新生儿败血症诊疗指南

新生儿败血症诊疗指南一、定义与流行病学新生儿败血症是指病原体侵入新生儿血液循环并在其中生长、繁殖、产生毒素所引发的全身性炎症反应综合征，是新生儿期致死、致残的核心感染性疾病。根据发病时间分为早发型败血症（EOS，出生后72小时内发病）与晚发型败血症（LOS，出生72小时后发病）两类。全球范围内活产儿新生儿败血症发病率为1‰~5‰，极早产儿、极低出生体重儿发病率可达15%~20%；病死率因地区、胎龄差异显著，发达国家整体病死率为5%~10%，发展中国家可高达20%~30%，其中合并中枢神经系统感染、感染性休克的患儿病死率超过40%，存活患儿中15%~25%会遗留智力障碍、癫痫、脑瘫等远期神经系统后遗症。我国2022年新生儿感染监测数据显示，EOS发病率为0.86‰，LOS发病率为2.43‰，病死率为11.2%，低出生体重儿败血症发病率是正常出生体重儿的12.7倍，胎龄<28周的超早产儿败血症发病率可达31.5%。二、高危因素（一）早发型败血症高危因素1.母体相关因素：绒毛膜羊膜炎（包括临床绒毛膜羊膜炎：母体体温≥38℃且合并以下任意2项：母体心率≥100次/分、胎儿心率≥160次/分、羊水异味、母体白细胞计数≥15×10^9/L、子宫压痛；组织学绒毛膜羊膜炎：胎盘病理提示绒毛膜及羊膜层中性粒细胞浸润）是EOS最核心的危险因素，可使EOS发病风险升高10~20倍；另外母体B族溶血性链球菌（GBS）定植（尤其是直肠-阴道定植）、泌尿系统感染、胎膜早破≥18小时、早产（胎龄<37周）、产时发热≥38℃、妊娠期糖尿病、孕期侵入性操作（如羊膜腔穿刺、绒毛膜活检）均为EOS独立危险因素。2.新生儿相关因素：胎龄<37周、出生体重<2500g、宫内窘迫、出生时窒息需要复苏、先天性结构畸形（尤其是消化道、呼吸道畸形）、先天免疫缺陷为EOS高危因素。（二）晚发型败血症高危因素1.有创操作暴露：中心静脉置管（PICC）、脐动静脉置管、气管插管、机械通气、外周静脉留置针、腰椎穿刺、外科手术等侵入性操作可破坏皮肤黏膜屏障，使LOS发病风险升高3~8倍，其中PICC留置时间>7天的患儿LOS发病率是留置时间≤7天患儿的4.2倍。2.喂养与护理相关因素：母乳喂养不足、胃肠道外营养>7天、应用广谱抗生素≥3天、新生儿病房交叉感染、皮肤黏膜破损（如尿布性皮炎、脐部感染）、留置胃管、反复吸痰均为LOS常见诱因。3.基础疾病：新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）、呼吸窘迫综合征（RDS）、支气管肺发育不良、脑室内出血、遗传代谢病、免疫缺陷病患儿LOS发病风险较健康新生儿升高5~10倍。三、病原学特点新生儿败血症病原谱存在显著的时间、地区及人群差异，我国2019-2023年多中心新生儿感染病原学监测数据如下：1.早发型败血症：革兰阴性菌占比62%，革兰阳性菌占比35%，真菌占比3%。最常见病原体为大肠埃希菌（占38%）、B族溶血性链球菌（占22%）、肺炎克雷伯菌（占12%）、金黄色葡萄球菌（占8%），李斯特菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌占比不足5%。其中大肠埃希菌对氨苄西林耐药率达85%以上，产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）菌株占比为41%~57%。2.晚发型败血症：革兰阳性菌占比52%，革兰阴性菌占比42%，真菌占比6%。