疗RPGN治疗分为两个阶段：诱导缓解阶段（针对炎症和免疫反应快速控制，清除体内自身抗体及炎性介质）和维持缓解阶段（维持疾病缓解，预防复发，保护肾功能）。治疗方案需要根据免疫病理分型、临床疾病严重程度、肾功能水平合并器官受累情况个体化制定。（一）Ⅰ型抗GBM抗体阳性RPGNⅠ型RPGN进展快，预后差，确诊后需立即开始治疗，核心方案为血浆置换联合激素和环磷酰胺。1.血浆置换（PE）：为首选诱导治疗方案，可快速清除循环中抗GBM抗体，推荐方案：每次置换血浆量为2~4L（或40~60ml/kg），每日或隔日一次，直到血清抗GBM抗体转阴、肾功能稳定。一般需要置换7~10次，总置换量满足10~14L即可，对于合并肺出血的患者，需增加置换频次，直至咯血停止、抗体转阴。对于已经进入透析依赖、抗GBM抗体持续阳性的患者，仍推荐进行血浆置换，部分患者可脱离透析；如果抗GBM抗体已经转阴、肾功能完全丧失，可停止免疫抑制治疗，维持透析治疗。2.糖皮质激素：联合激素可抑制炎症反应，推荐诱导剂量：甲泼尼龙冲击治疗，每日500~1000mg静脉滴注，连续3天，随后改为口服泼尼松（龙）1mg/(kg·d)（最大剂量60mg/d），服用4~6周后逐渐减量，每2~4周减5~10mg，减至10~15mg/d维持，总疗程根据疾病缓解情况，一般总疗程6~12个月，抗体转阴、疾病完全缓解后可停药。3.细胞毒药物：推荐联合环磷酰胺（CTX），可减少抗体生成，预防复发，诱导剂量：CTX2mg/(kg·d)口服，或0.5~0.75g/m²体表面积静脉冲击，每月一次，累计剂量不超过8~10g；对于年龄大于60岁、肾功能不全的患者，CTX剂量需减半，监测白细胞计数，维持白细胞>4×10⁹/L。诱导缓解后，无需长期维持治疗，抗GBM病复发率不足5%，复发者可再次重复治疗。4.特殊情况处理：合并肺出血的患者死亡率可达50%以上，除强化血浆置换外，需保证呼吸支持，必要时机械通气，积极纠正贫血，避免感染，对于大咯血内科治疗无效者，可考虑介入栓塞治疗，同时需注意激素大剂量使用的不良反应。对于抗GBM抗体合并ANCA双阳性的患者，治疗方案同单纯抗GBM病，但复发风险高于单纯抗GBM病，缓解后需适当延长维持治疗时间。（二）Ⅲ型ANCA相关性RPGNANCA相关性RPGN的治疗根据疾病活动度分层，分为诱导缓解和维持缓解两个阶段。1.诱导缓解治疗糖皮质激素：对于严重活动的RPGN，推荐先予甲泼尼龙冲击治疗，剂量同Ⅰ型，每日500~1000mg静脉滴注，连续3天，后续改为口服泼尼松1mg/(kg·d)，4~6周后逐渐减量，12~16周减至10~15mg/d维持。环磷酰胺：为一线诱导缓解药物，推荐方案：CTX0.5~0.75g/m²静脉冲击，每2~4周一次，同时联合口服激素，诱导缓解率可达70%~80%，优于口服CTX方案，不良反应更低。诱导疗程一般为3~6个月，获得缓解后进入维持缓解治疗。对于年龄大于65岁、eGFR<30ml/(min·1.73m²)的患者，CTX剂量需减少20%~30%，监测骨髓抑制。利妥昔单抗（RTX）：对于不能耐受CTX、难治性或复发的ANCA相关性RPGN，RTX为一线替代选择，RTX剂量为375mg/m²静脉滴注，每周一次，共4次，或1g静脉滴注，间隔2周重复一次，总疗程两次，RTX诱导缓解率与CTX相当，长期复发率更低，对于PR3-ANCA阳性的患者，RTX更具优势，目前多个指南推荐RTX可作为ANCA相关性血管炎的一线诱导治疗药物。