刘老师第九章糖代谢

第九章糖代谢生物化学与分子生物学核心课程·刘老师主讲Contents本章知识脉络第九章糖代谢——从消化吸收、分解代谢到糖异生与血糖调节的完整知识框架。01糖代谢概述与消化吸收02糖的分解代谢途径03磷酸戊糖途径与糖原代谢04糖异生与血糖精细调节CHAPTER01糖代谢概述与消化吸收从多羟基醛酮的化学本质到机体能量源泉的转化第九章·糖代谢糖的化学本质与分类体系糖是一类多羟基醛或多羟基酮及其衍生物的总称。根据其水解特性与聚合度，糖类在生物体内呈现出从单糖的能量货币到多糖的结构与储能大分子的多样化形态，是生命活动最基础的碳骨架来源。单糖不能被水解的最简单糖类，如葡萄糖（醛糖）和果糖（酮糖），以六碳环状结构在体内游离或结合存在。C₆H₁₂O₆寡糖由2–10个单糖缩合而成，人体最重要的为麦芽糖、蔗糖和乳糖，需经肠道特异性酶水解后方可吸收。2–10个单糖多糖由数百至数万个单糖聚合的高分子化合物，分为同多糖（淀粉、糖原）与杂多糖（透明质酸等）。高分子聚合糖复合物糖与蛋白质或脂类共价结合的产物，如糖蛋白和糖脂，在细胞识别、免疫应答与信号传导中发挥关键作用。糖蛋白·糖脂PhysiologicalFunctions糖在生命活动中的多元生理功能糖不仅是机体最主要、最经济的能量来源，更是构成细胞结构、核酸骨架以及活性生物分子的核心前体。糖代谢的中间产物为氨基酸、脂肪酸的合成提供了碳骨架，是连接三大营养物质代谢的中心枢纽。氧化供能糖最核心的生理功能，1克葡萄糖彻底氧化可释放约4千卡能量，大脑和红细胞几乎完全依赖葡萄糖供能。4kcal/g结构成分核糖与脱氧核糖构成核酸骨架，糖胺聚糖是结缔组织基质的主要成分，参与细胞与组织的构建。核酸骨架碳骨架前体糖代谢中间产物可转化为甘油、丙氨酸等分子，磷酸二羟丙酮与丙酮酸是关键转化节点。丙酮酸细胞通讯糖蛋白与糖脂表面的寡糖链构成细胞的"分子天线"，在血型决定、精卵识别及病原体入侵中起决定性作用。分子天线DIGESTION&ABSORPTION糖的肠道消化与跨膜吸收机制膳食糖类的消化始于口腔唾液淀粉酶，终于小肠黏膜刷状缘的寡糖酶。单糖的吸收依赖于高度特异性的转运蛋白家族，体现了机体对营养物质的主动摄取与精细调控。小肠绒毛显微结构—营养物质吸收的生理环境01小肠是糖消化的核心场所，胰腺α-淀粉酶将淀粉水解为麦芽糖和α-极限糊精，最终由刷状缘酶彻底水解为单糖02葡萄糖与半乳糖通过顶端膜SGLT-1转运体进行Na⁺依赖的继发性主动转运，可逆浓度梯度进行03果糖通过顶端膜GLUT-5进行易化扩散，吸收速率显著低于葡萄糖，不直接消耗ATP04所有单糖经基底侧膜GLUT-2顺浓度梯度扩散入血，经门静脉首先汇入肝脏进行代谢分配CHAPTER02糖的分解代谢途径从糖酵解的无氧裂解到三羧酸循环的彻底氧化CHAPTER09·GLYCOLYSIS糖酵解：无氧条件下的能量应急机制糖酵解是指葡萄糖在胞质中经过一系列酶促反应分解为丙酮酸，并在无氧条件下进一步还原为乳酸的过程。作为生物界最古老的代谢途径，它不仅是缺氧状态下机体获取ATP的唯一途径，也为有氧氧化提供了关键的丙酮酸底物。