肾癌诊疗指南（2022年版）

肾癌诊疗指南（2022年版）一、流行病学与病因学（一）流行病学肾癌是起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤，占成人恶性肿瘤的2%~3%，占成人肾脏恶性肿瘤的90%以上。全球范围内肾癌发病率存在显著地域差异，发达国家发病率高于发展中国家，北美、西欧发病率最高，亚洲、非洲最低。据2020年全球癌症统计报告显示，全球新发肾癌病例约43.1万例，死亡病例约17.9万例；中国新发肾癌病例约7.3万例，死亡病例约4.3万例，发病率呈逐年上升趋势，城市地区发病率是农村地区的2倍以上。肾癌发病年龄可见于各年龄段，高发年龄为50~70岁，男性发病率高于女性，男女比例约为1.8:1。随着影像学技术的普及，超过50%的肾癌为无症状偶发肾癌，确诊时分期更早，预后得到显著改善，目前Ⅰ期肾癌5年生存率可达90%以上，Ⅳ期肾癌5年生存率不足10%。（二）病因学肾癌病因尚未完全明确，已明确的危险因素包括：1.遗传因素：约3%~5%的肾癌存在遗传易感因素，为遗传性肾癌，主要包括VHL综合征（希佩尔-林道综合征）、遗传性乳头状肾癌、Birt-Hogg-Dubé综合征、琥珀酸脱氢酶缺陷相关肾癌等。VHL综合征由VHL抑癌基因突变失活导致，患者多发肾透明细胞癌风险达70%以上，发病年龄早，多为双侧多发病灶。2.吸烟：是目前公认的肾癌危险因素，吸烟者肾癌发病风险是不吸烟者的1.5~2倍，存在剂量依赖关系，吸烟量越大、吸烟年限越长，发病风险越高，戒烟10年后发病风险可降低15%~30%。3.肥胖：体重指数（BMI）每升高5kg/m²，男性肾癌发病风险升高1.24倍，女性升高1.34倍，肥胖可通过改变体内性激素水平、增加胰岛素抵抗诱导肾细胞癌变。4.高血压与降压药物：高血压患者肾癌发病风险是血压正常者的1.7~2倍，高血压长期控制不佳可导致肾组织慢性损伤，增加癌变风险；目前未证实利尿剂、钙通道阻滞剂等降压药物直接增加肾癌发病风险。5.其他危险因素：长期接触石棉、镉、苯、三氯乙烯等工业化学物质，长期透析治疗获得性囊性肾病，慢性炎症刺激，糖尿病等均会增加肾癌发病风险。二、病理分类与分期（一）病理分类根据WHO（2016版）泌尿系统肿瘤分类标准，肾癌常见病理类型如下：1.透明细胞癌：占肾癌的70%~80%，起源于近端肾小管上皮细胞，肿瘤细胞胞质透明，间质富含毛细血管，对靶向治疗敏感度高，预后相对较好。2.乳头状肾细胞癌：占肾癌的10%~15%，分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型预后好于Ⅱ型，对免疫治疗敏感度较好，靶向治疗敏感度低于透明细胞癌。3.嫌色细胞癌：占肾癌的4%~10%，起源于集合管上皮细胞，侵袭性弱，预后好于透明细胞癌，5年生存率约90%。4.集合管癌：占肾癌不足1%，起源于肾集合管上皮，恶性程度高，早期易转移，预后差，中位生存期不足1年。5.肾髓质癌：罕见，恶性程度极高，好发于镰状细胞血红蛋白病患者，诊断时多已进展，中位生存期约3个月。6.其他少见类型：包括XP11.2易位性肾癌、神经母细胞瘤相关性肾癌、黏液性管状和梭形细胞癌等，多为低度恶性。