药物性肝损伤诊治指南（2024版）

药物性肝损伤诊治指南（2024版）一、概述药物性肝损伤（Drug-inducedliverinjury，DILI）是指由各类处方或非处方化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，是最常见和最严重的药物不良反应之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡。全球流行病学数据显示，普通人群DILI年发病率为13.9/10万~24.0/10万，我国2023年全国多中心大样本流行病学调查数据显示，普通人群DILI年发病率约为25.8/10万，高于欧美国家，其中40~65岁人群占比达52.3%，女性占比54.1%。在我国引起DILI的主要药物类别依次为：传统中药/天然药/保健品/膳食补充剂（占32.6%）、抗结核药物（占18.2%）、抗肿瘤药物（占16.7%）、抗菌药物（占12.1%）、非甾体类抗炎药（占8.9%）、中枢神经系统用药（占5.8%）、心血管系统用药（占3.4%），其他类药物占2.3%。DILI的发生机制可分为固有型和特异质型两类：固有型DILI由药物本身或其代谢产物的直接肝毒性导致，具有剂量依赖性、可预测性，潜伏期短（数小时至数天），常见于对乙酰氨基酚过量、甲氨蝶呤长期使用等情况，占DILI总数的10%~15%；特异质型DILI与药物剂量无明显相关性，不可预测，潜伏期差异大（数天至数月），与个体药物代谢酶基因多态性、免疫状态、基础疾病等密切相关，占DILI总数的85%~90%。二、风险因素（一）宿主因素1.遗传因素：药物代谢酶（如CYP450家族）、转运体（如OATP1B1/1B3）、免疫相关基因（如HLA等位基因）的多态性是特异质型DILI最重要的危险因素。2024年最新研究证实，HLA-B*57:01等位基因阳性者使用氟氯西林发生DILI的风险升高80倍，HLA-DRB1*15:01阳性者使用阿莫西林-克拉维酸发生DILI的风险升高16倍，HLA-A*33:03阳性者使用抗结核药物发生DILI的风险升高4.2倍。2.年龄：65岁以上老年人药物代谢能力下降，合并用药多，发生DILI的风险是普通人群的2.3倍，且更易出现慢性DILI及严重肝损伤；儿童因肝脏药物代谢系统发育不完善，使用抗癫痫药、退热药物时发生DILI的风险显著升高，其中1岁以下婴儿对乙酰氨基酚所致肝损伤的发生率是1~6岁儿童的3.1倍。3.性别：女性对米诺环素、甲基多巴、呋喃妥因等药物所致DILI的易感性更高，且发生急性肝衰竭的风险是男性的1.8倍，但男性在抗结核药物、抗肿瘤药物所致DILI中占比更高。4.基础疾病：慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病等基础肝病患者发生DILI的风险是无基础肝病者的2.6倍，且更易进展为严重肝损伤、肝硬化；自身免疫性疾病患者使用免疫抑制剂、生物制剂时DILI发生率升高3.2倍；肾功能不全、糖尿病、甲状腺功能减退等疾病也会显著增加DILI发生风险。5.饮酒：长期饮酒（乙醇摄入量男性≥40g/d、女性≥20g/d，持续5年以上）可诱导CYP2E1活化，加重对乙酰氨基酚、甲氨蝶呤、抗结核药物的肝毒性，使DILI发生风险升高2.4倍。（二）药物因素1.药物本身特性：药物的亲脂性越高、代谢中间产物活性越强，肝毒性风险越高。每日口服剂量≥100mg的药物、需经CYP450系统代谢的药物、具有胆汁淤积特性的药物发生DILI的风险显著升高。2.联合用药：同时使用3种及以上肝毒性药物时，DILI发生风险升高3.8倍，抗结核药物联合唑类抗真菌药、抗肿瘤药物联合免疫检查点抑制剂时DILI发生率可升至20%以上。3.用药疗程：长期用药（疗程≥6个月）者慢性DILI的发生率是短期用药者的4.1倍，甲氨蝶呤、胺碘酮等药物长期使用所致慢性DILI的发生率可达10%~15%。（三）环境因素长期接触有毒化学物质、吸烟、营养不良等因素均可降低肝脏的解毒储备能力，升高DILI发生风险。三、临床分型与分期（一）临床分型根据受损靶细胞类型及生化指标异常模式，DILI分为以下3型：1.