10步酶促反应全过程在细胞质基质中进行，不需要氧气参与，是成熟红细胞获取ATP的唯一途径胞质基质三阶段反应分为耗能活化、碳链裂解和放能生成三个阶段，1分子葡萄糖净生成2分子ATP和2分子NADH2ATP底物水平磷酸化糖酵解生成ATP的唯一方式，由磷酸甘油酸激酶和丙酮酸激酶分别催化两次高能磷酸键转移×2转移乳酸再生循环缺氧时丙酮酸在乳酸脱氢酶催化下接受NADH的氢还原为乳酸，使NAD⁺再生维持酵解进行NAD⁺再生GlycolysisRegulation糖酵解的关键限速酶与变构调节糖酵解的流量控制依赖于己糖激酶、磷酸果糖激酶-1和丙酮酸激酶三个关键酶的协同调节。其中PFK-1是最核心的限速酶，通过感知细胞内的能荷状态和代谢物浓度，实现对糖酵解速率的精准变构调控，避免能量的无效消耗。己糖激酶催化葡萄糖磷酸化为G6P，受产物G6P反馈抑制；肝脏葡萄糖激酶不受此限制，利于餐后大量摄取葡萄糖G6P反馈磷酸果糖激酶-1糖酵解最重要的限速酶，受ATP和柠檬酸变构抑制，被AMP和果糖-2,6-二磷酸强烈激活核心限速酶果糖-2,6-二磷酸PFK-1最强变构激活剂，浓度受胰岛素与胰高血糖素通过共价修饰级联反应进行双重激素调控激素级联丙酮酸激酶催化最后一步不可逆反应，受长链脂肪酸和ATP抑制，被F1,6BP前馈激活确保代谢流单向推进前馈激活CHAPTER09·PYRUVATEOXIDATION丙酮酸氧化脱羧：连接胞质与线粒体的枢纽丙酮酸进入线粒体后，在PDH催化下氧化脱羧生成乙酰CoA、NADH和CO₂，是糖酵解与三羧酸循环的唯一桥梁，更是三大代谢途径交汇的核心节点。三种酶精确组装E1丙酮酸脱氢酶、E2转乙酰酶与E3脱氢酶按精确比例组装成多酶复合体，形成高效的催化流水线，确保底物在活性中心间快速传递。E1·E2·E3五种辅酶协同催化TPP、硫辛酸、CoA、FAD、NAD⁺通过分子摆臂机制在多个活性中心间高效传递，实现底物通道化，避免游离中间产物扩散。5辅酶变构反馈抑制乙酰CoA与NADH变构抑制，ATP/ADP比值能荷调节，匹配TCA循环消耗，防止代谢物堆积，维持能量稳态平衡。ATP/ADP共价修饰调控激酶磷酸化失活、磷酸酶去磷酸化复活，胰岛素激活磷酸酶促进糖氧化，钙离子信号协同调节酶活性状态转换。激酶⇌磷酸酶TCACYCLE·糖代谢核心通路三羧酸循环：彻底氧化的核心反应网络三羧酸循环（TCA循环）是糖、脂、氨基酸彻底氧化分解的共同最终通路。乙酰CoA与草酰乙酸缩合进入循环，历经两次脱羧、四次脱氢和一次底物水平磷酸化，将碳骨架彻底氧化为CO2，并捕获大量高能电子传递给呼吸链。柠檬酸合酶催化限速步骤催化乙酰CoA与草酰乙酸缩合生成柠檬酸，是循环第一个限速步骤，受ATP、NADH和琥珀酰CoA的强烈变构抑制。限速步骤双重脱氢酶协同调控异柠檬酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶复合体是另外两个关键调控点，共同决定整个循环的运转速率。2个调控点底物水平磷酸化生成GTP琥珀酰CoA合成酶催化底物水平磷酸化生成GTP，是TCA循环中唯一直接产生高能磷酸键的反应步骤。1GTP碳原子等效替换机制同位素示踪表明释放的CO₂中碳原子并非直接来自本轮进入的乙酰基，而是来自草酰乙酸骨架的等效替换。2CO₂METABOLISM·CHAPTER09TCA循环的枢纽意义与回补反应机制三羧酸循环不仅是机体获取能量的核心枢纽，其丰富的中间代谢物也为氨基酸、卟啉等物质的合成提供了碳骨架。为防止中间产物因参与合成代谢而枯竭，机体进化出了以丙酮酸羧化酶为核心的回补反应网络，确保循环的动态平衡。01TCA循环是三大营养物质彻底氧化的共同通路，也是糖、脂、氨基酸代谢相互联系与转化的核心枢纽。通过乙酰CoA的交汇，实现不同能源物质的协同利用与灵活转换。