血管炎肾损害诊疗指南

血管炎肾损害诊疗指南一、定义与流行病学血管炎是一类以血管壁炎症、纤维素样坏死为基本病理特征的自身免疫性疾病，可累及全身多个系统，当炎症累及肾脏血管（包括肾小球毛细血管袢、肾小动脉、肾间质毛细血管等）时即称为血管炎肾损害。根据2012年ChapelHill血管炎分类标准，血管炎可分为大血管炎（大动脉炎、巨细胞动脉炎）、中血管炎（结节性多动脉炎、川崎病）、小血管炎（ANCA相关性血管炎、免疫复合物性小血管炎）、变异性血管炎（白塞病）、单器官血管炎、系统性疾病相关血管炎及与可能病因相关的血管炎七大类，其中以ANCA相关性血管炎（ANCA-associatedvasculitis,AAV）、免疫球蛋白A（IgA）血管炎、冷球蛋白血症性血管炎、结节性多动脉炎（polyarteritisnodosa,PAN）继发肾损害最为常见。全球范围内AAV的年发病率为10~20/100万，北欧地区最高可达25/100万，我国AAV年发病率约为8~15/100万，50~70岁为高发年龄段，男性略多于女性。AAV患者中肾损害发生率高达70%~90%，是导致终末期肾病（end-stagerenaldisease,ESRD）的重要病因之一，约15%的AAV患者首次就诊时已需肾脏替代治疗。IgA血管炎（即过敏性紫癜）好发于儿童，年发病率为10~20/10万儿童，成人IgA血管炎肾损害发生率为40%~60%，远高于儿童的20%~30%。结节性多动脉炎肾损害发生率为60%~80%，未规范治疗者5年生存率仅10%左右，规范治疗后可提升至80%以上。二、病因与发病机制血管炎肾损害的病因与发病机制尚未完全阐明，目前认为是遗传易感性、环境触发因素与免疫紊乱共同作用的结果：1.遗传因素：AAV的遗传易感性与HLA-DPB1*0401、HLA-DRB1*0901等位基因密切相关，其中HLA-DPB1*0401携带者发生AAV的风险是普通人群的4倍；家族性AAV病例占所有AAV的1%~2%，提示遗传因素在发病中的作用。IgA血管炎患者中HLA-DRB1*01、HLA-B35等位基因频率显著升高，且携带该等位基因的患者更易出现肾损害。2.环境因素：silica（二氧化硅）长期暴露、丙硫氧嘧啶、肼苯哒嗪、别嘌醇、米诺环素等药物可诱发ANCA阳性小血管炎肾损害，其中丙硫氧嘧啶诱发的AAV中，MPO-ANCA阳性率超过90%。乙型肝炎病毒（HBV）感染是结节性多动脉炎的重要诱因，约30%的结节性多动脉炎患者合并HBV感染；丙型肝炎病毒（HCV）感染与冷球蛋白血症性血管炎肾损害直接相关，80%以上的Ⅱ型冷球蛋白血症患者为HCV阳性。此外，金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等感染可通过分子模拟机制触发自身免疫反应，诱发血管炎活动。3.免疫机制：ANCA在AAV肾损害的发病中起核心作用：中性粒细胞在炎症因子刺激下表面表达PR3、MPO抗原，ANCA与抗原结合后可激活中性粒细胞，释放活性氧、蛋白酶及中性粒细胞胞外陷阱（NETs），导致血管内皮损伤；同时补体旁路途径激活产生的C5a可进一步放大炎症反应，形成“ANCA-中性粒细胞-补体”的炎症环路，最终导致肾小球毛细血管袢坏死、新月体形成。IgA血管炎肾损害的核心机制是糖基化缺陷的IgA1（Gd-IgA1）与IgG自身抗体结合形成循环免疫复合物，沉积于肾小球系膜区及皮肤小血管壁，激活补体旁路途径及凝血系统，诱导系膜细胞增殖、炎症细胞浸润。冷球蛋白血症性血管炎则是冷球蛋白在低温下沉积于小血管壁，激活补体、招募炎症细胞导致血管损伤，肾脏受累时常表现为膜增生性肾小球肾炎。