肝细胞损伤型：最常见，占DILI总数的50%~55%，生化标准为丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高≥3×正常值上限（ULN），且ALT/碱性磷酸酶（ALP）≥5。临床表现类似急性病毒性肝炎，可有乏力、食欲减退、恶心、黄疸、肝区不适等症状，严重者可进展为急性肝衰竭，常见于对乙酰氨基酚、抗结核药物、异甘草酸镁以外的部分中草药所致DILI。2.胆汁淤积型：占DILI总数的30%~35%，生化标准为ALP升高≥2×ULN，且ALT/ALP≤2。临床表现以黄疸、皮肤瘙痒、大便颜色变浅为主，部分患者可出现长期胆汁淤积，进展为继发性胆汁性肝硬化，常见于抗生素、雄激素类药物、免疫检查点抑制剂所致DILI。3.混合型：占DILI总数的10%~15%，生化标准为ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2<ALT/ALP<5，临床表现同时具有肝细胞损伤和胆汁淤积的特征，常见于苯妥英钠、卡马西平、红霉素等所致DILI。此外，还有特殊类型DILI，包括：血管损伤型：占DILI总数的2%~3%，表现为肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病、紫癜性肝炎、门静脉硬化等，常见于吡咯生物碱类植物（如土三七）、化疗药物（如奥沙利铂、硫唑嘌呤）、免疫抑制剂所致DILI。肿瘤型：长期服用雄激素类、口服避孕药等可诱发肝细胞腺瘤、肝细胞癌、肝血管肉瘤等，临床罕见但预后差。（二）病程分期1.急性DILI：发病前6个月内有明确的可疑药物暴露史，肝功能异常在6个月内恢复正常，占DILI总数的85%~90%，多数患者预后良好。2.慢性DILI：发病后肝功能异常持续超过6个月，或出现肝纤维化、肝硬化、慢性胆汁淤积等表现，占DILI总数的10%~15%，其中1%~3%的患者可进展为失代偿期肝硬化。（三）严重程度分级根据2024年国际严重不良反应协会分级标准，DILI分为5级：1.1级（轻度）：ALT和/或ALP升高，总胆红素（TBIL）<2×ULN，无明显临床症状，无需特殊治疗，停药后可自行恢复。2.2级（中度）：ALT和/或ALP升高，TBIL≥2×ULN，或TBIL<2×ULN但伴有明显乏力、消化道症状、黄疸等，需要临床干预。3.3级（重度）：ALT和/或ALP升高，TBIL≥5×ULN，或凝血酶原活动度（PTA）<60%，或出现肝性脑病、腹水等肝衰竭相关表现，需要住院治疗。4.4级（急性肝衰竭）：ALT和/或ALP升高，TBIL≥10×ULN或每日上升≥17.1μmol/L，PTA<40%或国际标准化比值（INR）>1.5，同时出现肝性脑病、凝血功能障碍、腹水等严重并发症。5.5级（致死性）：因DILI导致死亡，或需要接受肝移植才能存活。四、诊断DILI的诊断属于排他性诊断，需结合用药史、临床表现、实验室检查、影像学检查、病理学检查综合判断，排除其他病因所致肝损伤。（一）诊断要点1.用药史：详细询问发病前3个月（特殊情况下可延长至6个月甚至1年）的所有药物暴露史，包括处方药物、非处方药物、中草药、保健品、膳食补充剂，明确药物使用剂量、疗程、给药途径，以及停药后肝功能变化情况。对可疑中草药需尽可能明确具体成分，询问是否存在超剂量使用、不合理配伍、炮制不当等情况。2.潜伏期：固有型DILI潜伏期通常为1~5天，特异质型DILI潜伏期通常为5~90天，少数药物（如米诺环素、呋喃妥因、他汀类药物）潜伏期可长达6个月以上。3.排除其他病因：需逐一排除以下可能导致肝损伤的病因：病毒性肝炎：甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒感染，EB病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒感染；酒精性肝病：有长期饮酒或大量饮酒史；非酒精性脂肪性肝病：存在肥胖、糖尿病、高脂血症等代谢综合征表现，影像学提示脂肪肝；自身免疫性肝病：自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎，需完善自身抗体、免疫球蛋白检测；遗传代谢性肝病：Wilson病、血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等；胆道疾病：胆石症、胆管炎、胆道肿瘤等所致梗阻性黄疸；其他：休克、心力衰竭所致缺血性肝损伤，其他系统疾病累及肝脏。