最常见病原体为凝固酶阴性葡萄球菌（占32%）、肺炎克雷伯菌（占18%）、金黄色葡萄球菌（占12%）、大肠埃希菌（占11%）、肠球菌属（占7%）；极低出生体重儿、长期应用广谱抗生素或肠外营养患儿中念珠菌属感染占比可达15%~20%，以白色念珠菌、近平滑念珠菌为主。凝固酶阴性葡萄球菌中甲氧西林耐药株占比为65%~78%，肺炎克雷伯菌产ESBL菌株占比为53%~72%，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌占比呈逐年上升趋势，部分地区可达15%以上。四、临床表现新生儿败血症缺乏特异性临床表现，早期症状不典型，需结合高危因素及辅助检查综合判断，核心表现可分为全身表现、系统表现两类：（一）全身一般表现1.体温异常：足月儿多见发热（体温≥37.5℃），发生率约为50%~60%；早产儿、低出生体重儿多见低体温（体温<35℃），或体温波动范围>1℃。2.反应低下：表现为嗜睡、少哭、少动、哭声弱，严重者出现昏迷、肌张力低下，发生率约为70%。3.喂养不耐受：吃奶量减少、拒乳、溢奶、吸吮无力，是败血症早期最常见的非特异性表现，发生率可达80%。4.体重不增或下降：正常生理性体重下降恢复后再次下降，或出生1周后体重增长<10g/（kg·d）。5.黄疸：可表现为生理性黄疸消退延迟、黄疸退而复现、黄疸短时间内迅速加重，部分患儿以黄疸为唯一首发症状，严重者可合并胆红素脑病。（二）各系统特异性表现1.皮肤黏膜：皮肤瘀点、瘀斑、紫癜、脓疱疮、脐部红肿渗液、肛周脓肿、硬肿症，严重者出现皮肤大理石样花纹，提示微循环障碍。2.呼吸系统：呼吸急促（>60次/分）、呼吸暂停、呼气性呻吟、鼻翼扇动、发绀，合并肺炎时可出现肺部啰音，约30%的EOS患儿以呼吸系统症状为首发表现。3.消化系统：呕吐、腹胀、腹泻、血便，合并NEC时可出现肠鸣音消失、腹壁红肿，严重者出现肠穿孔。4.循环系统：心率增快（>160次/分）或减慢（<100次/分）、心音低钝、低血压、毛细血管再充盈时间延长（>3秒）、尿量减少（<1ml/（kg·h）），严重者出现感染性休克。5.中枢神经系统：烦躁不安、前囟隆起、张力增高、惊厥、颈项强直，合并化脓性脑膜炎时可出现意识障碍、抽搐、呼吸节律不整，EOS合并化脓性脑膜炎发生率为10%~15%，LOS合并化脓性脑膜炎发生率为20%~30%。6.血液系统：皮肤出血点、穿刺部位渗血不止，严重者出现弥散性血管内凝血（DIC）。7.代谢异常：低血糖、高血糖、代谢性酸中毒、电解质紊乱。五、辅助检查（一）微生物学检查1.血培养：是新生儿败血症诊断的金标准，需在抗生素使用前采集，采集部位严格消毒，避免皮肤菌群污染；采血量≥1ml/份，同时采集2份不同部位的血培养可提高阳性率，采血量0.5~1ml时阳性率为70%~80%，采血量<0.5ml时阳性率不足50%。怀疑LOS合并导管相关感染时，需同时采集导管内血及外周静脉血，若导管内血培养阳性时间较外周血早2小时以上，或导管内血菌落计数是外周血的5倍以上，可诊断导管相关血流感染。血培养阳性后需常规进行病原菌药敏试验，指导抗生素选择。2.其他标本培养：怀疑合并中枢神经系统感染时需行腰椎穿刺，留取脑脊液行常规、生化及培养，败血症患儿脑脊液培养阳性率为10%~30%；怀疑呼吸道感染时留取气道分泌物培养；怀疑泌尿系统感染时留取清洁中段尿或耻骨上膀胱穿刺尿培养；怀疑皮肤软组织感染时留取脓性分泌物培养。3.病原体分子检测：采用聚合酶链反应（PCR）、宏基因组二代测序（mNGS）等技术检测血液、脑脊液等标本中的病原体核酸，可在6~24小时内获得结果，尤其适用于已使用抗生素、血培养阴性的疑似病例，mNGS对细菌、真菌、病毒的检测敏感度可达85%以上，特异度可达90%以上，但需注意排除定植菌、污染菌干扰。（二）感染标志物检查1.