ANCA相关性血管炎诊疗中国指南2024

ANCA相关性血管炎诊疗中国指南20241概述与分类抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）是一组以坏死性小血管炎为主要病理改变、ANCA阳性为核心血清学特征的自身免疫性疾病，主要侵犯呼吸道、肾脏等全身多系统小血管。根据2012年ChapelHill分类标准，结合近年临床研究进展，2024版指南将AAV分为三类：①肉芽肿性多血管炎（GPA，既往称韦格纳肉芽肿）；②显微镜下多血管炎（MPA）；③嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA，既往称变应性肉芽肿性血管炎）。根据病因可进一步分为原发性AAV和药物诱导性AAV，后者以丙硫氧嘧啶（PTU）诱导最为临床常见。2流行病学我国AAV的发病率和患病率呈逐年上升趋势，2023年全国多中心流调数据显示，我国成年人群AAV年发病率为1.64/10万，患病率为5.38/10万，发病高峰年龄为50~70岁，男女比例约为1:1.2，女性略多于男性。与欧美国家以GPA为主的流行病学特征不同，我国AAV以MPA最为多见，占所有AAV的63.1%，GPA占24.2%，EGPA占12.7%；血清学方面，我国约75%的AAV为髓过氧化物酶（MPO）-ANCA阳性，仅约20%为蛋白酶3（PR3）-ANCA阳性，与疾病亚型分布特征一致。3病因与发病机制AAV的病因尚未完全阐明，目前认为是遗传易感性、环境暴露、免疫异常共同作用的结果：①遗传易感性：我国人群中HLA-DPB1、HLA-DQ基因位点多态性与MPA易感性相关，HLA-DR2位点与GPA易感性相关，携带风险位点人群AAV发病风险升高1.8~2.7倍；②环境暴露：硅尘、有机溶剂长期接触、PM2.5年均浓度大于35μg/m³暴露是我国AAV发病的明确危险因素，可使AAV发病风险升高2~3倍；吸烟可使GPA复发风险升高1.6倍；③药物诱因：PTU、肼苯哒嗪、普鲁卡因胺、异烟肼、肿瘤坏死因子抑制剂等药物可诱导ANCA产生，进而诱发AAV，其中PTU占我国药物诱导性AAV的70%以上；④免疫机制：ANCA可激活中性粒细胞，导致中性粒细胞脱颗粒、释放氧自由基和蛋白酶，损伤血管内皮细胞；T细胞异常活化、促炎因子（IL-5、TNF-α等）分泌增加也参与了AAV的发生发展，肉芽肿形成与T细胞介导的慢性炎症反应直接相关。4诊断4.1临床表现AAV可累及全身多个器官系统，不同亚型临床表现存在明显差异：（1）全身非特异性表现：约70%~90%的患者发病初期出现发热、乏力、体重下降、关节痛等全身症状，约15%的患者以不明原因发热为首发表现，易延误诊断。（2）上呼吸道受累：GPA患者约90%出现上呼吸道受累，表现为持续性鼻窦炎、鼻黏膜溃疡、反复鼻出血，严重者出现鼻中隔穿孔、鞍鼻畸形；EGPA患者约80%合并过敏性鼻炎、鼻息肉，多早于血管炎发病数年出现。（3）肺脏受累：是AAV最常见的重要器官受累表现，总体发生率约75%~85%，其中MPA患者肺受累约82%，GPA约78%，EGPA约55%。不同亚型影像学特征差异明显：GPA常表现为双肺多发结节、空洞形成，结节大小从数毫米到数厘米不等；MPA常表现为双下肺磨玻璃影、网格样间质纤维化改变，约10%~15%出现弥漫性肺泡出血；EGPA常表现为游走性斑片肺浸润影，极少出现空洞；弥漫性肺泡出血是AAV的急重症，可快速进展为呼吸衰竭，未经规范治疗死亡率可达50%，规范治疗后死亡率仍约25%~30%。