4.因果关系评估：目前国际通用的因果关系评估工具为RousselUclaf因果关系评估法（RUCAM），2024年我国《药物性肝损伤诊治指南》推荐使用更新版RUCAM评分系统，评分≥8分为“极可能”，6~7分为“很可能”，3~5分为“可能”，1~2分为“不太可能”，≤0分为“可排除”。临床诊断DILI需RUCAM评分≥3分。（二）辅助检查1.实验室检查：肝功能：ALT、AST、ALP、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、TBIL、直接胆红素、白蛋白、球蛋白、胆碱酯酶等，明确肝损伤类型及严重程度；凝血功能：PTA、INR、凝血因子水平，评估肝脏合成功能，判断肝衰竭风险；病毒学指标：甲肝抗体、乙肝五项、丙肝抗体、丁肝抗体、戊肝抗体、EB病毒抗体/DNA、巨细胞病毒抗体/DNA，排除嗜肝及非嗜肝病毒感染；自身抗体：抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗线粒体抗体、抗肝肾微粒体抗体、抗肝细胞溶质抗原1型抗体等，排除自身免疫性肝病；其他：血清铜、铜蓝蛋白、铁蛋白、转铁蛋白饱和度等，排除遗传代谢性肝病。2.影像学检查：腹部超声：作为首选检查，可明确肝脏大小、形态、实质回声，排除脂肪肝、胆道梗阻、肝占位性病变等；腹部CT/MRI：超声检查不能明确病因时选择，可更好地评估肝实质损伤、胆道情况、血管病变，对诊断肝窦阻塞综合征、肝硬化、肝肿瘤具有重要价值；MRCP：怀疑胆道梗阻、原发性硬化性胆管炎时首选，可清晰显示肝内外胆管形态。3.肝穿刺活组织检查：以下情况建议行肝穿刺活检明确诊断：经全面检查仍不能明确肝损伤病因，需鉴别DILI与自身免疫性肝炎、其他原因所致肝损伤者；停药后肝功能异常持续超过2个月，或呈进行性加重者；怀疑慢性DILI、肝纤维化、肝硬化者；怀疑特殊类型DILI（如血管损伤型、肉芽肿性肝炎）者；需要评估DILI严重程度及预后者。（三）鉴别诊断需重点与急性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、胆道梗阻性疾病鉴别：急性病毒性肝炎：有明确的流行病学史，病毒学标志物阳性，无明确肝损伤药物暴露史，RUCAM评分<3分；自身免疫性肝炎：多见于中年女性，自身抗体高滴度阳性，免疫球蛋白G显著升高，肝穿刺病理可见界面性肝炎、淋巴细胞浸润，激素治疗有效，部分药物所致DILI可诱发自身免疫性肝炎样表现，需结合用药史、停药后转归综合判断；胆道梗阻性疾病：常有腹痛、发热等表现，影像学检查可见胆道扩张、结石或占位性病变，ALP、GGT升高显著，无明确肝损伤药物暴露史。五、治疗DILI的治疗原则为：及时停用可疑肝损伤药物，避免再次使用相同或同类药物，适当给予保肝抗炎、利胆退黄药物治疗，支持对症治疗，必要时行人工肝支持或肝移植治疗。（一）停用可疑药物及时停用可疑肝损伤药物是DILI治疗的首要措施，约95%的轻度DILI患者停药后可自行恢复。停药原则如下：1.对于轻度DILI，且药物治疗获益小于肝损伤风险者，应立即停用可疑药物；2.对于肿瘤、结核、自身免疫性疾病等需要长期用药的患者，若肝损伤为轻度，且药物不能替代时，可在密切监测肝功能的前提下适当减量或调整用药方案，同时加用保肝药物，若肝功能呈进行性升高，或出现黄疸、凝血功能异常时，必须立即停药；3.所有DILI患者均应避免再次使用同类可疑药物，防止发生更严重的肝损伤。（二）保肝药物治疗保肝药物可通过抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜、促进胆汁排泄等作用减轻肝损伤，促进肝功能恢复，应根据DILI的临床分型和严重程度合理选择，避免不必要的联合用药，建议联用保肝药物不超过2种。1.