重症肌无力诊疗中国指南（2024版）

重症肌无力诊疗中国指南（2024版）1概述重症肌无力（myastheniagravis，MG）是一种由自身抗体介导的神经肌肉接头（neuromuscularjunction，NMJ）突触后膜传递功能障碍的获得性自身免疫性疾病，主要病理特征为突触后膜乙酰胆碱受体（acetylcholinereceptor，AChR）等靶点蛋白被自身抗体破坏，导致NMJ信号传递障碍，出现骨骼肌病态疲劳。根据近年全国多中心流调数据，我国MG发病率约为8~10/10万，患病率约15~20/10万，呈逐年上升趋势，发病呈双峰分布：第一发病高峰为20~40岁，女性发病率约为男性的2~3倍；第二高峰为40~60岁，男性发病率高于女性，约10%~20%患者合并胸腺瘤，40%~60%合并胸腺增生。2诊断2.1临床表现核心临床表现为骨骼肌病态疲劳，症状呈活动后加重、休息后减轻、晨轻暮重的特点，约80%以上患者以眼外肌受累为首发症状，表现为单侧或双侧眼睑下垂、复视，可进展为全身其他肌群受累：延髓肌受累表现为构音障碍、吞咽困难、饮水呛咳、声音嘶哑；颈肌受累表现为抬头困难；肢带肌受累表现为上肢抬举困难、行走耐力下降；呼吸肌受累表现为胸闷、气短、呼吸困难，严重者需要机械通气支持，称为MG危象。少数患者可合并心肌受累，出现心功能异常。2.2辅助检查（1）血清自身抗体检测：是MG诊断的核心依据，推荐对临床疑诊患者联合检测多种抗体，提高诊断阳性率：①AChR抗体：MG最特异性抗体，全身型MG敏感性为80%~90%，眼肌型MG敏感性为50%~70%，特异性超过99%，抗体滴度与病情严重程度呈中等相关；②肌肉特异性激酶（MuSK）抗体：约30%~40%AChR抗体阴性的MG患者可检出MuSK抗体，多累及延髓肌、呼吸肌，病情较重，对常规免疫治疗反应较差；③低密度脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）抗体：约10%~20%AChR、MuSK双阴性的MG患者可检出该抗体，多为轻型全身型或眼肌型，预后较好；④横纹肌抗体（Titin抗体、RyR抗体）：多见于晚发型MG、合并胸腺瘤的MG患者，阳性提示病情较重、预后较差，可作为风险分层指标；约5%~10%的MG患者所有血清抗体均为阴性，称为血清阴性MG，需结合电生理及临床特征诊断。（2）电生理检查：①重复神经电刺激（RNS）：常规首选电生理检查，采用低频（3Hz、5Hz）重复刺激，刺激近端神经，若第4或第5波波幅较第一波递减超过10%（眼肌）或15%（肢体）即为阳性，全身型MG敏感性75%~90%，眼肌型MG敏感性30%~50%；检查前需停用胆碱酯酶抑制剂至少12小时，提高阳性率；②单纤维肌电图（SFEMG）：是敏感性最高的MG检查方法，对眼肌型、血清阴性MG的诊断价值突出，总敏感性超过95%，表现为Jitter增宽，超过55us且超过10%的肌肉纤维颤抖异常即可诊断，对于临床疑诊、抗体和RNS阴性的患者，推荐行眼轮匝肌或额肌SFEMG检查。（3）药理学试验：新斯的明试验是经典诊断试验，成人给予甲基硫酸新斯的明1~1.5mg肌内注射，同时予阿托品0.5mg肌内注射对抗胆碱能不良反应，于注射前、注射后每10分钟记录一次肌力评分，共观察60分钟，若评分改善率超过25%即为阳性，整体敏感性约80%~90%，特异性约70%；腾喜龙试验因不良反应较多，目前已少用。