（4）肾脏受累：是AAV最常见的严重致死致残原因，总体发生率约80%，MPA患者肾受累高达90%，GPA约75%，EGPA约40%。主要表现为镜下血尿、蛋白尿、急性肾损伤，病理特征为寡免疫复合物性坏死性新月体肾炎，未经治疗的急进性肾炎可在数周内进展为终末期肾病（ESRD）。（5）其他器官受累：神经系统受累约占25%~30%，其中EGPA约60%出现外周神经病变，表现为多发性单神经炎；皮肤受累可表现为紫癜、溃疡、结节，发生率约40%；胃肠道受累可表现为腹痛、消化道出血，发生率约10%~15%；眼部受累可表现为巩膜炎、葡萄膜炎、眶后假瘤，严重者可致盲。4.2辅助检查（1）血清学检查：①ANCA检测：本指南推荐采用间接免疫荧光法（IIF）联合抗原特异性酶联免疫吸附试验（ELISA），该联合检测对活动性AAV的阳性预测值约92%，阴性预测值约97%，可显著降低漏诊率和误诊率。一般而言，MPO-ANCA多见于MPA和EGPA，PR3-ANCA多见于GPA；②其他炎症指标：血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）可反映疾病活动度，对活动期AAV的灵敏度约85%；EGPA患者外周血嗜酸性粒细胞计数常明显升高，多大于1.5×10^9/L，对诊断有重要提示意义；肾受累患者可出现血肌酐升高、肉眼或镜下血尿、蛋白尿、红细胞管型。（2）影像学检查：推荐对所有疑似AAV的患者行胸部高分辨CT（HRCT）检查，可发现早期无症状肺受累，检出率较普通胸片提高40%以上；头颈部CT可发现鼻窦炎、骨质破坏，辅助GPA诊断；对于怀疑大中血管受累的患者可行CT血管造影（CTA）或磁共振血管造影（MRA）检查，明确血管狭窄或动脉瘤病变。（3）组织病理检查：是AAV诊断的金标准，典型病理表现为：少或无免疫复合物沉积的坏死性小血管炎；GPA可见血管壁或血管外肉芽肿形成；EGPA可见组织嗜酸粒细胞浸润、嗜酸粒细胞性肉芽肿。对于有肾、肺、皮肤等可活检部位的患者，推荐尽可能行组织病理检查明确诊断，减少误诊。4.3诊断与病情分层本指南推荐采用2022年ACR/EULAR发布的AAV分类诊断标准，该标准在中国人群中独立验证的灵敏度为88.7%，特异度为93.8%，适合我国临床应用。对于疑似AAV的患者，按照“临床线索提示→ANCA检测→影像学评估→组织病理验证”的流程完成诊断。诊断明确后需进行病情活动度和严重程度分层，指导治疗方案选择：①活动度评估：推荐采用伯明翰血管炎活动度评分第3版（BVASv3），BVAS≥4分提示疾病活动；②损伤程度评估：推荐采用血管炎损伤指数（VDI）评估慢性器官损伤；③严重程度分层：轻型：局限于上呼吸道、皮肤等非重要器官受累，无重要器官功能损伤，BVAS<10分；中型：存在肺、肾等重要器官受累，但无器官功能衰竭，BVAS10~20分；重型：存在弥漫性肺泡出血、急进性肾炎、严重神经系统受累等威胁生命或器官功能的受累，BVAS>20分。4.4鉴别诊断AAV需与多种疾病鉴别：①继发性血管炎：包括感染性心内膜炎相关肾损害、系统性红斑狼疮、过敏性紫癜（IgA血管炎）、抗肾小球基底膜病、恶性肿瘤相关血管炎等，通过血清学、病原学、病理检查可鉴别；②药物诱导性AAV：有明确的用药史（如PTU），停药后多可缓解，预后更好；③其他肺部疾病：GPA需与肺结核、原发性支气管肺癌鉴别，EGPA需与支气管哮喘、特发性嗜酸性粒细胞增多症鉴别，MPA需与特发性肺间质纤维化鉴别，结合ANCA检测和病理检查可明确。