甲状腺功能亢进症诊疗指南

甲状腺功能亢进症诊疗指南一、定义与分类甲状腺功能亢进症（简称甲亢）是指甲状腺本身合成并分泌过多甲状腺激素（TH），导致血液中TH水平升高，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。需与甲状腺毒症（血液中TH升高导致的高代谢综合征，可来源于甲状腺合成增加、滤泡破坏激素漏出等多种原因）明确区分。目前临床常用分类如下：1.甲状腺性甲亢：最常见，占所有甲亢的85%以上，包括：①Graves病（GD）：占甲状腺性甲亢的70%~80%，是甲亢最常见病因；②毒性多结节性甲状腺肿（TMNG）：占甲亢10%~15%，多见于中老年人群；③甲状腺自主性高功能腺瘤（Plummer病）：占甲亢3%~5%，多为单发良性腺瘤；④碘致甲亢（IIH）：多见于长期缺碘地区补碘后、或服用含碘药物（如胺碘酮）、碘造影剂的人群；⑤滤泡状甲状腺癌：占甲亢不足1%，癌组织自主分泌TH导致甲亢；⑥新生儿甲亢：由母体TRAb通过胎盘进入胎儿体内导致，多为一过性。2.垂体性甲亢：因垂体分泌促甲状腺激素（TSH）过多导致，多由垂体TSH腺瘤引起，占甲亢不足1%。3.伴瘤内分泌综合征/人绒毛膜促性腺激素（hCG）相关性甲亢：①滋养细胞疾病（葡萄胎、绒毛膜癌）、睾丸畸胎瘤等分泌大量hCG，hCG可与TSH受体结合发挥弱TSH效应，导致轻度甲亢，此类甲亢多为一过性；②妊娠剧吐也可因hCG水平显著升高诱发一过性甲亢。4.卵巢甲状腺肿：卵巢畸胎瘤中含有甲状腺组织，自主分泌过多TH导致甲亢，临床罕见。5.药源性甲亢：摄入外源性TH过多导致，多因不规范补充甲状腺激素治疗甲减引起。二、流行病学Graves病是甲亢最常见的病因，我国临床Graves病的患病率为0.5%~1.0%，发病率约为15~50/10万人/年，好发于20~50岁女性，女性发病率是男性的4~6倍。毒性多结节性甲状腺肿多发生于40岁以上人群，在缺碘地区发病率更高，女性发病率高于男性。碘致甲亢的发病率因地区碘营养状态不同差异较大，碘充足地区接受碘造影剂后甲亢发病率约为0.05%~0.1%，长期服用胺碘酮的患者甲亢发生率约为2%~10%。三、病因与发病机制（一）Graves病Graves病是一种器官特异性自身免疫病，发病机制涉及遗传、环境和自身免疫异常：1.遗传因素：本病具有明显家族聚集性，人类白细胞抗原（HLA）-DR3、HLA-DQB1*0301等位基因与Graves病发病显著相关，此外CTLA-4、PTPN22等多个免疫调节基因也参与发病。2.自身免疫异常：核心机制是机体产生了促甲状腺激素受体抗体（TRAb），TRAb分为刺激性抗体（TSAb）和阻断性抗体（TSBAb），Graves病患者以TSAb为主，TSAb与甲状腺滤泡细胞膜上的TSH受体结合，刺激甲状腺细胞增生、合成并分泌过多TH，这是Graves病致病的直接原因。同时患者体内可同时检出甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）等多种自身抗体，提示整体自身免疫紊乱。3.环境诱因：感染（如耶尔森菌感染）、精神刺激、创伤、妊娠、碘摄入过多、药物（如锂剂、干扰素）等均可诱发自身免疫异常，诱发Graves病发病。（二）毒性多结节性甲状腺肿与自主性高功能腺瘤多由甲状腺滤泡细胞的体细胞TSH受体激活突变导致，突变后滤泡细胞自主增生、不依赖TSH调节合成TH，长期缺碘导致甲状腺结节性增生后，部分结节发生突变形成功能自主性结节，随年龄增长突变概率升高，因此多见于中老年人。