肝细胞损伤型DILI：轻中度患者：可选用双环醇（25~50mg/次，3次/日口服）、水飞蓟宾（70~140mg/次，3次/日口服）、多烯磷脂酰胆碱（456mg/次，3次/日口服），疗程2~4周，肝功能恢复正常后逐渐停药。重度患者：可选用异甘草酸镁（100~200mg/次，1次/日静脉滴注）、还原型谷胱甘肽（1.2~1.8g/次，1次/日静脉滴注）、N-乙酰半胱氨酸（NAC）。其中NAC是对乙酰氨基酚所致肝损伤的特效解毒剂，首剂150mg/kg静脉滴注15分钟，随后50mg/kg静脉滴注4小时，再100mg/kg静脉滴注16小时，总疗程20小时，越早使用效果越好，发病48小时内使用可显著降低肝衰竭发生率及死亡率。对非对乙酰氨基酚所致的重度肝细胞损伤型DILI、急性肝衰竭患者，也推荐早期使用NAC（8~10g/日静脉滴注，疗程5~7天）。2.胆汁淤积型DILI：可选用熊去氧胆酸（13~15mg·kg⁻¹·d⁻¹，分2~3次口服）、腺苷蛋氨酸（0.5~1.0g/次，1~2次/日静脉滴注或口服），对于瘙痒明显者可加用考来烯胺（4~8g/次，2~3次口服），需与熊去氧胆酸间隔4小时以上服用，避免影响吸收。对于重度胆汁淤积、经上述治疗2周后TBIL仍无下降趋势者，可短期使用糖皮质激素（泼尼松30~40mg/日，口服，使用1~2周后根据肝功能情况逐渐减量，总疗程不超过4周），使用前需排除感染、消化道出血等激素禁忌证，密切监测不良反应。3.混合型DILI：可根据主要损伤类型选择甘草酸制剂联合熊去氧胆酸或腺苷蛋氨酸治疗。4.特殊类型DILI：肝窦阻塞综合征患者需立即停用可疑药物，给予低分子肝素、前列地尔抗凝、改善微循环治疗，同时给予保肝、支持对症治疗，腹水明显者给予利尿、补充白蛋白治疗，严重者可行经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）或肝移植治疗。（三）支持对症治疗1.卧床休息，避免劳累，给予清淡、易消化、富含维生素的饮食，避免饮酒及使用其他可能加重肝损伤的药物。2.严重恶心、呕吐、进食差者，给予静脉补液、补充葡萄糖、维生素及电解质，维持水、电解质、酸碱平衡。3.低蛋白血症者给予补充白蛋白或新鲜血浆，纠正低蛋白血症，改善胶体渗透压。4.出现肝性脑病者限制蛋白质摄入，给予乳果糖、门冬氨酸鸟氨酸等降氨治疗，出现脑水肿者给予甘露醇脱水治疗。5.出现凝血功能障碍者给予补充维生素K1、新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物等纠正凝血功能。（四）人工肝支持治疗对于重度DILI、急性/亚急性肝衰竭患者，经内科综合治疗效果不佳时，应及时行人工肝支持治疗。常用人工肝模式包括血浆置换、血液灌流、血浆胆红素吸附、分子吸附再循环系统（MARS）等，可有效清除体内胆红素、炎症因子、药物毒性代谢产物，改善内环境，为肝细胞再生争取时间，或作为肝移植的桥接治疗。人工肝治疗指征：1.TBIL≥10×ULN或每日上升≥17.1μmol/L；2.PTA<40%或INR>1.5；3.出现Ⅱ度以上肝性脑病或严重腹水、电解质紊乱。（五）肝移植治疗对于急性/亚急性肝衰竭患者，经内科综合治疗联合人工肝治疗后病情仍进行性加重，出现以下情况时应尽早行肝移植治疗：1.PTA<20%或INR>2.6；2.出现Ⅲ度以上肝性脑病；3.肾功能进行性下降，出现肝肾综合征；4.严重乳酸酸中毒（动脉血乳酸>3.5mmol/L）。肝移植是终末期DILI唯一有效的治疗手段，术后5年生存率可达80%以上。六、慢性DILI的管理慢性DILI患者需每1~3个月监测肝功能、肝脏弹性测定、腹部超声，评估肝损伤恢复情况及肝纤维化进展。对于持续胆汁淤积超过3个月者，需长期服用熊去氧胆酸治疗，延缓胆汁性肝硬化进展。对于已进展为肝硬化者，需按照肝硬化管理规范进行治疗，定期筛查食管胃底静脉曲张、肝细胞癌等并发症。约70%的慢性DILI患者在1~2年内肝功能可逐渐恢复正常，20%~25%的患者可持续存在肝功能异常，5%~10%的患者可进展为失代偿期肝硬化，预后较差。七、预防DILI的预防是降低其发生率的关键，需从以下方面着手：1.临床医生规范用药：严格掌握用药适应证，避免超剂量