血浆置换：血浆置换的适应证为：合并严重肺出血、Scr>500μmol/L（约5.6mg/dl）需要透析的患者，可改善肾功能，提高生存率，方案同Ⅰ型，每次置换2~4L，每日或隔日一次，共7~10次，ANCA转阴后停用。2.维持缓解治疗诱导缓解后需要维持治疗预防复发，ANCA相关性RPGN复发率可达20%~30%，维持治疗时间至少18~24个月。常用方案：硫唑嘌呤（AZA）：为一线维持治疗药物，剂量1.5~2mg/(kg·d)口服，长期维持，不良反应主要为骨髓抑制、肝损伤，需要定期监测。吗替麦考酚酯（MMF）：剂量为0.5~1.0g每日两次口服，对于不能耐受AZA的患者可选用，不良反应低于AZA，维持缓解效果与AZA相当。利妥昔单抗：对于高复发风险患者（PR3-ANCA阳性、复发史），可采用RTX维持治疗，每6个月输注一次RTX500mg，维持2~3年，可显著降低复发风险。激素：维持治疗阶段泼尼松剂量减量至10mg/d以下，长期维持，部分患者可停用激素。（三）Ⅱ型免疫复合物型RPGNⅡ型RPGN多继发于IgA肾病、感染后急性肾炎、系膜毛细血管性肾小球肾炎等，根据病因治疗：对于继发于感染后肾炎的Ⅱ型RPGN，以控制感染、对症支持治疗为主，联合激素和细胞毒药物，多数患者可获得缓解；对于IgA肾病导致的新月体IgA肾病，如果肾功能快速进展，推荐采用激素冲击联合CTX治疗，后续给予MMF或激素维持治疗；对于低补体血症的系膜毛细血管性肾炎，可采用激素联合CTX治疗。具体方案：甲泼尼龙500mg/d冲击3天，后续泼尼松1mg/(kg·d)口服，CTX每月0.6~0.8g静脉冲击，共6个月，后续给予MMF维持治疗，总疗程1~2年。对于大量蛋白尿达到肾病综合征水平的患者，按照肾病综合征方案治疗。（四）支持对症治疗1.肾脏替代治疗：对于肾功能进展至尿毒症、出现严重水钠潴留、高钾血症、酸中毒的患者，需要及时行肾脏替代治疗，首选血液透析或腹膜透析，维持内环境稳定，为免疫抑制治疗争取时间。部分患者经过诱导治疗后肾功能可部分恢复，脱离透析，发病时Scr<600μmol/L的患者脱离透析的概率可达50%以上，发病时已经透析依赖的患者，经过治疗仍有20%~30%可脱离透析，因此不应该直接放弃治疗。对于肾功能无法恢复、进入终末期肾病的患者，维持透析治疗，病情缓解6个月以上，抗GBM抗体、ANCA转阴后可选择肾移植，肾移植后Ⅰ型抗GBM病复发率低于10%，预后良好。2.并发症防治：免疫抑制治疗期间需要预防感染，常规给予抑酸、补钙预防胃肠道损伤和骨质疏松，定期监测血常规、肝肾功能、血糖，激素可导致高血压、高血糖，需要积极控制血压血糖；对于合并肺出血的患者，需要积极纠正贫血，预防窒息，保持呼吸道通畅；ANCA相关性血管炎患者容易合并肺部感染，需要警惕卡氏肺孢子虫肺炎，常规给予复方磺胺甲恶唑预防。3.血压和蛋白尿管理：疾病缓解后，推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）控制血压，减少尿蛋白，保护肾功能，血压目标控制在130/80mmHg以下，尿蛋白目标控制在0.3g/24h以下。六、预后RPGN预后与分型、确诊时的肾功