（三）碘致甲亢缺碘地区甲状腺长期处于TSH刺激下增生，形成增生结节，补碘后结节获得足够碘原料合成大量TH；原有甲状腺结节（尤其是自主性结节）的患者，接触大剂量碘后，激素合成增加诱发甲亢；部分自身免疫性甲状腺炎患者也可因碘摄入过多诱发一过性甲亢。四、临床表现甲亢的临床表现轻重不一，与患者年龄、病程、TH升高程度有关，老年患者可表现为淡漠型甲亢，症状不典型。（一）典型症状与体征1.高代谢综合征：怕热、多汗、皮肤潮湿、体重下降、食欲亢进、肠蠕动增快导致大便次数增多或腹泻，少数患者出现转氨酶轻度升高。2.神经系统：神经过敏、多言好动、焦虑易怒、失眠不安、注意力不集中、记忆力减退，手眼睑震颤（伸舌、平举双臂可见细震颤），腱反射亢进。3.心血管系统：心悸、气短、活动后加重，静息时心动过速（多为窦性，心率80~120次/分，睡眠时心率仍快，是甲亢特征性表现），脉压增大（收缩压升高、舒张压降低，与TH导致心输出量增加、外周血管扩张有关）。严重者可出现甲亢性心脏病，表现为心脏扩大、心律失常（最常见心房颤动，占甲亢心律失常的70%以上）、心力衰竭，老年患者或合并基础冠心病者更易发生。4.消化系统：除食欲亢进、大便次数增多外，少数患者可出现恶心、呕吐、黄疸，严重肝损伤少见，多为TH对肝细胞的直接毒性作用合并自身免疫损伤。5.肌肉骨骼系统：甲亢性肌病最常见，表现为近端肌肉进行性无力、萎缩，多见于肩胛带和骨盆带肌群，老年患者更为明显；1%~2%的Graves病患者合并重症肌无力；甲亢可促进骨钙流失，导致骨质疏松，增加骨折风险，女性绝经后患者更明显；少数患者可发生低钾性周期性麻痹，多见于20~40岁亚洲男性，发作时血钾降低，诱因包括剧烈运动、高碳水化合物饮食、胰岛素使用等，病变呈自限性，甲亢控制后可不再发作。6.生殖内分泌系统：女性月经减少、周期延长甚至闭经，生育能力下降，流产风险增加；男性性欲减退、勃起功能障碍；甲亢可导致糖耐量异常，加重原有糖尿病。7.皮肤毛发改变：皮肤光滑细腻、脱发，指甲变薄、甲床分离，少数患者出现胫骨前黏液性水肿（Graves病特异性表现）。（二）特殊类型临床表现1.淡漠型甲亢：多见于老年人，起病隐匿，高代谢综合征不明显，主要表现为乏力、厌食、抑郁、嗜睡、体重明显下降，常被误诊为恶性肿瘤或抑郁症，可诱发心房颤动、心力衰竭，误诊漏诊率较高。2.妊娠期甲亢：分为两种情况：一是妊娠合并Graves病，占妊娠期甲亢的80%以上；二是妊娠一过性甲状腺毒症（GTT），由hCG升高导致，多发生于妊娠8~12周，14~18周缓解，无甲状腺自身免疫病史，TRAb阴性，仅表现为轻度TH升高、TSH降低，无需抗甲状腺药物治疗。妊娠期甲亢可增加流产、早产、妊娠期高血压、低出生体重、胎儿甲状腺功能异常的风险，需规范管理。3.Graves眼病（GO）：又称甲状腺相关性眼病，是Graves病最常见的甲状腺外器官受累表现，25%~50%的Graves病患者出现不同程度的GO，仅5%为重度活动性GO。GO可与甲亢同时发生，也可出现在甲亢控制后，甚至甲减阶段。临床表现：轻度为眼睑挛缩、眼异物感、轻度突眼（突眼度19~20mm，亚洲人群正常突眼度上限女性16mm，男性18.6mm）；中度为复视、眼球活动受限、结膜充血水肿；重度为角膜溃疡、视神经受压导致视力下降，甚至失明。