5治疗AAV的治疗分为诱导缓解、维持缓解两个阶段，治疗目标是快速控制炎症、挽救器官功能、减少复发、降低治疗相关不良反应、改善长期预后。5.1诱导缓解治疗5.1.1糖皮质激素（GC）糖皮质激素是AAV诱导缓解的基础用药，用法：①轻型AAV：口服泼尼松0.5~1mg/kg/d，起效后逐渐减量；②中重型AAV：推荐先予甲泼尼龙冲击治疗，剂量为500~1000mg/d静脉滴注，连用3天，随后改为口服泼尼松1mg/kg/d，4~6周病情缓解后逐渐减量，每1~2周减原剂量的10%，12~18周减至泼尼松≤10mg/d维持。本指南不推荐诱导缓解期长期大剂量激素维持，现有循证证据显示快速减量不增加复发风险，可显著降低激素相关不良反应发生率。5.1.2免疫抑制剂与生物制剂（1）利妥昔单抗（RTX，抗CD20单抗）：本指南推荐RTX作为中重型AAV诱导缓解的一线用药，地位等同于环磷酰胺。适应症：①初治中重型AAV；②复发型AAV；③有生育需求的年轻患者；④环磷酰胺不耐受或累积剂量已达上限的患者。我国多中心队列研究显示，RTX诱导缓解的总有效率为83.2%，略高于环磷酰胺的78.6%，严重感染发生率为11.3%，显著低于环磷酰胺的18.7%。推荐剂量方案：方案1：375mg/m²体表面积，静脉滴注，每周1次，共4次；方案2：1000mg，静脉滴注，间隔2周，共2次；两种方案疗效相当，可根据患者耐受情况选择。（2）环磷酰胺（CTX）：CTX是传统的中重型AAV诱导缓解一线用药，推荐用于RTX不可获得或不耐受的初治中重型AAV。推荐用法：静脉CTX：0.5~1.0g/m²体表面积，每2~4周1次，诱导疗程3~6个月，总累积剂量不超过8~10g，避免长期大剂量使用导致的生殖毒性、骨髓抑制和远期肿瘤风险；口服CTX：2mg/kg/d，连用3~6个月，缓解后换用维持治疗。对于65岁以上老年患者，CTX剂量需减少20%~30%，降低不良反应风险。（3）吗替麦考酚酯（MMF）：推荐用于轻型、非重型AAV，尤其是肾受累且肾功能轻度异常的患者。我国多中心随机对照研究显示，MMF诱导缓解的疗效与CTX相当，不良反应减少30%，推荐剂量为1.5~2.0g/d，分2次口服，诱导疗程3~6个月。（4）甲氨蝶呤（MTX）：推荐用于轻型AAV，无肾受累、肝功能正常的患者，剂量为10~25mg/周，口服，联合叶酸5mg/周减少胃肠道不良反应，诱导疗程3~6个月。（5）美泊利单抗（抗IL-5单抗）：推荐用于EGPA的诱导缓解治疗，尤其是激素依赖、难治性EGPA，推荐剂量为100mg皮下注射，每4周1次，我国人群研究显示治疗6个月缓解率达76%，激素减量幅度超过50%的患者占82%，可显著降低EGPA的复发率和住院率。5.1.3血浆置换（PE）推荐适应症：①合并弥漫性肺泡出血的AAV；②急进性新月体肾炎，血肌酐>500μmol/L（约5.6mg/dl）；③合并抗肾小球基底膜（GBM）抗体阳性的AAV。研究显示，血浆置换可使血肌酐>500μmol/L的AAV患者1年肾脏存活率提高21%，使弥漫性肺泡出血患者死亡率降低18%，不推荐常规用于无上述适应症的患者。5.2维持缓解治疗诱导缓解后需进入维持缓解治疗，减少复发风险。本指南推荐维持缓解治疗的疗程至少3~5年，对于复发型AAV、持续ANCA阳性、BVAS反复波动的高危患者，可延长维持疗程至5年以上，部分患者可长期低剂量维持。常用维持治疗方案：（1）利妥昔单抗：推荐用于高危复发患者（初治重型、复发型、ANCA持续阳性），RTX维持治疗的复发率显著低于传统免疫抑制剂，3年复发率约15%，显著低于硫唑嘌呤的30%。