共同通路02循环中间产物如α-酮戊二酸、草酰乙酸、琥珀酰CoA分别是合成谷氨酸、天冬氨酸和血红素的重要前体物质。这些碳骨架的供应支撑着多种生物分子的合成需求。碳骨架前体03草酰乙酸浓度直接决定TCA循环运转速率，主要通过丙酮酸羧化酶催化的回补反应维持。该酶受乙酰CoA的绝对变构激活，形成代谢调控的精密反馈机制。丙酮酸羧化酶04苹果酸酶和天冬氨酸转氨酶等也能在特定生理状态下发挥回补作用。多酶协同确保线粒体内草酰乙酸池的稳定与充足，维持代谢网络的动态平衡。辅助回补ATPAccounting糖有氧氧化的ATP净生成与穿梭机制1分子葡萄糖彻底氧化分解可净生成30或32分子ATP，其能量转化效率高达40%左右。ATP产量的差异取决于胞质中糖酵解产生的NADH进入线粒体所采用的穿梭机制，这体现了不同组织在能量代谢策略上的空间特异性。1分子葡萄糖有氧氧化ATP生成明细代谢阶段关键反应与产物等效ATP产量糖酵解底物水平磷酸化生成2ATP2糖酵解生成2NADH（胞质）3或5*丙酮酸脱羧生成2NADH（线粒体）5TCA循环底物水平磷酸化生成2GTP2TCA循环生成6NADH+2FADH218总计净生成ATP总数（取决于穿梭机制）30或32*注：经苹果酸-天冬氨酸穿梭（心/肝）生成5ATP；经α-磷酸甘油穿梭（骨骼肌/脑）生成3ATP。Chapter03磷酸戊糖途径与糖原代谢探索还原力生成、核酸前体供应与多糖的储能动态PentosePhosphatePathway磷酸戊糖途径的双阶段反应网络磷酸戊糖途径（PPP）是葡萄糖氧化的另一条重要旁路，主要在胞质中进行。其氧化阶段不可逆地生成NADPH和核糖-5-磷酸，非氧化阶段则通过灵活的碳骨架重排，实现不同碳数单糖的相互转化，并与糖酵解途径紧密偶联。01氧化阶段催化由G6P脱氢酶和6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶催化，历经两次脱氢和一次氧化脱羧，生成2分子NADPH和核酮糖-5-磷酸。2NADPH02限速调控G6P脱氢酶是PPP途径的限速酶，受NADPH/NADP⁺比值的严格反馈抑制，确保还原力的生成与细胞需求保持动态平衡。G6P脱氢酶03碳骨架重排在转酮酶和转醛酶的催化下，通过二碳和三碳基团的转移，实现3至7碳糖磷酸酯的灵活重排与相互转化。C₃~C₇04代谢闭环最终产物果糖-6-磷酸和甘油醛-3-磷酸可重新进入糖酵解途径，实现了糖代谢网络的闭环与物质的高效利用。F6P·G3PPENTOSEPHOSPHATEPATHWAY磷酸戊糖途径的核心生理与临床意义磷酸戊糖途径的核心价值不在于产能，而在于提供NADPH和核糖-5-磷酸。NADPH不仅是脂质合成的还原力来源，更是维持细胞抗氧化防御系统的基石；其基因缺陷导致的酶活性下降会引发严重的临床溶血性疾病。NADPH·BIOSYNTHESIS提供NADPH作为脂肪酸、胆固醇及类固醇激素等生物大分子合成过程中的专一性供氢体，支持脂质代谢旺盛的组织需求。肝脏、脂肪组织及乳腺等组织中该途径活性尤为显著。专一性供氢体GSH·ANTIOXIDANTNADPH是谷胱甘肽还原酶的辅酶，维持细胞内还原型谷胱甘肽(GSH)的水平，清除氧自由基，保护红细胞膜免受氧化损伤。这是红细胞维持正常寿命的关键机制。抗氧化防御RIBOSE-5-P·PRECURSOR提供核糖-5-磷酸作为合成RNA、DNA、ATP及多种辅酶（如NAD⁺、FAD、CoA）不可或缺的戊糖骨架前体。