药物性肾损伤诊疗指南2023

药物性肾损伤诊疗指南2023一、概述药物性肾损伤（Drug-inducedKidneyInjury,DKI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等诱发的肾损伤，是急性肾损伤（AcuteKidneyInjury,AKI）的常见病因。2023年全球多中心流行病学数据显示，住院患者中DKI占AKI病因的14%~26%，社区获得性AKI中DKI占比达18%~32%，其中65岁以上老年患者DKI发生率较青壮年升高2.3~3.1倍，合并慢性肾脏病（ChronicKidneyDisease,CKD）、糖尿病、心力衰竭等基础疾病的患者DKI风险升高4~5倍。DKI预后具有异质性，约30%的患者会遗留不同程度的肾功能不全，10%~15%的重症患者需要短期或长期肾脏替代治疗，早期识别、及时干预可将DKI的预后不良风险降低60%以上。二、病因与发病机制（一）常见致肾损伤药物分类1.抗感染药物：为DKI首要病因，占比34%~42%。其中氨基糖苷类（庆大霉素、阿米卡星等）肾毒性发生率为10%~20%，疗程超过7天者发生率升至30%；β-内酰胺类中头孢菌素类（头孢噻肟、头孢吡肟等）、青霉素类（甲氧西林、氨苄西林等）易诱发急性间质性肾炎，发生率约0.1%~0.8%；喹诺酮类（左氧氟沙星、环丙沙星等）肾损伤发生率约0.2%~1.3%；抗真菌药物中两性霉素B普通制剂肾损伤发生率高达30%~50%，脂质体制剂降至5%~15%；抗病毒药物中阿德福韦酯、替诺福韦酯可诱发肾小管损伤，长期用药者发生率为3%~9%。2.非甾体类抗炎药（NSAIDs）：包括布洛芬、萘普生、吲哚美辛等非选择性NSAIDs及塞来昔布、依托考昔等选择性COX-2抑制剂，占DKI病因的18%~25%。老年患者、合并CKD/心力衰竭/肝硬化患者使用NSAIDs后AKI发生率升高3~4倍，长期使用者CKD进展风险升高2.2倍。3.抗肿瘤药物：占DKI病因的12%~17%。铂类药物（顺铂、卡铂等）中顺铂单次剂量超过75mg/m²时肾损伤发生率为25%~35%；抗代谢类药物（甲氨蝶呤、吉西他滨等）大剂量甲氨蝶呤（≥1g/m²）肾损伤发生率为10%~15%；靶向药物中血管内皮生长因子抑制剂（贝伐珠单抗、索拉非尼等）肾损伤发生率为10%~20%，主要表现为蛋白尿、高血压及AKI；免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1单抗）肾损伤发生率为2%~5%，以急性间质性肾炎为主要表现。4.对比剂：含碘对比剂是医源性AKI的常见病因，普通人群对比剂相关AKI发生率为0.6%~2.3%，合并CKD（eGFR<60ml·min⁻¹·1.73m⁻²）、糖尿病、心力衰竭的高危人群发生率升至10%~30%。5.中药及天然药物：占DKI病因的7%~12%。明确肾毒性的中药包括含马兜铃酸类植物（关木通、广防己、青木香等）、雷公藤、昆明山海棠、乌头类、斑蝥、鱼胆等，长期或过量服用可诱发肾小管间质损伤、肾小球病变甚至终末期肾病。6.其他药物：利尿剂（呋塞米、氢氯噻嗪等）、降压药（ACEI/ARB类、肾素抑制剂等）、抗癫痫药（丙戊酸钠、卡马西平等）、免疫抑制剂（环孢素、他克莫司等）、质子泵抑制剂（奥美拉唑、兰索拉唑等）也可诱发DKI，其中质子泵抑制剂长期使用者AKI风险升高1.2~1.5倍，CKD进展风险升高1.3倍。（二）发病机制1.直接肾毒性：药物或其代谢产物通过直接损伤肾小管上皮细胞、诱导细胞凋亡、破坏肾小管基底膜完整性导致肾损伤，常见于氨基糖苷类、顺铂、两性霉素B、马兜铃酸类药物，损伤程度与药物剂量、暴露时间呈正相关。2.免疫炎症反应：药物作为半抗原与肾组织蛋白结合诱发免疫反应，导致急性间质性肾炎、肾小球肾炎、血管炎等病变，常见于β-内酰胺类、NSAIDs、免疫检查点抑制剂，损伤与药物剂量无明确相关性，多伴全身过敏表现。3.