（二）分期本指南采用AJCC第8版肾癌TNM分期系统：T分期（原发肿瘤）：TX：原发肿瘤无法评估；T0：无原发肿瘤证据；T1：肿瘤局限于肾内，最大径≤7cm；T1a：肿瘤最大径≤4cm；T1b：4cm＜肿瘤最大径≤7cm；T2：肿瘤局限于肾内，最大径＞7cm；T2a：7cm＜肿瘤最大径≤10cm；T2b：肿瘤最大径＞10cm；T3：肿瘤侵犯肾静脉或肾周围组织，未侵犯同侧肾上腺、未超过肾周筋膜；T3a：肿瘤侵犯肾静脉或肾周脂肪，未超过肾周筋膜；T3b：肿瘤侵犯横膈以下下腔静脉；T3c：肿瘤侵犯横膈以上下腔静脉或侵犯下腔静脉壁；T4：肿瘤侵犯超过肾周筋膜，包括侵犯同侧肾上腺。N分期（区域淋巴结）：NX：区域淋巴结无法评估；N0：无区域淋巴结转移；N1：有区域淋巴结转移。M分期（远处转移）：M0：无远处转移；M1：有远处转移。分期组合：Ⅰ期：T1N0M0；Ⅱ期：T2N0M0；Ⅲ期：T1-2N1M0，T3N0-1M0；Ⅳ期：T4N0-1M0，任何T任何NM1。三、诊断（一）临床表现肾癌经典“三联征”为肉眼血尿、腰痛、腹部肿块，目前仅不足10%的患者会出现三联征，多数患者无明显症状，通过体检影像学检查发现。1.局部症状：肿瘤侵犯肾盂肾盏可出现间歇性无痛肉眼血尿；肿瘤牵拉肾包膜或侵犯腰肌可导致腰痛，多为钝痛，血块堵塞输尿管可出现肾绞痛；肿瘤较大时可触及腹部肿块。2.全身症状：约30%的患者会出现副肿瘤综合征，表现为发热（多为低热，持续存在提示肿瘤进展）、高血压（肿瘤压迫肾动脉或分泌肾素导致）、红细胞增多症（肿瘤分泌促红细胞生成素导致）、高钙血症（肿瘤分泌甲状旁腺激素相关蛋白导致）、肝功能异常（Stauffer综合征，肿瘤切除后肝功能可恢复正常）、体重下降、恶病质等。3.转移症状：约25%~30%的患者初诊时已发生转移，转移至肺可出现咳嗽、咯血、胸痛；转移至骨可出现骨痛、病理性骨折；转移至淋巴结可触及颈部淋巴结肿大；转移至脑可出现头痛、呕吐、神经功能障碍。（二）影像学检查影像学检查是肾癌术前诊断、分期、术后随访的核心手段：1.腹部超声：作为肾癌筛查的首选方法，灵敏度约85%~90%，可检出1cm以上的肾肿瘤，典型表现为肾实质内不均质肿块，良性肾血管平滑肌脂肪瘤可见脂肪回声。2.腹部CT平扫+增强：是目前诊断肾癌的金标准，灵敏度和特异度均超过90%，可清晰显示肿瘤大小、位置、侵犯范围、有无淋巴结转移、有无静脉癌栓。典型肾癌CT表现：平扫多为低密度或等密度，少数为高密度；增强扫描动脉期肿瘤显著强化，静脉期强化程度下降，呈“快进快出”特点，可与良性肿瘤鉴别。对于碘对比剂过敏、肾功能不全的患者，可采用无碘对比剂的平扫+灌注CT成像。3.MRI检查：对于碘对比剂过敏、肾功能不全（eGFR＜30ml/min·1.73m²）、肿瘤紧邻肾静脉、下腔静脉的患者优先选择MRI，MRI对静脉癌栓的诊断准确率高于CT，可清晰显示癌栓的范围、是否侵犯血管壁，典型肾癌MRI表现：T1加权像多为低信号，T2加权像为混杂高信号，增强扫描强化特点与CT一致。4.胸部CT：肾癌最常见的转移部位是肺，所有肾癌患者术前均需行胸部CT，排除肺转移，灵敏度高于胸部X线片，可检出直径＜1cm的肺转移灶。5.骨扫描：对于怀疑骨转移（有骨痛症状、碱性磷酸酶升高、临床分期≥Ⅲ期）的患者需行骨扫描，骨扫描灵敏度高但特异度低，发现异常浓聚需进一步行MRI或CT确认。6.头部MRI：怀疑脑转移或临床分期≥Ⅲ期的患者需行头部MRI检查，排除脑转移。7.肾肿瘤穿刺活检：对于无法手术的晚期肾癌需要术前明确病理诊断，或需要与淋巴瘤、转移瘤等良性病变鉴别时，可行穿刺活检，诊断准确率约90%~95%，穿刺活检针道种植转移发生率不足0.01%，安全性良好。