三、临床表现血管炎肾损害的临床表现包括肾脏表现及肾外系统表现，不同类型血管炎的临床特征存在差异：（一）肾脏表现1.尿检异常：是血管炎肾损害最常见的首发表现，几乎所有患者均存在镜下血尿，约30%的患者可出现肉眼血尿，常伴有不同程度的蛋白尿，多数患者尿蛋白定量<3.5g/24h，少数患者可出现肾病综合征范围的蛋白尿。2.肾功能损害：约50%~70%的患者会出现进行性肾功能下降，表现为血肌酐升高、肾小球滤过率（eGFR）降低，部分患者呈急进性肾炎综合征表现，可在数周至数月内进展至ESRD。AAV肾损害患者中，约15%首次就诊时即需透析治疗；结节性多动脉炎肾损害常表现为肾血管性高血压、肾梗死，可出现腰痛、肉眼血尿，少数患者因肾动脉瘤破裂导致腹膜后出血，危及生命。3.高血压：发生率为40%~70%，与肾实质缺血、肾素-血管紧张素系统激活相关，部分患者可出现恶性高血压，加重肾功能损害。4.肾小管间质损害表现：部分患者可出现夜尿增多、低比重尿、肾小管性酸中毒，甚至Fanconi综合征，与肾间质小血管炎症、间质纤维化相关。（二）肾外表现1.全身非特异性症状：发热（多为低热，合并感染时可高热）、乏力、体重下降、肌肉关节酸痛等，见于90%以上的血管炎活动期患者。2.皮肤黏膜表现：约40%的患者出现皮肤损害，可表现为可触性紫癜、瘀斑、溃疡、网状青斑、指端缺血坏死等，IgA血管炎患者的紫癜多分布于下肢及臀部，对称分布、压之不褪色。3.上呼吸道表现：70%~80%的肉芽肿性多血管炎（GPA，原韦格纳肉芽肿）患者出现上呼吸道受累，表现为鼻塞、流脓涕、鼻出血、鼻中隔穿孔、鞍鼻畸形；显微镜下多血管炎（MPA）患者上呼吸道受累发生率约30%，常表现为鼻窦炎、中耳炎。4.下呼吸道表现：约60%的AAV患者出现肺部受累，表现为咳嗽、咳痰、咯血、胸闷、呼吸困难，严重者可出现弥漫性肺泡出血，咯血量从痰中带血至大咯血不等，约1/3的弥漫性肺泡出血患者可因呼吸衰竭死亡，胸部CT可见磨玻璃影、斑片影、结节影、空洞影等多种表现。5.神经系统表现：约30%~40%的患者出现周围神经病变，最常见为多发性单神经炎，表现为肢体麻木、疼痛、感觉异常、肌力下降；约10%的患者出现中枢神经系统受累，表现为头痛、癫痫发作、意识障碍、脑血管意外等。6.消化系统表现：约20%的患者出现腹痛、腹泻、消化道出血，严重者可出现肠穿孔、胰腺炎；HBV相关结节性多动脉炎患者常合并肝功能异常。7.其他：部分患者可出现眼炎（结膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎）、睾丸炎、关节痛/关节炎等表现。四、辅助检查（一）实验室检查1.常规检查：血常规可见正细胞正色素性贫血、血小板升高、白细胞及中性粒细胞升高；急性期血沉（ESR）增快、C反应蛋白（CRP）升高，且ESR、CRP水平与疾病活动度呈正相关；尿常规可见红细胞、白细胞、管型（红细胞管型、颗粒管型），尿蛋白定量可评估蛋白尿严重程度；肾功能检查包括血肌酐、尿素氮、尿酸、eGFR评估肾功能受损程度。2.血清学检查：ANCA检测是诊断AAV的核心指标，采用间接免疫荧光法联合抗原特异性ELISA法检测，MPO-ANCA和PR3-ANCA的诊断特异性均>90%，MPO-ANCA阳性多见于MPA，PR3-ANCA阳性多见于GPA；约10%的AAV患者ANCA阴性，需结合病理及临床综合判断。IgA血管炎患者血清IgA水平升高见于约50%的病例，抗链球菌溶血素O（ASO）升高见于30%的儿童患者。冷球蛋白血症患者血清冷球蛋白定性阳性、C4降低，伴HCV抗体阳性支持HCV相关冷球蛋白血症诊断。HBV表面抗原、HBVDNA阳性支持HBV相关结节性多动脉炎诊断。