肾血流动力学改变：药物通过抑制前列腺素合成、收缩肾入球小动脉、扩张出球小动脉等机制减少肾灌注，导致肾前性AKI，严重时进展为急性肾小管坏死，常见于NSAIDs、ACEI/ARB类、对比剂。4.肾小管梗阻：药物或其代谢产物在肾小管内结晶沉积，堵塞肾小管导致梗阻性肾损伤，常见于大剂量甲氨蝶呤、阿昔洛韦、磺胺类药物、尿酸氧化酶抑制剂。5.微血管损伤：药物诱发肾小血管内皮损伤、血栓形成，导致血栓性微血管病，常见于吉西他滨、丝裂霉素、钙调磷酸酶抑制剂、抗VEGF靶向药物。三、诊断（一）危险因素评估首先识别DKI高危人群，具备以下1项及以上危险因素者需重点监测：1.年龄≥65岁，或eGFR<60ml·min⁻¹·1.73m⁻²；2.合并糖尿病、心力衰竭、肝硬化、肾病综合征、有效循环血容量不足等基础疾病；3.同时使用2种及以上肾毒性药物，或近期调整肾毒性药物剂量；4.既往有药物过敏史或DKI病史；5.存在低蛋白血症（白蛋白<30g/L）、电解质紊乱（低钾血症、低镁血症）、酸中毒等内环境异常。（二）临床表现DKI临床表现异质性强，可从无症状的尿检异常到需透析支持的重症AKI，根据损伤部位及病理类型可分为以下临床表型：1.急性肾小管坏死（ATN）：最常见类型，占DKI的45%~60%，多由直接肾毒性或肾灌注不足导致。表现为用药后1~2周出现AKI，伴肾小管功能异常（肾性糖尿、氨基酸尿、低比重尿、尿酶升高），部分患者出现少尿或无尿，尿沉渣可见肾小管上皮细胞、上皮细胞管型、颗粒管型。2.急性间质性肾炎（AIN）：占DKI的20%~30%，多由免疫机制介导。典型表现为用药后1~2周出现发热、皮疹、关节痛“三联征”（仅见于10%~15%的患者），伴AKI、无菌性白细胞尿、轻度蛋白尿（<1g/24h）、镜下血尿，外周血嗜酸性粒细胞升高。3.肾前性AKI：占DKI的10%~15%，多由影响肾血流动力学的药物诱发。表现为用药后数小时至数天出现血肌酐升高，伴尿钠降低（<20mmol/L）、尿渗透压升高（>500mOsm/kg·H₂O）、尿素氮/肌酐比值升高（>20:1），及时停药后肾功能可快速恢复，持续肾灌注不足可进展为ATN。4.梗阻性肾病：占DKI的5%~10%，多由肾小管结晶堵塞导致。表现为用药后突发少尿或无尿，伴腰痛、血尿，影像学检查可见肾盂积水、输尿管扩张或肾实质内结晶沉积，尿沉渣可见结晶。5.肾小球疾病：相对少见，表现为蛋白尿（可达到肾病综合征范围）、血尿、水肿、高血压，部分患者出现肾功能下降，常见于抗VEGF靶向药物、锂制剂、干扰素等诱发的微小病变、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病。6.慢性肾小管间质肾病：多由长期小剂量接触肾毒性药物导致，表现为缓慢进展的肾功能下降、肾小管功能异常（夜尿增多、低比重尿、肾小管酸中毒、电解质紊乱），伴轻度蛋白尿、无菌性白细胞尿，最终进展为CKD。7.血栓性微血管病（TMA）：表现为AKI、微血管病性溶血性贫血、血小板减少三联征，伴发热、神经系统症状，常见于钙调磷酸酶抑制剂、吉西他滨、抗VEGF药物。（三）实验室及辅助检查1.肾功能监测：建议高危患者用药前检测基线血肌酐（Scr）、估算肾小球滤过率（eGFR），用药后前3天每日监测Scr，之后每2~3天监测1次，疗程超过2周者每周监测1~2次。AKI诊断采用2012年KDIGOAKI诊断标准：48小时内Scr升高≥26.5μmol/L；或7天内Scr升高至基线值的1.5倍及以上；或尿量<0.5ml·kg⁻¹·h⁻¹持续6小时以上。2.尿液检查：尿常规：检测尿比重、尿pH、尿蛋白、尿糖、尿红细胞、尿白细胞、尿结晶，肾前性AKI表现为尿比重升高，AIN表现为无菌性白细胞尿、轻度血尿蛋白尿，ATN表现为低比重尿、尿糖阳性（无糖尿病者）。尿生化：检测尿钠、尿渗透压、尿肌酐、尿α1微球蛋白、尿β2微球蛋白、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、尿肾损伤分子-1（KIM-1），尿钠<20mmol/L提示肾前性AKI，>40mmol/L提示ATN；尿低分子蛋白升高、尿酶升高提示肾小管损伤。