GO分为活动性和非活动性，活动期病情进展，对治疗反应好，非活动期病情稳定，药物治疗效果差。4.甲状腺危象：甲亢未控制的基础上，因感染、手术、创伤、精神刺激、分娩等诱因诱发的严重综合征，病死率高达20%以上。临床表现：高热（体温≥39℃）、大汗淋漓、心动过速（心率≥140次/分）、烦躁不安、谵妄、恶心呕吐腹泻，严重者出现休克、昏迷，部分患者可出现心力衰竭、肺水肿。实验室检查TH显著升高，无特异性诊断切点，临床需结合病史、症状及时诊断，不能等待实验室结果延误治疗。五、辅助检查（一）甲状腺功能检查是诊断甲亢的核心依据，推荐检测TSH、游离三碘甲腺原氨酸（FT₃）、游离甲状腺素（FT₄）、总三碘甲腺原氨酸（TT₃）、总甲状腺素（TT₄）：1.TSH：甲亢时首先出现TSH降低，敏感TSH（sTSH）检测灵敏度可达0.001mIU/L，是诊断甲亢最敏感的指标。典型甲亢表现为TSH＜0.1mIU/L，FT₃、FT₄升高；亚临床甲亢仅表现为TSH降低，FT₃、FT₄正常。2.FT₃、FT₄：是循环中具有生物活性的TH，不受甲状腺激素结合球蛋白（TBG）水平影响，比TT₃、TT₄更能准确反映甲状腺功能状态，甲亢时FT₃升高比FT₄更早，因此部分早期甲亢仅表现为FT₃升高、FT₄正常。3.TT₃、TT₄：TT₃受TBG影响，TBG升高（妊娠、雌激素、病毒性肝炎）可导致TT₃、TT₄升高，TBG降低（雄激素、糖皮质激素、肾病综合征）可导致结果降低，需结合临床解读。（二）自身抗体检查TRAb是Graves病的诊断金指标，初诊Graves病患者TRAb阳性率可达90%~100%，同时TRAb水平可预测抗甲状腺药物治疗停药后的复发风险，也可用于评估妊娠Graves病患者胎儿发生甲亢的风险。TPOAb、TgAb可辅助诊断自身免疫性甲状腺病，Graves病患者多为阳性。（三）甲状腺影像学检查1.甲状腺超声：无创廉价，可明确甲状腺体积、形态、有无结节，Graves病表现为甲状腺弥漫性增大、血流信号丰富，呈“火海征”；自主性高功能腺瘤表现为单发温热结节，周围甲状腺组织受抑制；毒性多结节性甲状腺肿表现为多发结节。2.甲状腺摄¹³¹I率试验：主要用于鉴别不同病因的甲亢：甲状腺性甲亢表现为摄碘率升高，高峰前移；甲状腺破坏导致的甲状腺毒症（如亚急性甲状腺炎、无痛性甲状腺炎）表现为摄碘率降低，这是最关键的鉴别点。妊娠期、哺乳期禁止此项检查。诊断标准：3小时摄碘率＞25%，24小时＞45%，高峰前移提示甲亢。3.甲状腺核素扫描：用于鉴别甲状腺结节的功能，自主性高功能腺瘤表现为结节部位核素摄取明显高于周围组织，周围组织摄取降低或不显影；毒性多结节性甲状腺肿表现为多个热结节，部分结节摄碘正常或降低。4.CT/MRI：怀疑GO需要评估眼外肌受累情况、怀疑垂体TSH腺瘤导致甲亢时，需要行鞍区MRI检查。（四）其他检查血常规可表现为白细胞总数轻度降低、淋巴细胞比例升高、单核细胞升高；肝功能可出现谷丙转氨酶、谷草转氨酶轻度升高；血钾降低可见于周期性麻痹患者；心脏超声可评估甲亢性心脏病的心脏结构和功能变化。六、诊断与鉴别诊断（一）诊断流程1.功能诊断：根据临床表现怀疑甲亢者，首先检测TSH、FT₃、FT₄，若TSH降低、FT₃、FT₄升高即可诊断为甲亢；仅TSH降低、FT₃、FT₄正常诊断为亚临床甲亢。2.