白细胞计数（WBC）及分类：出生后12小时内WBC正常范围为（9~30）×10^9/L，出生后12~72小时为（9~25）×10^9/L，出生72小时后为（5~20）×10^9/L。WBC<5×10^9/L，或出生3天内WBC>25×10^9/L、出生3天后WBC>20×10^9/L，或中性粒细胞杆状核细胞/中性粒细胞总数（I/T）≥0.16，均提示感染可能，其诊断败血症的敏感度为50%~70%，特异度为60%~75%。2.C反应蛋白（CRP）：出生后CRP会出现生理性升高，出生后2~3天达峰值（最高可达10~20mg/L），出生72小时后正常范围<8mg/L。感染后6~12小时开始升高，24~48小时达峰值，CRP≥10mg/L提示感染可能，≥20mg/L时诊断细菌性败血症的特异度可达80%以上，连续监测CRP动态升高（较前一次升高≥1倍）的诊断价值高于单次检测。3.降钙素原（PCT）：健康新生儿出生后PCT生理性升高，出生后24小时达峰值（最高可达20ng/ml），出生48小时后开始下降，出生72小时后正常范围<0.5ng/ml。细菌感染后PCT升高早于CRP，3~6小时即可升高，12~24小时达峰值，PCT≥0.5ng/ml提示感染可能，≥2ng/ml时诊断败血症的敏感度为80%~90%，特异度为75%~85%，革兰阴性菌感染时PCT升高幅度显著高于革兰阳性菌感染。4.血小板计数：血小板<100×10^9/L或进行性下降，提示感染严重，诊断重度败血症的特异度可达90%以上，但敏感度仅为30%~40%。5.白细胞介素-6（IL-6）：感染后1~2小时即可升高，是早期感染的敏感标志物，IL-6>7pg/ml提示感染可能，敏感度可达90%以上，但特异度仅为60%~70%，适用于败血症早期筛查。（三）其他辅助检查1.血气分析：了解有无代谢性酸中毒、低氧血症、乳酸升高，血乳酸>2mmol/L提示组织灌注不足，是判断感染性休克的重要指标。2.肝肾功能、电解质：评估脏器功能损伤情况，败血症患儿可出现转氨酶升高、肌酐升高、低钠血症、高钾血症等。3.凝血功能：怀疑合并DIC时需检测凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体，PT/APTT延长、FIB降低、D-二聚体升高提示凝血功能异常。4.影像学检查：合并呼吸系统症状时行胸部X线或CT检查；怀疑合并NEC时行腹部立位X线平片；怀疑合并颅内感染时行头颅超声、头颅磁共振成像（MRI）检查。六、诊断标准（一）确诊败血症具有临床表现，并符合以下任意1项即可确诊：1.血培养或无菌体腔液（脑脊液、胸腔积液、腹腔积液等）培养阳性，且培养出的病原体为非定植致病菌；若培养出凝固酶阴性葡萄球菌、棒状杆菌等皮肤常见定植菌，需2份不同部位的血培养均为同一菌株，或排除污染后结合感染标志物升高方可确诊。2.血液或无菌体腔液病原体分子检测（PCR、mNGS）阳性，且检测到的病原体与临床表现相符，排除污染可能。（二）临床诊断败血症具有临床表现，且符合以下任意2项即可诊断：1.存在明确的感染高危因素（如绒毛膜羊膜炎、胎膜早破≥18小时、有创操作史等）。2.外周血WBC异常（<5×10^9/L或高于对应日龄正常上限），或I/T≥0.16，或血小板<100×10^9/L。3.CRP≥10mg/L或PCT≥0.5ng/ml（出生72小时后），或IL-6>7pg/ml，且24小时后复查仍升高或呈进行性升高。4.其他部位（气道分泌物、尿液、脐部分泌物等）培养出致病菌，且与临床表现相符。（三）败血症严重程度分层1.普通败血症：存在败血症临床表现，无脏器功能障碍。2.