（4）影像学检查：所有MG患者均需行胸部增强CT或MRI检查，明确胸腺病变，约10%~20%患者合并胸腺瘤，60%~70%合并胸腺增生；对于可疑侵袭性胸腺瘤患者，推荐行全身PET-CT检查明确分期，排查转移。2.3鉴别诊断需与以下疾病鉴别：①Lambert-Eaton肌无力综合征：多合并小细胞肺癌，表现为下肢近端无力，活动后肌力短期改善，高频RNS波幅递增超过100%，电压门控钙通道（VGCC）抗体阳性；②线粒体病（进行性眼外肌麻痹）：表现为持续性对称性眼外肌麻痹，无晨轻暮重，可合并视网膜病变、脑病，基因检测可明确线粒体突变；③甲状腺相关眼病：表现为眼睑退缩、突眼、持续性眼肌麻痹，甲状腺功能异常，眼眶影像学提示眼肌肥厚，MG抗体阴性；④肉毒素中毒：有明确中毒史，急性起病，可合并颅神经麻痹，症状持续无波动，抗体阴性；⑤吉兰-巴雷综合征：急性起病，对称性四肢弛缓性瘫痪，腱反射消失，脑脊液蛋白细胞分离，可鉴别。3临床分型与病情评估目前临床常用两种分型体系：（1）改良Osserman分型：①I型：眼肌型，仅眼外肌受累；②IIA型：轻度全身型，累及四肢肌群，无明显延髓肌受累，生活可自理；③IIB型：中度全身型，合并延髓肌受累，出现吞咽、构音障碍，生活部分自理；④III型：急性重症型，起病数周内进展至呼吸肌受累，需要机械通气；⑤IV型：迟发重型，起病2年后进展至呼吸肌受累；⑥V型：肌萎缩型，合并骨骼肌萎缩。（2）MGFA（美国重症肌无力基金会）分型：是目前国际通用的病情分层分型，同时推荐采用MGFA定量评分（QMG评分）评估病情严重程度，总分0~50分，分数越高病情越重；疗效判定标准为：治疗后QMG评分改善超过50%为显著缓解，改善25%~50%为部分缓解，改善不足25%为无效，完全稳定缓解定义为停药后无临床症状，持续超过1年。MG危象根据病因分为三类：①肌无力危象：最常见，占危象的90%以上，多因感染、药物减量、应激诱发，为胆碱酯酶抑制剂剂量不足所致；②胆碱能危象：为胆碱酯酶抑制剂过量所致，目前临床已罕见；③反拗危象：对胆碱酯酶抑制剂无反应，多见于胸腺瘤术后、严重感染患者。4治疗4.1治疗原则实施分层个体化治疗，核心目标为：控制临床症状，实现最小临床表达（无症状或症状轻微不影响日常生活）或完全稳定缓解，降低进展为全身型、危象的风险，改善患者生活质量，减少治疗相关不良反应。对于眼肌型MG，重点预防进展为全身型；对于全身型MG，以长期控制病情、维持社会功能为目标。4.2一般治疗①避免诱发因素：感染是MG危象最常见诱因，占所有诱因的50%以上，需积极预防呼吸道、消化道感染，避免过度劳累、情绪激动、妊娠应激、手术创伤；②禁用/慎用加重MG的药物：抗生素类包括氨基糖苷类（庆大霉素、阿米卡星）、喹诺酮类（左氧氟沙星、莫西沙星）、多粘菌素、四环素类、克林霉素；心血管药物包括β受体阻滞剂（普萘洛尔、美托洛尔）、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（维拉帕米、地尔硫䓬）、利多卡因、普鲁卡因胺；神经精神药物包括氯丙嗪、苯二氮䓬类、锂盐；其他包括箭毒类肌松剂、D-青霉胺、氯喹、干扰素，确需使用时需密切监测肌力变化；③营养与支持护理：延髓受累患者需评估吞咽功能，给予半流质饮食，必要时留置胃管，预防误吸；呼吸受累患者需定期监测血氧饱和度、动脉血气。