增殖旺盛的细胞对此需求尤为迫切。戊糖骨架前体G6PD·HEMOLYSISG6P脱氢酶缺乏症（蚕豆病）患者因红细胞NADPH生成障碍，在食用蚕豆或服用氧化性药物后易诱发急性溶血性贫血。这是最常见的遗传性酶缺乏病之一。蚕豆病·溶血MolecularStructure糖原的分子结构与分支的生物学优势糖原是动物体内葡萄糖的多聚储存形式，主要分布于肝脏和骨骼肌。其高度分支的树状大分子结构不仅极大地提高了水溶性和空间堆积密度，更通过提供海量的非还原末端，实现了能量储备的快速动员与合成。01糖原是由数千至数万个葡萄糖残基通过α-1,4-糖苷键连接成直链，并每隔8–12个残基通过α-1,6-糖苷键形成分支的球状大分子。这种树状分支结构是糖原区别于直链淀粉的核心特征。α-1,4&α-1,6糖苷键02高度分支的结构使糖原分子表面暴露出大量的非还原端，这些非还原端是糖原合成与分解酶促反应的唯一活性位点，显著提升了代谢效率。非还原端活性位点03肝糖原含量约占肝重的5–10%，维持空腹血糖稳定；肌糖原约占肌肉重量的1–2%，专供肌肉收缩应急使用。两种组织糖原功能分工明确。肝5–10%/肌1–2%04分支结构增加了糖原的水溶性，防止其在细胞内形成高渗结晶，同时使单个糖原颗粒能结合更多的调节蛋白与代谢酶，实现精细调控。高水溶性GLYCOGENSYNTHESIS糖原合成途径与活性葡萄糖供体糖原合成是一个消耗高能磷酸键的耗能过程，其核心在于葡萄糖必须先活化为UDP-葡萄糖（UDPG）才能参与聚合。糖原合酶作为限速酶，仅能催化α-1,4-糖苷键的延长，而分支的形成与从头合成则依赖于特定的辅助酶系。01起始准备阶段葡萄糖在己糖激酶催化下生成G6P，再经磷酸葡萄糖变位酶转化为G1PG6P→G1P02活性供体生成UDPG焦磷酸化酶催化G1P与UTP反应生成UDPG，焦磷酸水解驱动反应不可逆进行UDPG03链延长·限速步骤糖原合酶催化UDPG的葡萄糖基转移到糖链非还原端，形成α-1,4-糖苷键α-1,404分支形成直链延长至11个残基以上时，分支酶转移6-7个残基形成α-1,6-糖苷键分支α-1,6GLYCOGENCATABOLISM糖原分解途径与脱支酶的双重催化活性糖原分解并非糖原合成的简单逆转，而是由糖原磷酸化酶主导的磷酸解过程。该途径通过磷酸化酶与脱支酶的精密协同，高效剥离糖原分子表面的葡萄糖残基，生成大量G1P以供糖酵解或维持血糖，是机体应对能量危机的快速响应机制。01糖原磷酸化酶是分解代谢的限速酶，催化糖原非还原端的α-1,4-糖苷键磷酸解，生成葡萄糖-1-磷酸（G1P）并缩短糖链02当磷酸化酶作用至距离分支点仅剩4个葡萄糖残基时，因空间位阻停止作用，此时必须依赖脱支酶介入处理分支结构03脱支酶具有转移酶和α-1,6-葡萄糖苷酶双重活性：先将3个残基转移至主链，再水解分支点的α-1,6-糖苷键释放1分子游离葡萄糖04G1P经变位酶转化为G6P后，在肝脏中可由葡萄糖-6-磷酸酶水解为游离葡萄糖入血，而肌肉缺乏此酶故肌糖原不能直接补充血糖HormonalCascade·CovalentModification糖原代谢的激素级联与共价修饰调节糖原合成与分解的协调控制依赖于以cAMP-PKA为核心的共价修饰级联系统。胰高血糖素和肾上腺素通过磷酸化级联同时激活分解酶系并抑制合成酶系，实现代谢方向的精准切换；胰岛素则通过激活蛋白磷酸酶逆转这一过程，促进糖原储备。