病因诊断：明确甲亢后进一步明确病因：①若伴甲状腺弥漫性肿大、突眼、胫前黏液性水肿，TRAb阳性，即可诊断Graves病；②甲状腺多发结节、中老年患者、病程长，考虑毒性多结节性甲状腺肿，核素扫描可辅助诊断；③甲状腺单发结节，核素扫描为热结节，诊断自主性高功能腺瘤；④既往有碘暴露史（胺碘酮、碘造影剂），原有甲状腺结节病史，诊断碘致甲亢；⑤妊娠早期伴剧烈呕吐，TRAb阴性，仅轻度TSH降低、FT₄升高，考虑妊娠一过性甲状腺毒症；⑥亚急性甲状腺炎导致的甲状腺毒症，多有颈痛、发热、上呼吸道感染前驱史，摄碘率降低，可鉴别。（二）鉴别诊断1.破坏性甲状腺毒症：亚急性甲状腺炎、无痛性甲状腺炎、产后甲状腺炎等疾病，甲状腺滤泡破坏，储存的TH漏入血液导致甲状腺毒症，此时TH升高、TSH降低，易被误诊为甲亢，鉴别要点：此类患者摄碘率降低，TRAb多为阴性，甲状腺疼痛（亚甲炎）或有产后甲状腺炎病史，甲状腺毒症多为一过性，2~3个月后可自行缓解，发展为甲减或恢复正常，不需要抗甲状腺药物长期治疗。2.单纯性甲状腺肿：甲状腺肿大但甲状腺功能正常，无高代谢症状，TSH、FT₃、FT₄均正常，可鉴别。3.更年期综合征：更年期女性可出现潮热、出汗、情绪波动，类似甲亢，但甲状腺功能正常，可鉴别。4.嗜铬细胞瘤：可出现多汗、心悸、体重下降、血压升高，类似甲亢，但甲状腺功能正常，血尿儿茶酚胺及其代谢产物升高，肾上腺CT可见占位，可鉴别。5.恶性肿瘤：老年淡漠型甲亢表现为体重下降、乏力，易误诊为恶性肿瘤，检测甲状腺功能即可鉴别。七、治疗甲亢的治疗方式包括抗甲状腺药物（ATD）治疗、¹³¹I放射性核素治疗、手术治疗三种，各有优缺点，需根据患者年龄、病情、合并症、生育需求、个人意愿选择合适的治疗方案。（一）一般治疗甲亢未控制阶段，注意休息，避免情绪激动，低碘饮食，禁止摄入海带、紫菜、海苔等高碘食物，避免使用含碘药物（胺碘酮、含碘造影剂除非必需），保证足够的热量和蛋白质摄入，失眠者可给予苯二氮䓬类镇静催眠药物，心动过速者可给予β受体阻滞剂改善症状。（二）抗甲状腺药物治疗ATD是Graves病的一线治疗，作用机制是抑制甲状腺合成TH，分为硫脲类和咪唑类，代表药物分别为丙硫氧嘧啶（PTU）和甲巯咪唑（MMI）。1.适应证：①轻中度甲状腺肿大；②轻中度甲亢；③孕妇、高龄、合并严重基础疾病不能耐受手术或¹³¹I治疗者；④Graves病合并中重度活动性GO首选ATD治疗；⑤手术或¹³¹I治疗前的准备阶段；⑥手术后复发不适宜¹³¹I治疗者。2.禁忌证：对ATD严重过敏者、严重粒细胞缺乏、严重肝功能损伤禁用。3.使用方法：MMI半衰期长，每日单次给药即可，起始剂量：轻度甲亢10~15mg/d，中度甲亢15~30mg/d，重度甲亢30~45mg/d；PTU半衰期短，需每日2~3次给药，起始剂量300~450mg/d，分2~3次服用。治疗后每4~6周复查甲状腺功能，根据结果调整药物剂量，当TH降至正常后逐渐减量，每2~4周减量一次，MMI每次减5~10mg，PTU每次减50~100mg，直至减至维持剂量：MMI5~10mg/d，PTU50~100mg/d，维持治疗12~18个月，停药时TRAb转阴、甲状腺缩小提示复发风险低。PTU通过胎盘的剂量低于MMI，因此妊娠早期（1~12周）甲亢、甲状腺危象优先选择PTU，妊娠中晚期优先选择MMI，哺乳期ATD治疗推荐MMI（每日剂量＜20mg安全），PTU因肝毒性风险不作为哺乳期首选。4.不良反应监测：①轻度不良反应：发生率约5%，包括皮疹、皮肤瘙痒、关节痛、轻度粒细胞减少（粒细胞计数＞1.5×10⁹/L），可给予抗组胺药物，不需要停药，或换用另一种ATD，密切监测。