重症败血症：败血症合并下列任意1项脏器功能障碍：①中枢神经系统异常（惊厥、意识障碍、脑脊液异常）；②呼吸衰竭（需要机械通气或FiO2≥40%才能维持血氧饱和度≥90%）；③循环功能障碍（低血压、毛细血管再充盈时间>3秒、乳酸>2mmol/L）；④肾功能不全（尿量<1ml/（kg·h）持续6小时以上，或肌酐升高≥2倍基线值）；⑤凝血功能异常（PT/APTT延长>3秒、血小板<50×10^9/L或DIC）；⑥肝功能异常（转氨酶升高≥3倍正常上限，或总胆红素>257μmol/L且排除其他原因）。3.感染性休克：败血症合并组织灌注不足，经液体复苏后仍存在低血压（足月儿收缩压<50mmHg，早产儿收缩压<40mmHg，或较基线下降>20mmHg），或需要血管活性药物维持血压，病死率可达40%以上。七、治疗（一）抗感染治疗抗感染治疗是新生儿败血症的核心治疗措施，需遵循“早期、足量、足疗程、个体化”原则，根据发病时间、高危因素、当地病原学特点经验性选择抗生素，之后根据药敏结果及临床疗效调整方案。1.经验性抗感染治疗（1）早发型败血症：覆盖大肠埃希菌、GBS、李斯特菌等常见病原体，首选氨苄西林联合第三代头孢菌素（如头孢噻肟，剂量为每次50mg/kg，每12小时1次，日龄≥7天每8小时1次）；若所在地区大肠埃希菌产ESBL菌株占比>50%，可选用氨苄西林联合美罗培南（剂量为每次20mg/kg，每12小时1次，日龄≥7天每8小时1次；合并脑膜炎时剂量加倍）；对青霉素过敏患儿可选用万古霉素联合第三代头孢菌素或美罗培南。（2）晚发型败血症：覆盖革兰阳性菌（尤其是凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌）及革兰阴性菌（肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌等），首选万古霉素（每次15mg/kg，每12小时1次，日龄≥7天每8小时1次，需监测血药谷浓度，维持在10~15μg/ml，合并脑膜炎时维持在15~20μg/ml）联合第三代头孢菌素；若所在地区革兰阴性菌产ESBL菌株占比高，可选用万古霉素联合美罗培南；怀疑合并真菌感染的高危患儿（如极低出生体重儿、长期应用广谱抗生素>7天、长期肠外营养），可经验性加用氟康唑（负荷剂量12mg/kg，维持剂量6mg/kg，每日1次，肾功能不全患儿调整剂量）。2.目标性抗感染治疗获得病原学及药敏结果后，需根据药敏结果调整为窄谱、针对性强的抗生素，在保证疗效的同时减少耐药菌产生：（1）GBS感染：首选青霉素G，剂量为每次10万U/kg，每8小时1次，合并脑膜炎时每次15万U/kg，每6小时1次，疗程至少14天，合并脑膜炎时疗程为21天。（2）甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）感染：首选苯唑西林，每次25mg/kg，每8小时1次，疗效不佳时可选用头孢唑啉。（3）甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）、甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）感染：首选万古霉素，若万古霉素耐药可选用利奈唑胺（每次10mg/kg，每8小时1次，疗程不超过28天，需监测血常规，避免血小板减少）。（4）大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌感染：非产ESBL菌株首选第三代头孢菌素；产ESBL菌株首选美罗培南或亚胺培南；耐碳青霉烯类菌株可根据药敏结果选择头孢他啶阿维巴坦、多粘菌素E等特殊级抗生素，需严格评估获益风险比，密切监测不良反应。