受体激活与cAMP生成胰高血糖素和肾上腺素结合膜受体后激活腺苷酸环化酶(AC)，使胞内cAMP浓度急剧升高，进而激活蛋白激酶A(PKA)cAMP→PKA磷酸化酶级联激活PKA磷酸化并激活磷酸化酶b激酶，后者进一步使糖原磷酸化酶b磷酸化为有活性的a型，引发糖原分解的级联放大效应分解级联放大糖原合酶磷酸化失活PKA同时磷酸化糖原合酶，使其由有活性的a型转变为无活性的b型，从而在促进糖原分解的同时彻底阻断糖原合成合酶a→b失活胰岛素逆转通路胰岛素通过激活受体酪氨酸激酶通路，上调蛋白磷酸酶-1(PP1)活性，使关键酶去磷酸化，逆转上述过程以促进糖原合成PP1去磷酸化CHAPTER04糖异生与血糖精细调节非糖物质的逆向转化与机体内环境稳态的激素网络Gluconeogenesis·第九章糖代谢糖异生的底物来源与器官空间定位糖异生是机体在空腹或饥饿状态下维持血糖恒定的关键代谢途径。它利用乳酸、甘油和生糖氨基酸等非糖物质逆向合成葡萄糖，其空间分布高度集中于肝脏，并在长期饥饿时向肾脏转移，体现了器官间代谢分工的动态适应性。糖异生的定义从乳酸、甘油、生糖氨基酸等非糖前体物质合成葡萄糖或糖原的代谢过程，本质上是糖酵解的有限逆转。非糖前体乳酸的回收利用乳酸是红细胞和剧烈运动骨骼肌的必然产物，通过糖异生回收不仅能维持血糖水平，还能避免乳酸酸中毒的发生。酸中毒防控甘油与脂肪酸的差异脂肪分解产生的甘油是糖异生的重要碳源，但脂肪酸氧化生成的乙酰CoA因丙酮酸脱氢酶反应的不可逆性而不能净生成糖。不可逆肝肾器官空间定位肝脏是糖异生的主要器官，占总量90%；长期饥饿超过40天时，肾脏皮质的糖异生酶系被诱导表达，贡献率可上升至45%。90%GLUCONEOGENESIS糖异生的三大能障与旁路关键酶糖异生途径必须绕过糖酵解中的三个高度放能的不可逆反应。机体进化出了四特异性旁路酶来克服这些"能障"，这不仅消耗了额外的ATP和GTP，更通过底物循环的变构调控，确保了糖酵解与糖异生两条途径在生理状态下绝不会发生无效的futilecycle。丙酮酸至PEP的跨膜绕道丙酮酸在线粒体内由丙酮酸羧化酶催化为草酰乙酸，再经PEP羧激酶消耗GTP生成PEP，此过程跨越了线粒体膜屏障GTP→GDP果糖二磷酸的去磷酸化果糖二磷酸酶-1（FBPase-1）催化F1,6BP水解为F6P，该酶受AMP和果糖-2,6-二磷酸的强烈变构抑制，与PFK-1形成互斥调节FBPase-1葡萄糖-6-磷酸的终末水解葡萄糖-6-磷酸酶仅存在于肝、肾内质网中，催化G6P水解为游离葡萄糖释放入血，这是肌肉无法直接补充血糖的根本原因肝·肾Chapter9·GlucoseMetabolism乳酸循环（Cori循环）的跨器官代谢协作乳酸循环（Cori循环）描述了骨骼肌与肝脏之间通过血液循环进行的乳酸-葡萄糖物质交换。这一跨器官协作不仅有效清除了肌肉代谢产生的乳酸、防止酸中毒，更实现了碳骨架的回收利用，是机体在缺氧应激下维持能量供应与内环境稳态的经典范例。01剧烈运动时，骨骼肌因缺氧进行糖酵解产生大量乳酸，乳酸经细胞膜MCT转运体扩散入血，随门静脉和体循环运输至肝脏骨骼肌02肝脏摄取血液中的乳酸，在乳酸脱氢酶催化下氧化为丙酮酸，随后通过耗能的糖异生途径重新合成葡萄糖并释放入血肝脏03释放入血的葡萄糖再次被骨骼肌摄取利用，构成了"肌肉糖酵解→血液运输→肝脏糖异生→血液回流"的完整闭环闭环04Cori循环每运转一次，肝脏消耗6个ATP而肌肉仅净产2个ATP，机体以净消耗4个ATP的代价换取了乳酸的清除与碳源的回收−4ATPBloodGlucoseHomeostasis血糖的动态平衡：来源与去路的博弈血糖浓度是反映机体糖代谢稳态的核心指标，正常人空腹血糖维持在3.9-6.1mmol/L的狭窄区间。