4.3药物治疗4.3.1对症治疗（胆碱酯酶抑制剂）是所有MG的一线对症用药，首选溴吡斯的明，仅用于改善症状，不推荐作为进展风险高的眼肌型患者的长期单药治疗。成人起始剂量为30~60mg/次，每4~6小时口服一次，根据症状调整剂量，每日最大剂量不超过480mg，过量使用会导致胆碱能危象。不良反应包括腹泻、恶心、流涎、心动过缓，严重不良反应者可予小剂量阿托品对抗。禁忌症：支气管哮喘、严重心动过缓、Ⅱ度以上房室传导阻滞、机械性肠梗阻。4.3.2免疫抑制与免疫调节治疗（1）糖皮质激素：是MG的一线核心免疫抑制用药，适应症包括：所有类型MG、胆碱酯酶抑制剂效果不佳、眼肌型MG进展风险高（抗体阳性、合并胸腺异常）者。给药方式：①渐减给药法：用于轻中度MG，泼尼松1mg/kg/d晨起顿服，症状完全缓解后维持8~12周，逐渐缓慢减量，每2~4周减5~10mg，减至5~10mg/d维持，总维持时间至少2年以上；②大剂量冲击疗法：用于快速进展的重症MG、术前准备，甲泼尼龙1g/d静脉滴注，连用3~5天，后续改为口服泼尼松逐渐减量。约10%~20%患者在激素治疗早期可出现病情一过性加重，甚至进展为危象，因此重症患者推荐先予血浆置换（PE）或静脉注射免疫球蛋白（IVIg）预处理后再启动激素治疗，同时备好呼吸支持设备。长期使用激素需常规补充钙剂与维生素D，监测血压、血糖、骨密度，预防消化道溃疡、骨质疏松等不良反应。规范激素治疗的整体有效率约70%~80%。（2）硫唑嘌呤（AZA）：一线联合用药，适用于需要长期免疫抑制、激素减量困难的患者，起始剂量1mg/kg/d分两次口服，2~4周后加量至2mg/kg/d维持，起效时间为3~6个月，起效前需联合激素治疗。不良反应包括骨髓抑制、肝损伤、过敏反应，用药前3个月每1~2周监测血常规、肝功能，之后每月监测一次，长期用药需警惕肿瘤风险的轻度升高，定期筛查。（3）他克莫司（FK506）：一线用药，适用于激素抵抗、激素减量困难、老年MG患者，起效快，用药后2~4周即可起效，用法为0.1~0.15mg/kg/d分两次空腹口服，监测血药浓度维持在5~10ng/ml，整体有效率约80%，不良反应轻微，主要为轻度高血压、高血糖、震颤，需定期监测血糖、肾功能。（4）吗替麦考酚酯（MMF）：一线长期维持用药，适用于激素减药后的维持治疗，用法为1.0~1.5g/d分两次口服，起效时间2~3个月，整体有效率约60%~70%，不良反应主要为胃肠道反应、骨髓抑制、生殖毒性，生育期患者需谨慎使用。（5）利妥昔单抗（RTX）：推荐用于MuSK抗体阳性MG、难治性MG、激素依赖的MG患者，用法为：375mg/m²体表面积，每周一次静脉滴注，连用4次，或1000mg，间隔2周两次给药，后续每6~12个月根据病情重复给药维持。研究显示，利妥昔单抗治疗MuSK抗体阳性MG的完全缓解率可达60%~70%，难治性AChR阳性MG的临床缓解率达40%~50%；用药前需筛查乙肝、结核，不良反应主要为输液反应、低丙种球蛋白血症，长期用药需监测IgG水平，警惕感染风险。