不建议对拟行手术切除的偶发小肾肿瘤常规行穿刺活检。（三）实验室检查1.常规检查：血常规、肝肾功能、电解质、血糖、凝血功能、尿常规，约40%的患者会出现镜下血尿，部分患者会出现贫血、红细胞增多症、高钙血症、肝功能异常、乳酸脱氢酶升高等，乳酸脱氢酶升高、血红蛋白降低是晚期肾癌预后不良的独立危险因素。2.肿瘤标志物：目前尚无特异性肾癌肿瘤标志物，癌胚抗原（CEA）、CA125、CA19-9对肾癌诊断价值有限，不作为常规推荐。四、治疗（一）局限性肾癌（T1-T2N0M0）治疗局限性肾癌首选手术治疗，根据肿瘤大小、位置、患者身体状况选择手术方式：1.根治性肾切除术：适应证：T2期及以上较大肿瘤、无保留肾单位条件的肿瘤。手术范围包括患侧肾脏、肾周脂肪、肾周筋膜、区域淋巴结清扫，对于未侵犯肾上腺的T1-T2期肿瘤不常规切除同侧肾上腺，仅肿瘤位于肾上极、侵犯肾上腺时才切除同侧肾上腺。根治性肾切除术可采用开放手术、腹腔镜手术、机器人辅助腹腔镜手术，机器人手术创伤更小、操作更精准，出血量更少，围术期并发症发生率更低，肿瘤学预后与开放手术一致。2.保留肾单位手术（NSS）：适应证：T1a期肿瘤，对侧肾功能正常患者首选NSS；T1b期肿瘤，位置合适优先选择NSS；孤立肾肾癌、双侧肾癌、对侧肾功能不全患者，无论肿瘤大小均优先选择NSS。大量研究证实，T1期肾癌NSS的5年总生存率、肿瘤特异性生存率与根治性肾切除术无差异，可显著保留肾功能，降低心血管事件和终末期肾病发生风险。NSS可采用开放手术、腹腔镜、机器人辅助腹腔镜手术，切缘阳性率不足2%，局部复发率约1%~3%。对于位置深在的小肿瘤可选择剜除术，切缘阳性率与部分切除术无差异，可更好保留肾功能。3.主动监测：适应证：肿瘤最大径≤2cm、患者高龄（＞75岁）、合并严重基础疾病无法耐受手术、预期寿命＜10年的患者。主动监测方案：最初1年每3个月复查腹部CT或超声，之后每6个月复查，肿瘤增大超过1cm或出现进展征象，再转为手术或消融治疗，主动监测的肿瘤特异性死亡率不足1%，安全性良好。4.消融治疗：包括射频消融（RFA）、冷冻消融、微波消融，适应证：肿瘤最大径≤4cm、无法耐受手术的患者，预期寿命＞10年的患者不推荐作为首选。Meta分析显示，T1a期肾癌消融治疗的5年总生存率约85%~90%，肿瘤特异性生存率约95%~98%，局部复发率约10%~15%，高于手术，但创伤极小，围术期并发症发生率低，可重复治疗，对于高龄体弱患者是合理选择。冷冻消融的局部复发率低于射频消融，出血并发症发生率更低。（二）局部进展性肾癌（T3-T4N0M0，任何TN1M0）治疗局部进展性肾癌首选根治性肾切除术+区域淋巴结清扫，区域淋巴结清扫可明确分期、清除转移病灶、改善预后，对于临床判断淋巴结阴性患者，清扫范围包括肾门、腹主动脉旁（或腔静脉旁）淋巴结；对于临床淋巴结阳性患者，可行扩大清扫。对于合并静脉癌栓的患者，无远处转移时可行根治性肾切除术+癌栓取出术，根据癌栓分级选择手术方案：一级癌栓（癌栓未超出肾静脉开口2cm）可经腹腔手术取出；二级癌栓（癌栓到达下腔静脉，未达到肝静脉水平）、三级癌栓（癌栓达到肝静脉水平以上、未超过横膈）需要联合血管外科手术，必要时联合肝切除或开胸；四级癌栓（癌栓超过横膈进入右心房）需要体外循环下手术切除。目前数据显示，无远处转移的静脉癌栓患者，术后5年肿瘤特异性生存率约30%~50%，手术可显著延长生存期。对于身体状况无法耐受手术、合并远处转移的患者，可行减瘤性肾切除术联合全身系统治疗。