②严重不良反应：粒细胞缺乏症（粒细胞计数＜0.5×10⁹/L），发生率约0.1%~0.5%，多发生于治疗最初3个月，表现为发热、咽痛、败血症，一旦发生立即停药，给予升白细胞药物、广谱抗生素、隔离治疗，痊愈后禁止再次使用ATD，需选择¹³¹I或手术治疗。因此治疗前需常规检测血常规，治疗最初3个月每1~2周复查一次白细胞，告知患者出现发热咽痛立即停药就诊。肝损伤：MMI导致的肝损伤多为轻度转氨酶升高，PTU可导致严重肝损伤甚至急性肝坏死，发生率约0.1%，因此治疗前常规检测肝功能，治疗后每月复查肝功能，转氨酶升高超过正常上限3倍者停药，评估是否为ATD导致，给予保肝治疗，换用其他治疗方式。血管炎：罕见，多见于PTU长期治疗者，表现为发热、皮疹、关节痛、肾功能损伤，停药后多可缓解。（三）¹³¹I治疗¹³¹I被甲状腺摄取后，释放β射线破坏甲状腺滤泡细胞，减少TH合成，治愈率达80%以上，复发率低于5%，是欧美国家Graves病甲亢的首选治疗方法。1.适应证：①ATD治疗失败或复发；②对ATD过敏；③甲状腺肿大明显（Ⅱ度以上）；④Graves病合并肝功能损伤、粒细胞缺乏、心脏病；⑤老年甲亢、合并糖尿病等基础疾病；⑥不适合手术治疗者。2.禁忌证：妊娠、哺乳期女性绝对禁忌，严重活动性GO禁忌。3.治疗前准备：治疗前停用抗甲状腺药物，MMI停用3天以上，PTU停用1周以上，低碘饮食1周，评估甲状腺重量，计算给药剂量，一般按照每克甲状腺给予80~100μCi计算剂量，根据患者年龄、甲状腺大小、摄碘率调整剂量。4.不良反应与随访：①早期不良反应：颈部疼痛、甲状腺部位胀痛、一过性甲状腺激素升高，极少数严重患者可诱发甲状腺危象，因此术后1~2周密切观察症状，原有严重甲亢者治疗前可先用ATD控制至甲状腺功能正常后再行¹³¹I治疗；②晚期最常见不良反应是甲状腺功能减退症，发生率每年增加2%~3%，治疗后10年发生率可达50%~70%，甲减发生后需要长期补充左甲状腺素（L-T₄）替代治疗，安全性高，不影响正常生活；③GO加重：约15%的患者治疗后GO加重，多为一过性，重度活动性GO需要治疗前给予糖皮质激素预防。（四）手术治疗手术通过切除大部分甲状腺组织治疗甲亢，治愈率高，复发率低。1.适应证：①甲状腺显著肿大（Ⅲ度以上），压迫邻近器官；②结节性甲状腺肿合并甲亢、怀疑结节恶变者；③ATD治疗失败、过敏，不能耐受¹³¹I治疗者；④胸骨后甲状腺肿合并甲亢；⑤妊娠中期需要手术的甲亢患者。2.禁忌证：合并严重心、肝、肾基础疾病不能耐受手术、妊娠早期（1~3个月）和晚期（7~9个月）。3.术前准备：术前必须用ATD控制甲状腺功能至正常，避免麻醉和手术诱发甲状腺危象，术前1周开始服用复方碘溶液，每次3~5滴，每日3次，减少甲状腺充血，使甲状腺变硬，减少术中出血。4.术后并发症：出血、感染、喉返神经损伤导致声音嘶哑、甲状旁腺损伤导致低钙血症、甲状腺功能减退，远期甲减发生率约10%~30%，需要长期L-T₄替代治疗。（五）特殊人群治疗1.妊娠期甲亢：禁止¹³¹I治疗，只能选择ATD治疗，妊娠早期优先PTU，妊娠中晚期优先MMI，控制目标：FT₃、FT₄维持在妊娠期正常范围上限即可，避免过度治疗导致胎儿甲减，不建议联用L-T₄，分娩后需要定期监测新生儿甲状腺功能。2.甲状腺危象治疗：属于急重症，需要立即抢救：①抑制TH合成：首选PTU600mg口服或胃管注入，之后每6小