（6）静脉注射免疫球蛋白（IVIg）：适应症为MG危象救治、术前准备、难治性MG、妊娠MG、不能耐受免疫抑制治疗的患者，用法为0.4g/kg/d连用5天，或1g/kg/d连用2天，起效时间2~5天，疗效维持1~2个月，不良反应包括头痛、过敏、肾功能损伤、血栓事件，老年合并血栓高危因素患者需谨慎。（7）血浆置换（PE）：适应症同IVIg，起效更快，1~3天即可起效，疗效维持2~4周，用法为共置换3~5次，间隔1~2天，每次置换1~1.5倍血浆容量，不良反应包括过敏反应、电解质紊乱、低血压，为有创操作，多用于危重症患者。（8）新生儿Fc受体（FcRn）拮抗剂：代表药物为艾加莫德（efgartigimod），2023年10月我国获批用于成人AChR抗体阳性全身性MG，为新型靶向治疗药物，推荐用于经常规免疫抑制治疗效果不佳的AChR阳性全身性MG患者，用法为：10mg/kg静脉滴注，第1、15、29、43天各给药一次，之后每8周给药一次维持；临床研究显示，治疗12周后约68%的患者获得显著临床改善，安全性良好，不良反应主要为轻度头痛、上呼吸道感染，无严重免疫抑制相关不良反应。（9）环磷酰胺：仅用于难治性MG，二线用药，不良反应包括骨髓抑制、性腺毒性、膀胱毒性、肿瘤风险，不推荐长期维持使用。4.4胸腺局部治疗胸腺切除术：适应症包括：①AChR抗体阳性全身型MG，年龄18~65岁，无手术禁忌症，均推荐胸腺切除术；②眼肌型MG合并胸腺瘤、或进展风险高（抗体高滴度阳性、胸腺增生）者推荐胸腺切除术；③合并胸腺瘤的所有类型MG均推荐手术切除。推荐在病情控制稳定后手术，术前可予PE或IVIg预处理降低术后危象风险，目前首选电视辅助胸腔镜手术，创伤小、恢复快。研究显示，胸腺切除术后5年完全缓解率可达30%~50%，整体有效率达70%~80%。对于病理证实为侵袭性胸腺瘤、胸腺癌或术后残留病灶者，推荐术后辅助放疗，不能耐受手术的胸腺瘤患者可予根治性放疗。4.5MG危象救治MG危象是MG最严重的并发症，救治核心流程为：①第一时间开放气道，给予经口气管插管或气管切开机械通气，保证氧供，纠正缺氧与二氧化碳潴留；②暂停胆碱酯酶抑制剂，减少气道分泌物，利于气道管理；③积极控制诱因，最常见诱因为呼吸道感染，选择不加重MG的敏感抗生素控制感染；④尽早给予病因治疗，首选IVIg或PE，IVIg剂量为0.4g/kg/d连用5天，PE行3~5次置换；⑤待病情好转后，逐渐恢复胆碱酯酶抑制剂口服，重启免疫抑制治疗，维持病情稳定。目前我国MG危象的死亡率已降至5%~10%，早期规范救治可显著降低死亡率。5特殊人群管理（1）儿童MG：占所有MG的10%~15%，90%以上为眼肌型，多数预后良好，轻度眼肌型首选溴吡斯的明对症治疗，效果不佳者加用小剂量泼尼松，不推荐青春期前常规使用免疫抑制剂，进展为全身型者可加用免疫抑制剂，仅合并胸腺瘤者推荐青春期前手术，其余患者推荐青春期后再评估胸腺切除术。（2）妊娠MG：MG不影响女性生育能力，妊娠期间约30%患者病情加重，20%缓解，50%维持稳定，治疗首选溴吡斯的明、泼尼松、IVIg，禁用硫唑嘌呤、环磷酰胺等致畸药物，利妥昔单抗、艾加莫德仅在病情危及生命时使用，分娩前可予IVIg或PE预处理降低危象风险，使用小剂量泼尼松、溴吡斯的明者可正常哺乳。（3）老年晚发型MG（发病年龄>65岁）：多