3.补体检查：AAV患者补体C3、C4多正常，约10%~15%的患者可出现C3轻度降低；冷球蛋白血症患者C4显著降低、C3轻度降低；IgA血管炎患者补体多正常，少数可出现C3降低。（二）影像学检查1.胸部CT：是评估肺受累的重要手段，AAV患者可表现为磨玻璃影、实变影、结节影、空洞影、间质纤维化等，其中弥漫性肺泡出血表现为双肺弥漫性磨玻璃影，以肺门为中心分布；结节性多动脉炎患者胸部CT可见肺动脉狭窄、动脉瘤。2.肾脏影像学：肾脏超声急性期表现为肾脏体积增大、肾皮质回声增强，慢性期肾脏体积缩小、皮质变薄；肾动脉CT血管造影（CTA）或磁共振血管造影（MRA）对结节性多动脉炎的诊断具有重要价值，可见肾动脉多发微小动脉瘤（直径1~5mm）、血管狭窄、闭塞、肾梗死灶，阳性率约80%。3.其他：疑有周围神经病变时可行神经电生理检查，表现为神经传导速度减慢、轴索损伤；疑有消化道受累时可行胃肠镜检查，可见黏膜溃疡、出血、血管炎表现。（三）肾活检病理检查肾活检是明确血管炎肾损害病理类型、评估病变活动度及慢性化程度、指导治疗、判断预后的金标准，无绝对禁忌证时均应常规行肾活检。1.AAV肾损害：典型病理表现为寡免疫复合物性坏死性新月体性肾小球肾炎，免疫荧光无或仅有少量免疫球蛋白及补体沉积；光镜下可见肾小球毛细血管袢节段性纤维素样坏死、细胞性新月体形成，常伴有肾间质小血管炎症、间质炎症细胞浸润、肾小管上皮细胞坏死；慢性病变可见纤维性新月体、肾小球硬化、间质纤维化、肾小管萎缩。根据病理表现可分为局灶型（受累肾小球<50%）、新月体型（细胞性新月体占肾小球总数>50%）、混合型、硬化型（硬化肾小球>50%），其中新月体型肾功能进展最快，硬化型预后最差。2.IgA血管炎肾损害：病理表现与原发性IgA肾病相似，免疫荧光可见IgA为主的免疫复合物在肾小球系膜区沉积，可伴C3、IgG沉积；光镜下可见系膜增生性肾小球肾炎，可伴有新月体形成、节段性毛细血管袢坏死、间质炎症细胞浸润，根据国际儿童肾脏病研究组（ISKDC）分类可分为Ⅰ~Ⅵ级，分级越高预后越差。3.冷球蛋白血症性血管炎肾损害：典型病理表现为膜增生性肾小球肾炎，光镜下可见系膜细胞弥漫增生、系膜基质扩张、毛细血管壁增厚、双轨征形成，毛细血管腔内可见“透明血栓”（冷球蛋白沉积）；免疫荧光可见IgM、IgG、C3沿毛细血管壁及系膜区沉积；电镜下可见肾小球内皮下、系膜区电子致密物沉积，呈管状、纤维状或结晶状结构。4.结节性多动脉炎肾损害：病理表现为肾中小动脉坏死性血管炎，急性期可见动脉壁纤维素样坏死、中性粒细胞及单核细胞浸润，慢性期可见血管壁纤维化、动脉瘤形成、血管狭窄闭塞，肾小球多表现为缺血性皱缩、硬化，无明显新月体形成及免疫复合物沉积。五、诊断与鉴别诊断（一）诊断流程血管炎肾损害的诊断需结合临床表现、实验室检查、影像学检查及病理检查综合判断，诊断流程如下：1.临床出现多系统受累（皮肤、肺、上呼吸道、关节、神经等）+肾脏损害（血尿、蛋白尿、肾功能下降），尤其是中老年患者，需高度怀疑血管炎肾损害可能。2.完善ANCA、血清免疫球蛋白、补体、冷球蛋白、肝炎病毒标志物等血清学检查，明确血管炎类型。3.完善胸部CT、肾脏超声等影像学检查，评估肾外受累及肾脏形态。4.无禁忌证时行肾活检病理检查，明确病理类型、评估活动度与慢性化程度。5.排除其他继发性疾病后，综合判定诊断并评估疾病活动度。（二）疾病活动度评估目前常用伯明翰血管炎活动度评分（BVAS2003）评估血管炎整体活动度，总分为63分，分值越高提示活动度越高：<5分为轻度活动，5~15分为中度活动，>15分为重度活动。肾脏特异性活动度指标包括：镜下血尿、蛋白尿、血肌酐较基线升高>30%、肾活检提示细胞性新月体、毛细血管袢坏死、间质炎症细胞浸润。