尿沉渣镜检：ATN可见肾小管上皮细胞、上皮细胞管型、颗粒管型；AIN可见白细胞、白细胞管型、嗜酸性粒细胞；梗阻性肾病可见结晶；肾小球疾病可见红细胞、红细胞管型。3.生物标志物检测：肾损伤新型生物标志物可早于Scr升高24~48小时识别肾损伤，推荐高危人群联合检测：尿KIM-1：敏感性76%~85%，特异性80%~90%，对ATN的诊断价值较高；尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）：敏感性70%~82%，特异性75%~88%，可早期识别各类AKI；尿白细胞介素-18（IL-18）：对AIN和ATN的鉴别诊断有一定价值，AIN患者尿IL-18升高更显著；血胱抑素C（Cys-C）：不受肌肉含量、饮食影响，较Scr更敏感反映eGFR变化，敏感性72%~80%，特异性76%~83%。4.影像学检查：首选泌尿系超声，评估肾脏大小、皮髓质分界、有无肾盂积水及输尿管扩张，鉴别梗阻性肾病；怀疑肾血管病变时可行肾血管多普勒超声、CT血管造影检查；慢性DKI患者可行99mTc-DTPA肾动态显像评估分肾功能。5.肾穿刺活检：以下情况建议行肾穿刺活检明确病理类型，指导治疗及判断预后：停药后3~7天肾功能无改善或进行性下降；临床表现不典型，无法明确肾损伤病因；合并大量蛋白尿（>3.5g/24h）、持续肉眼血尿、肾病综合征；肾功能下降持续超过2周，或无法排除其他肾小球、肾间质疾病。（四）诊断标准DKI的诊断需结合用药史、潜伏期、临床表现、实验室检查综合判断，符合以下全部条件可确诊：1.有明确的肾毒性药物使用史，肾损伤发生在用药后5~90天内（免疫介导型可短至数小时，慢性损伤可长至数月至数年）；2.符合AKI或CKD的诊断标准，或出现肾小管功能异常的实验室证据；3.排除肾前性、肾后性因素及原发性肾小球疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病等其他肾损伤病因；4.符合以下2项及以上支持证据：①停药后肾功能逐渐恢复（Scr降至基线值的1.25倍以内）；②再次使用同类药物后肾损伤复发；③尿液检查提示肾小管或间质损伤证据；④肾活检符合药物相关肾损伤的病理表现。（五）鉴别诊断1.肾前性AKI：多由呕吐、腹泻、失血、心力衰竭等导致有效循环血容量不足引起，无肾毒性药物使用史，扩容治疗后肾功能快速恢复，可与药物诱导的肾前性AKI鉴别。2.急性肾盂肾炎：表现为发热、腰痛、尿路刺激征，尿白细胞升高、尿细菌培养阳性，无明确肾毒性药物使用史，抗感染治疗有效。3.急进性肾小球肾炎：表现为快速进展的肾功能下降、大量蛋白尿、肉眼血尿、水肿高血压，伴抗GBM抗体、ANCA等自身抗体阳性，肾活检可见新月体形成。4.多发性骨髓瘤肾损伤：多见于老年患者，伴骨痛、贫血、球蛋白升高，血/尿免疫固定电泳可见单克隆免疫球蛋白，肾活检可见管型肾病。四、治疗（一）立即停用可疑肾毒性药物为DKI首要治疗措施，一旦怀疑或确诊DKI，应立即停用所有可疑的肾毒性药物，无法停药的患者需在医生评估下更换为肾毒性更低的替代药物，或调整药物剂量、延长给药间隔，同时密切监测肾功能变化。氨基糖苷类、两性霉素B等直接肾毒性药物，停药后1~2周肾功能多可逐渐恢复；免疫介导的AIN患者，停药后约50%的患者肾功能可在1~2个月内缓解；对比剂相关AKI多为一过性，停药后3~7天肾功能可恢复至基线水平。（二）支持治疗1.维持血流动力学稳定：对于容量不足的患者，及时静脉输注晶体液（生理盐水、平衡盐溶液）纠正低血容量，维持平均动脉压在65~75mmHg以上，保证肾灌注；合并心力衰竭的患者需控制输液速度及输液量，避免容量负荷过重。