推荐剂量为每6个月1次，500mg静脉滴注，或375mg/m²每6个月1次，维持治疗期间定期监测外周血B细胞计数，B细胞恢复可提前给药。（2）硫唑嘌呤：是传统的一线维持治疗用药，推荐用于低危患者，剂量为1.5~2.0mg/kg/d，口服，用药前推荐检测TPMT基因活性，避免严重骨髓抑制。（3）吗替麦考酚酯：推荐用于硫唑嘌呤不耐受的患者，剂量为1.0~1.5g/d，口服，疗效与硫唑嘌呤相当，不良反应更少，适合中国人群使用。（4）甲氨蝶呤：推荐用于无肾受累、硫唑嘌呤不耐受的患者，剂量为10~15mg/周，口服。（5）糖皮质激素：维持缓解期激素需逐渐减量至泼尼松≤7.5mg/d，多数患者可在维持1年后停用激素，不推荐长期大剂量激素维持。5.3复发与难治性AAV的治疗复发定义：BVAS评分较前增加≥3分，或出现新的器官受累，排除感染等其他原因。轻度复发（非重要器官受累）可将激素剂量加量，调整原有免疫抑制剂剂量；重度复发推荐重新诱导缓解，优先选择利妥昔单抗，避免CTX累积剂量过量，缓解率可达80%以上。难治性AAV定义：规范诱导治疗3个月后疾病仍未缓解，或治疗过程中疾病进展。首先需排除感染（如肺孢子菌肺炎、巨细胞病毒感染），因为感染常被误认为血管炎活动，盲目增加免疫抑制治疗反而加重病情。排除感染后调整治疗方案：原用CTX诱导者换用RTX，原用RTX诱导者可选用阿巴西普（用于GPA）、美泊利单抗（用于EGPA）、大剂量静脉免疫球蛋白，或联合其他免疫抑制剂，部分难治性患者可尝试自体造血干细胞移植。6特殊人群管理6.1肾受累AAV肾受累是AAV最常见的严重表现，对于急进性新月体肾炎，即使患者已经进入透析依赖阶段，仍推荐积极诱导治疗，约30%的患者可恢复肾功能脱离透析，不应轻易放弃治疗。对于已经进入慢性ESRD的患者，需维持血管炎活动度缓解，规律透析，符合条件者可行肾移植，肾移植后AAV复发率约10%~15%，推荐术前控制疾病活动至少6个月，术后维持治疗可降低复发风险。合并肺间质纤维化的AAV患者，在控制血管炎活动的基础上，可加用尼达尼布或吡非尼酮抗纤维化治疗，延缓肺功能下降。6.2药物诱导性AAV我国最常见为PTU诱导的AAV，对于轻症患者，停用PTU后约30%可自行缓解，无需免疫抑制治疗；对于中重型患者，停用PTU后给予激素联合免疫抑制剂治疗，预后显著优于原发性AAV，总缓解率可达92%，复发率低于10%，多数患者缓解后可停药，长期随访即可。6.3老年AAV（年龄≥65岁）我国老年AAV占所有AAV的42%，老年患者合并基础疾病多，治疗相关不良反应风险更高，因此本指南推荐优先选择RTX诱导缓解，CTX剂量需减少20%~30%，激素剂量适当降低，避免大剂量激素长期使用。老年AAV的主要死亡原因是感染（41%）和心血管事件（28%），而非血管炎活动，因此治疗过程中需积极预防感染，规范管理血压血糖等基础疾病。6.4育龄期与妊娠AAV推荐AAV患者计划妊娠前需病情完全缓解至少6个月以上，停用CTX、MTX、MMF等致畸药物至少3个月以上，换用泼尼松、硫唑嘌呤等对妊娠安全的药物维持缓解。妊娠期间病情活动可予中等剂量激素治疗，必要时可加用硫唑嘌呤，RTX禁用除非疾病危及生命。妊娠期间需每1~2个月评估一次病情，多数缓解期患者可顺利完成妊娠，复发率约20%，与非妊娠人群相当。6.5EGPA合并哮喘EGPA患者多数合并哮喘，激素依赖型EGPA推荐早期加用美泊利单抗，可同时改善哮喘控制和血管炎缓解，减少激素用量，降低哮喘急性发作风险。7不良反应管理治疗相关不良反应是AAV早期死亡的主要原因，需常规监测和管理：①感