慢性化指标包括：血肌酐持续升高>3个月、肾活检提示纤维性新月体、肾小球硬化>30%、间质纤维化>25%、肾小管萎缩。（三）鉴别诊断1.急性肾小球肾炎：多见于儿童，常有前驱链球菌感染史，临床表现为血尿、蛋白尿、水肿、高血压，补体C3降低，8周内恢复正常，ANCA阴性，无多系统受累表现，可资鉴别。2.狼疮性肾炎：多见于育龄期女性，有多系统受累表现，血清抗核抗体、抗ds-DNA抗体、抗Sm抗体阳性，补体C3、C4降低，肾活检免疫荧光呈“满堂亮”表现，可与AAV鉴别。3.抗肾小球基底膜病：临床表现为急进性肾炎综合征，可合并肺出血，血清抗GBM抗体阳性，肾活检免疫荧光可见IgG沿肾小球基底膜线性沉积，ANCA多阴性，少数患者可合并ANCA阳性。4.血栓性微血管病：临床表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少、急性肾损伤，血清ADAMTS13活性降低（血栓性血小板减少性紫癜），无ANCA阳性及多系统血管炎表现，肾活检可见肾小球毛细血管袢微血栓形成，无血管壁纤维素样坏死。5.恶性高血压肾损害：有长期高血压病史，血压急剧升高（舒张压>130mmHg），伴有眼底出血、渗出、视乳头水肿，肾活检可见肾小球缺血性皱缩、肾小动脉洋葱皮样改变，无ANCA阳性及多系统受累表现。六、治疗血管炎肾损害的治疗原则是早期诊断、早期治疗，根据疾病类型、活动度、肾功能受损程度及合并症个体化制定治疗方案，治疗分为诱导缓解期、维持缓解期及复发治疗三个阶段，同时需积极防治治疗相关不良反应及并发症。（一）ANCA相关性血管炎肾损害1.诱导缓解期治疗诱导缓解的目标是快速控制炎症反应，阻止肾功能进一步恶化，促进脏器功能恢复。糖皮质激素：为基础用药，常规予泼尼松1mg/（kg·d）（最大剂量不超过80mg/d）口服，4~6周后根据病情逐渐减量，至3个月左右减至15~20mg/d。对于重度活动（BVAS>15分）、急进性肾炎综合征（血肌酐快速升高、新月体占肾小球总数>50%）或合并弥漫性肺泡出血的患者，予甲泼尼龙冲击治疗：500~1000mg/d静脉滴注，连续3天，之后改为常规剂量泼尼松口服。免疫抑制剂：环磷酰胺（CTX）：是诱导缓解的一线用药，适用于所有重度活动、肾功能受损的患者。可采用静脉冲击方案：0.75g/m²体表面积（最大剂量1.0g），每月1次，连续6次，或0.5g/次，每2周1次，总累积剂量不超过8~10g；也可采用口服方案：2mg/（kg·d），连续3~6个月。静脉冲击方案的感染、膀胱毒性等不良反应发生率低于口服方案，优先推荐。利妥昔单抗（RTX）：作为一线诱导缓解方案，疗效与CTX相当，且不良反应发生率更低，尤其适用于育龄期女性、感染高风险、对CTX不耐受的患者。推荐方案：375mg/m²体表面积，每周1次，连续4周，或1g静脉滴注，间隔2周重复1次，共2次。2021年KDIGO肾小球肾炎指南推荐RTX作为AAV诱导缓解的首选方案之一。吗替麦考酚酯（MMF）：适用于轻中度活动、肾功能损害较轻（eGFR>30ml/min·1.73m²）的患者，诱导缓解疗效与CTX相当，但复发率略高，推荐剂量：1.5~2.0g/d，分2次口服，连续6个月。血浆置换：适用于合并抗GBM抗体阳性、严重肺出血、起病时即需透析治疗的患者，可快速清除循环中的ANCA、炎症因子、补体活化产物，推荐方案：每次置换血浆量2~4L，每日或隔日1次，连续7~10次。2020年MEPEX研究显示，血浆置换可降低起病时需透析的AAV患者1年ESRD发生率15%。