这一稳态依赖于肠道吸收、肝脏释放与外周组织摄取之间的精密动态平衡。餐后来源：消化吸收食物中糖类的消化吸收是餐后血糖升高的唯一来源，而肝糖原分解是短期饥饿（12小时内）维持血糖的最主要途径12h窗口长期来源：糖异生接管长期饥饿状态下肝糖原耗竭，肝脏和肾脏的糖异生作用全面接管，成为维持大脑和红细胞葡萄糖供应的唯一生命线肝肾协同去路主导：氧化分解氧化分解供能是血糖最主要的去路，约占70%以上；多余的葡萄糖则在肝脏和肌肉中合成糖原，或转化为脂肪储存≈70%溢出路径：肾糖阈突破当血糖浓度超过肾糖阈（8.9-10.0mmol/L）时，肾小管重吸收能力饱和，葡萄糖随尿液排出形成糖尿8.9-10Chapter09·糖代谢血糖稳态的多激素拮抗与协同调节网络血糖稳态的维持依赖于以胰岛素和胰高血糖素为核心的激素拮抗网络。胰岛素作为唯一的降糖激素，全面促进糖的摄取、利用与储存；而胰高血糖素、肾上腺素及糖皮质激素等升糖激素则在应激或饥饿状态下协同动员内源性葡萄糖，确保大脑等关键器官的能量安全。胰岛素：唯一的降糖激素促进肌肉和脂肪组织细胞膜GLUT-4转位，加速葡萄糖摄取；诱导糖酵解和糖原合成关键酶表达，全面抑制糖异生途径INSULIN·GLUT-4·降糖胰高血糖素：核心升糖激素通过cAMP-PKA级联强烈激活肝糖原分解并抑制糖原合成，同时上调PEPCK等糖异生酶基因表达，快速且持久地提升血糖GLUCAGON·cAMP-PKA·升糖应激激素的协同升糖效应肾上腺素在紧急状态下触发肌糖原分解和肝糖原动员；糖皮质激素通过促进肌肉蛋白分解提供糖异生氨基酸，并诱导肝脏糖异生酶合成EPINEPHRINE·CORTISOL·应激BIOCHEMISTRY·METABOLISM糖尿病的生化机制与系统性代谢并发症糖尿病是由于胰岛素分泌缺陷或靶器官抵抗导致的全身性糖代谢紊乱综合征。其病理本质不仅是持续性高血糖，更伴随着脂质代谢失控、蛋白质非酶糖基化及氧化应激损伤，进而引发微血管、大血管及神经系统的不可逆器质性病变。01葡萄糖摄取障碍—胰岛素缺乏导致外周组织葡萄糖摄取障碍与肝糖输出失控，引发高血糖与渗透性利尿，临床表现为"三多一少"的典型症状02酮症酸中毒—脂肪动员失去胰岛素抑制而极度亢进，大量游离脂肪酸在肝脏经β-氧化生成过量酮体，超出外周利用能力即引发酮症酸中毒03非酶糖基化—长期高血糖促使血红蛋白及晶体蛋白发生非酶糖基化反应（AGEs生成），这是导致视网膜病变、肾病及白内障的核心机制04金标准指标—糖化血红蛋白（HbA1c）水平反映了过去2-3个月的平均血糖浓度，是目前临床评估糖尿病长期控制效果的金标准指标糖尿病患者日常血糖监测场景第九章·糖代谢低血糖症与遗传性糖原累积症的生化解析糖代谢通路的基因缺陷或调节失衡不仅导致高血糖，也会引发危及生命的低血糖及代谢物异常蓄积。糖原累积症作为经典的遗传性代谢病，深刻揭示了特定代谢酶缺陷如何阻断物质流动并引发器官病理改变。01低血糖症血糖<2.8mmol/L导致大脑能量供应中断，引发交感神经兴奋（出汗、心悸）及中枢神经功能障碍（抽搐、昏迷），需紧急静脉推注葡萄糖。<2.8mmol/L02Ⅰ型糖原累积症