对比剂相关AKI高危患者推荐术前3~4小时至术后6~12小时给予等渗晶体液（1~1.5ml·kg⁻¹·h⁻¹）水化，可使AKI风险降低40%~50%；大剂量顺铂化疗患者推荐化疗前6~12小时至化疗后24小时给予生理盐水水化，维持尿量在100~150ml/h，可降低顺铂肾损伤发生率50%以上；大剂量甲氨蝶呤化疗患者推荐化疗前至化疗后3天充分水化，碱化尿液（尿pH维持在7.0~7.5），促进甲氨蝶呤排泄。2.纠正内环境紊乱：及时纠正低钾血症、低镁血症、代谢性酸中毒等电解质及酸碱平衡紊乱，减少加重肾损伤的危险因素；AKI患者需限制钾、磷摄入，避免使用升高血钾的药物。3.营养支持：AKI患者每日能量摄入推荐25~30kcal/kg，蛋白质摄入推荐0.8~1.0g/kg（非透析患者），透析患者蛋白质摄入可增至1.2~1.5g/kg，优先选择优质蛋白，避免营养不良。4.避免再次肾损伤：DKI患者应避免再次使用同类肾毒性药物，慎用其他肾毒性药物，必须使用时需根据eGFR调整剂量，密切监测肾功能。（三）药物治疗1.免疫抑制治疗：仅用于病理证实为药物介导的AIN、且停药后肾功能无改善的患者，不推荐常规使用。泼尼松：起始剂量0.5~1mg·kg⁻¹·d⁻¹，口服，肾功能缓解后逐渐减量，总疗程4~6周，可使AIN患者的肾功能恢复率升高20%~30%，减少慢性间质纤维化风险；重症患者（Scr升高超过基线值3倍、需透析支持）可给予甲泼尼龙冲击治疗，剂量500~1000mg/d，静脉滴注，连续3天，之后改为口服泼尼松维持；激素治疗2周无效者可联合使用吗替麦考酚酯（1.0~1.5g/d）或环磷酰胺，总疗程不超过3个月，用药期间需监测感染等不良反应。2.促进药物排泄治疗：大剂量甲氨蝶呤中毒患者，给予亚叶酸钙解救的同时，可给予葡萄糖醛酸酶抑制剂（葡醛内酯）、重组羧肽酶G2（静脉输注50U/kg，可在15分钟内快速降解循环中甲氨蝶呤），降低肾损伤风险；肾小管结晶导致的梗阻性肾病，可给予补液、碱化尿液（碳酸氢钠口服或静脉滴注，维持尿pH6.5~7.0），促进结晶溶解排泄，无效者可行膀胱镜输尿管置管引流或血液灌流清除药物。3.并发症治疗：合并高血压者优先选择钙通道阻滞剂（CCB），避免使用ACEI/ARB、利尿剂等可能加重肾灌注不足的药物，血压控制目标为130~140/80~90mmHg；合并蛋白尿者可在eGFR≥30ml·min⁻¹·1.73m⁻²、血钾正常的情况下，小剂量使用ACEI/ARB类药物降尿蛋白，维持尿蛋白<0.5g/24h；合并肾小管酸中毒者给予枸橼酸钾、碳酸氢钠纠正酸中毒及电解质紊乱；免疫检查点抑制剂相关肾损伤患者，激素治疗无效时可考虑使用英夫利昔单抗、吗替麦考酚酯等免疫抑制剂。（四）肾脏替代治疗（RRT）重症DKI患者出现以下指征时需及时启动RRT：1.少尿或无尿超过24小时；2.严重高钾血症（血钾>6.5mmol/L），药物治疗无效；3.严重代谢性酸中毒（pH<7.2），碳酸氢钠治疗无效；4.容量负荷过重，利尿剂治疗无效；5.出现尿毒症脑病、尿毒症心包炎、严重消化道出血等尿毒症并发症。优先选择连续性肾脏替代治疗（CRRT），血流动力学稳定性好，可同时清除炎症介质及部分小分子药物，适用于重症AKI、合并多器官功能衰竭的患者；血流动力学稳定的患者可选择间歇性血液透析（IHD）；中毒导致的DKI可选择血液灌流、血浆置换治疗，清除体内残留的肾毒性药物及自身抗体。DKI患者RRT撤离指征：肾功能逐渐恢复，尿量>1000ml/d，Scr降至265μmol/L以下，内环境稳定，可逐步降低RRT剂量及频率，直至停用。五、预后与随访（一）预后评估DKI的预后与患者基础肾功能、肾损伤严重程度、是否及时停药干预、病理类型相关：1.肾前性AKI、轻度ATN、轻度AIN患者，及时停药干预后，肾功能完全恢复率可达80%~90%，预后良好；2.重症ATN、重症AIN、TMA患者，肾功能完全恢复率为40%~60%，约30%的患者遗留不同程度的CKD，10%~15%的患者需长期透析；3.慢性药物性肾小管间质肾病、马兜铃酸肾病患者，肾功能多呈进行性进展，最终进展为终末期肾病，预后较差；4.年龄≥75岁、基础eGFR<45ml·min⁻¹·1.73m⁻²、肾损伤持续超过2周、肾活检显