补体抑制剂：Avacopan（C5a受体拮抗剂）是近年获批的AAV治疗新药，2021年FDA批准其用于AAV诱导缓解治疗，研究显示其联合RTX/CTX可减少激素用量，提高缓解率，降低肾功能进展风险，推荐剂量：30mg口服，每日2次。2.维持缓解期治疗诱导缓解达到完全缓解（BVAS=0分、尿检正常、肾功能稳定、ANCA滴度下降或转阴）后进入维持缓解期，维持治疗时间至少2年，复发高风险患者建议维持3~5年，以预防复发、保护肾功能。硫唑嘌呤（AZA）：为一线维持用药，推荐剂量：2mg/（kg·d）口服，维持2年以上，研究显示其可将复发率降至20%以下。利妥昔单抗：推荐方案：每6个月静脉滴注1g，或每3~4个月滴注500mg，维持2年，复发率低于AZA，尤其适用于ANCA持续阳性、既往有复发史的患者。吗替麦考酚酯：1.0~1.5g/d口服，适用于AZA不耐受的患者，但复发率高于AZA，不推荐作为首选维持方案。甲氨蝶呤：10~15mg/周口服，适用于肾功能正常、轻中度受累的患者。糖皮质激素：维持期泼尼松剂量可逐渐减至5~10mg/d，至少维持12个月以上，缓慢减量，避免快速停药导致复发。3.复发治疗AAV的复发率约为30%~50%，PR3-ANCA阳性、ANCA持续阳性、上呼吸道金黄色葡萄球菌定植、停药过快是复发的高危因素。轻度复发（仅皮肤、关节受累，无肾脏及肺等重要脏器受损）可增加激素剂量，联合免疫抑制剂调整剂量；重度复发（肾脏、肺等重要脏器受累）需重新按照诱导缓解方案治疗，优先选择RTX或CTX联合激素冲击治疗，既往使用过CTX的患者优先选择RTX。（二）IgA血管炎肾损害1.儿童患者尿蛋白定量<1g/24h、肾功能正常的患者，予对症支持治疗（卧床休息、抗过敏、去除诱因），加用ACEI/ARB类药物控制血压、减少蛋白尿，定期随访。尿蛋白定量>1g/24h、或伴肾功能轻度下降的患者，予泼尼松0.6~1mg/（kg·d）口服4~8周后逐渐减量，总疗程6~12个月。表现为急进性肾炎、病理提示新月体>50%的患者，予甲泼尼龙冲击+CTX静脉冲击治疗，后续予激素联合AZA/MMF维持治疗。2.成人患者成人IgA血管炎肾损预后较儿童差，需更积极治疗。尿蛋白定量>1g/24h、eGFR>60ml/min·1.73m²的患者，首先予最大耐受剂量的ACEI/ARB治疗3~6个月，若尿蛋白仍>1g/24h，予泼尼松0.5~1mg/（kg·d）治疗，总疗程12~24个月，可联合MMF1.5~2.0g/d或雷公藤多苷治疗。表现为新月体肾炎、肾功能快速进展的患者，予甲泼尼龙冲击联合CTX/RTX诱导治疗，后续维持治疗同AAV。（三）冷球蛋白血症性血管炎肾损害首先针对病因治疗：HCV相关冷球蛋白血症患者予直接抗病毒药物（DAA）抗HCV治疗，持续病毒学应答率可达90%以上，多数患者血管炎症状可随之缓解。HBV相关患者予核苷（酸）类似物抗病毒治疗。轻度活动、无重要脏器受累的患者，予糖皮质激素0.5mg/（kg·d）联合秋水仙碱、羟氯喹治疗。重度活动、肾损害或神经系统受累的患者，予糖皮质激素1mg/（kg·d）联合RTX治疗，合并严重肾功能损害或冷球蛋白极高的患者可联合血浆置换清除冷球蛋白。CTX的不良反应发生率高，仅在RTX无效时考虑使用。（四）结节性多动脉炎肾损害HBV相关结节性多动脉炎患者首先予核苷（酸）类似物抗病毒治疗，病毒复制控制后血管炎多可缓解，仅在炎症活动明显时短期使用糖皮质激素，避免使用免疫抑制剂以免影响病毒清除。非HBV相关患者的治疗方案与AAV相似，重度活动患者予糖皮质激素联合CTX/RTX诱导缓解，后续予AZA维持治疗2年以上，肾动脉瘤破裂出血时需紧急介入栓塞或手术治疗。（五）并发症防治1.感染：是血管炎患者最常见的死亡原因，诱导缓解期感染发生