（三）转移性肾癌（M1）治疗转移性肾癌采用综合治疗，根据患者身体状况、转移负荷、病理类型选择治疗方案：1.减瘤性肾切除术：适应证：一般情况良好（ECOG评分0~1分）、原发灶可安全切除、转移灶可切除或转移负荷低的患者，减瘤性肾切除术联合靶向治疗或免疫治疗可延长中位生存期约3~6个月。对于一般情况差、转移负荷大、预后不良的患者，不推荐减瘤性肾切除术，首选全身系统治疗。对于单发转移灶、原发灶控制良好的患者，可行原发灶切除+转移灶切除，术后5年生存率约10%~30%，部分患者可获得长期生存。2.透明细胞型转移性肾癌一线治疗：根据IMDC预后评分将患者分为低危（0分）、中危（1~2分）、高危（≥3分），IMDC预后评分指标包括：KPS评分＜80分、乳酸脱氢酶＞1.5倍上限、校正血钙＞10mg/dl、中性粒细胞绝对值＞正常值上限、血小板＞正常值上限、确诊到系统治疗间隔时间＜1年，每项1分。低危、中危患者：首选免疫检查点抑制剂联合治疗：纳武利尤单抗+伊匹木单抗，或帕博利珠单抗+阿昔替尼，或阿维鲁单抗+阿昔替尼，客观缓解率约50%~60%，中位无进展生存期约12~15个月，中位总生存期超过40个月，显著优于单纯靶向治疗。不耐受免疫联合治疗的低中危患者、高危患者：可选择靶向单药治疗，一线首选舒尼替尼、培唑帕尼，中位无进展生存期约8~11个月，中位总生存期约20~25个月。对于高危患者也可选择免疫联合靶向治疗，获益更显著。3.透明细胞型转移性肾癌二线及后线治疗：一线接受靶向治疗进展的患者，二线首选免疫治疗联合，如纳武利尤单抗+伊匹木单抗，或免疫单药纳武利尤单抗；也可选择二代靶向药物卡博替尼，中位总生存期约21.4个月，优于依维莫司。一线接受免疫联合治疗进展的患者，二线选择卡博替尼、仑伐替尼联合依维莫司，客观缓解率约35%~40%，中位无进展生存期约12~14个月。4.非透明细胞型转移性肾癌治疗：非透明细胞肾癌预后差于透明细胞癌，缺乏大型随机对照研究数据，一线可选择舒尼替尼、帕唑帕尼，对于错配修复缺陷、高肿瘤突变负荷的患者，可选择免疫检查点抑制剂联合治疗。集合管癌、肾髓质癌可选择以吉西他滨+顺铂为基础的化疗联合免疫治疗。5.转移性肾癌的姑息治疗：骨转移患者可给予双膦酸盐、地舒单抗治疗，预防骨相关事件，疼痛明显的孤立骨转移可行局部放疗，缓解疼痛；脑转移患者可选择手术切除+全脑放疗，或立体定向放疗，靶向药物厄洛替尼可透过血脑屏障，联合治疗可提高控制率；对于梗阻性黄疸、出血等并发症可行姑息性手术或介入治疗缓解症状。6.细胞因子治疗：干扰素-α、白细胞介素-2曾经是转移性肾癌的标准治疗，客观缓解率不足15%，不良反应大，目前仅用于无法耐受靶向和免疫治疗的患者，不作为一线推荐。（四）术后辅助治疗局限性肾癌术后不推荐常规辅助靶向治疗或免疫治疗，仅对于高危复发风险（pT2期以上、淋巴结阳性、Fuhrman分级3~4级）的透明细胞癌患者，可参加辅助治疗临床试验。目前帕博利珠单抗辅助治疗用于高危肾癌术后可延长无病生存期，已被FDA批准，中国适应症正在审批中，可根据患者意愿充分知情后选择。中低危患者不推荐辅助治疗，定期随访即可。五、随访随访目的是早期发现复发转移、监测肾功能变化、处理治疗相关不良反应，随访方案根据分期制定：1.局限性肾癌术后：术后前2年：每6个月复查一次，检查项目包括血常规、肝肾功能电解质、胸部CT、腹部CT或超声；术后3~5年：每年复查一次；5年之后：每1~2年复查一次，对于保留肾单位手术的患