（5）肠球菌属感染：首选氨苄西林联合庆大霉素，对氨苄西林耐药的屎肠球菌可选用万古霉素或利奈唑胺。（6）念珠菌属感染：白色念珠菌感染首选氟康唑，非白色念珠菌（如光滑念珠菌、克柔念珠菌）感染首选两性霉素B脂质体（3~5mg/（kg·d），需监测肾功能、血钾）或卡泊芬净（负荷剂量70mg/m²，维持剂量35mg/m²，每日1次），真菌感染疗程至血培养转阴、症状消失后至少2周。3.抗感染疗程普通败血症疗程为10~14天，血培养转阴、临床表现消失、感染标志物恢复正常后可停药；合并化脓性脑膜炎疗程为21~28天，需脑脊液培养转阴、脑脊液常规生化恢复正常后方可停药；合并感染性心内膜炎、骨髓炎、深部脓肿疗程为4~6周；真菌感染疗程至少3~4周。（二）支持治疗1.呼吸支持：合并低氧血症时给予鼻导管、头罩吸氧，呼吸衰竭时给予无创通气或有创机械通气，维持血氧饱和度在90%~95%，动脉血氧分压在60~80mmHg。2.循环支持：合并感染性休克时首先予生理盐水10~20ml/kg快速扩容，15~30分钟内输注完毕，若循环无改善可重复扩容1~2次，总量不超过60ml/kg；扩容后仍有低血压者加用血管活性药物，首选多巴胺5~10μg/（kg·min），或多巴酚丁胺5~15μg/（kg·min），必要时加用肾上腺素0.05~0.3μg/（kg·min）或去甲肾上腺素0.05~0.1μg/（kg·min），维持血压在正常范围，毛细血管再充盈时间<3秒，乳酸<2mmol/L。3.营养支持：保证热卡及液体摄入，不能经口喂养者给予静脉营养，维持热卡80~100kcal/（kg·d），液体量120~150ml/（kg·d），病情稳定后尽早开奶，优先选择母乳喂养，可添加母乳强化剂保证营养需求。4.免疫支持：丙种球蛋白可提高机体抗感染能力，适用于重症败血症患儿，剂量为400~500mg/（kg·d），连用3~5天；中性粒细胞绝对计数<0.5×10^9/L的患儿可给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）5μg/（kg·d），皮下注射，至中性粒细胞恢复正常；严重感染合并DIC、血小板<30×10^9/L或有出血倾向时输注血小板，合并贫血（血红蛋白<100g/L）时输注红细胞悬液。5.对症治疗：及时纠正低血糖、高血糖、代谢性酸中毒及电解质紊乱；出现惊厥时给予苯巴比妥、咪达唑仑等止惊治疗；黄疸患儿及时给予光疗，避免胆红素脑病。6.病灶清除：合并脐部感染、皮肤脓肿、化脓性关节炎等局部感染灶时，及时予局部消毒、切开引流等处理；确诊为导管相关血流感染时，需及时拔除中心静脉导管，导管尖端送培养。八、并发症管理1.化脓性脑膜炎：败血症患儿尤其是LOS患儿，需常规行腰椎穿刺排查脑膜炎，一旦确诊需根据药敏结果选择易透过血脑屏障的抗生素，疗程至少21天，定期复查脑脊液直至恢复正常；出现颅内压增高时给予甘露醇0.25~0.5g/kg脱水降颅压，监测头颅超声及MRI，及时发现脑积水、脑脓肿等并发症，必要时行神经外科干预。2.感染性休克：按照“先快后慢、先晶后胶、纠酸护心”原则进行液体复苏，早期识别并处理多器官功能衰竭，必要时予连续肾脏替代治疗（CRRT）清除炎症介质，维持内环境稳定。3.坏死性小肠结肠炎：禁食、胃肠减压，根据药敏结果选择覆盖肠道革兰阴性菌及厌氧菌的抗生素，如美罗培南联合甲硝唑，监测腹部X线平片，出现肠穿孔、气腹时及时行外科手术治疗。4.弥散性血管内凝血：在抗感染基础上，予低分子肝素10~20U/（kg·d）皮下注射，改善高凝状态，同时补充凝血因子（新鲜冰冻血浆1