CSCO免疫检查点抑制剂相关不良反应诊疗指南（2026版）

CSCO免疫检查点抑制剂相关不良反应诊疗指南（2026版）一、总则1.1指南制定背景免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）目前已成为晚期恶性肿瘤、可切除/局部晚期肿瘤围术期治疗的核心方案之一，涵盖程序性死亡受体1（PD-1）、程序性死亡受体配体1（PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）、淋巴细胞活化基因3（LAG-3）、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（TIGIT）单克隆抗体及双特异性抗体等类别。截至2025年底，中国境内已获批上市ICIs达32种，适应证覆盖21个瘤种，全年使用人群规模突破320万人次。随着ICIs临床应用范围扩大，免疫相关不良反应（Immune-relatedAdverseEvents,irAEs）的识别与管理成为临床核心问题：2022-2024年全国多中心irAEs登记研究数据显示，单药ICIs治疗全级别irAEs发生率为34.2%，3级及以上irAEs发生率为7.8%；双免疫联合治疗全级别irAEs发生率为59.7%，3级及以上发生率为18.2%；约1.2%的患者出现致死性irAEs，以免疫性心肌炎、肺炎、肠炎、肝炎、中枢神经系统不良反应最为常见。本指南在2023版基础上，整合近3年国内外循证医学证据、中国人群真实世界研究数据，聚焦irAEs的早期识别、分层管理、长程随访及特殊人群用药安全，旨在为临床医师提供规范化、可操作的诊疗依据，降低irAEs致死率与致残率，保障ICIs用药安全。1.2适用范围本指南适用于所有接受ICIs单药、ICIs联合化疗、靶向治疗、抗血管生成治疗、放疗、双免疫/多免疫联合治疗的实体瘤及血液系统恶性肿瘤患者，涵盖治疗期间及治疗结束后5年内irAEs的筛查、诊断、治疗与随访。本指南推荐意见基于证据级别分为Ⅰ级（最高级别，明确获益，推荐广泛应用）、Ⅱ级（获益明确，证据强度稍弱，推荐酌情应用）、Ⅲ级（获益有限，仅特殊情况下应用）、不推荐（明确无获益或存在安全风险）。1.3irAEs发生机制与临床特点irAEs核心机制为ICIs解除免疫抑制后，T细胞过度活化，一方面攻击表达肿瘤相关抗原的正常组织，另一方面诱导自身抗体产生、细胞因子风暴，最终导致多器官炎症损伤。其临床特点包括：1.发生时间异质性：可出现于ICIs治疗后任意时间，单药治疗中位发生时间为用药后第8周，CTLA-4抑制剂相关irAEs发生较早（中位4周），PD-1/PD-L1抑制剂中位发生时间为10周，LAG-3、TIGIT抑制剂相关irAEs中位发生时间为12周；约15%的irAEs发生于ICIs停药后1年以上，免疫相关内分泌不良反应、神经系统不良反应迟发比例可达25%。2.器官谱广泛性：可累及全身所有器官系统，皮肤、胃肠道、内分泌、肺脏、肌肉骨骼系统为常见受累部位，心脏、肾脏、神经、血液系统、眼不良反应相对少见但致死风险更高。3.可逆性与慢性化并存：大部分轻中度irAEs经激素干预后可完全缓解，约20%的患者会出现慢性irAEs（持续时间≥6个月），以甲状腺功能减退、1型糖尿病、垂体功能减退、周围神经病变、肺间质纤维化最为常见，需长期替代治疗。4.与疗效的相关性：2024年Meta分析显示，出现轻度irAEs（1-2级）的患者客观缓解率（ORR）较无irAEs患者高18.7%，中位总生存期（OS）延长8.3个月；但3级及以上irAEs患者无额外生存获益，反而因治疗中断导致生存时间缩短。二、irAEs的基线评估与分层筛查2.1基线评估（Ⅰ级推荐）所有患者在ICIs首次用药前7天内必须完成以下基线评估，作为后续irAEs判断的对照依据：1.一般情况：详细询问自身免疫性疾病史、慢性感染史（尤其是乙型肝炎、丙型肝炎、结核、人类免疫缺陷病毒感染）、器官移植史、放疗史、基线心肺肝肾功能、药物过敏史。2.实验室检查：血常规、肝肾功能、电解质、心肌酶谱（肌酸激酶CK、肌酸激酶同工酶CK-MB、肌钙蛋白cTnI/cTnT、肌红蛋白、N末端B型利钠肽原NT-proBNP）、甲状腺功能（TSH、FT3、FT4、甲状腺球蛋白抗体、甲状腺过氧化物酶抗体）、肾上腺功能（早8点皮质醇、促肾上腺皮质激素ACTH）、血糖、糖化血红蛋白、尿常规、便常规+隐血。3.影像学检查：胸部高分辨率CT（HRCT）、心电图、超声心动图（左室射血分数LVEF、整体纵向应变GLS）。4.特殊评估：有间质性肺病史患者加做肺功能检测（弥散功能DLCO）；有神经系统病史患者加做神经系统专科查体及头颅磁共振成像（MRI）；有炎症性肠病史患者加做肠镜基线评估。2.2疗程中常规筛查1.治疗前24周（诱导治疗期）：每2周复查血常规、肝肾功能、电解质、甲状腺功能、心肌酶、血糖、尿常规；每4周复查心电图、胸部CT；每8周复查超声心动图、肾上腺皮质功能（Ⅰ级推荐）。2.治疗24周后（维持治疗期）：每4周复查常规实验室指标，每8周复查胸部CT，每12周复查超声心动图、内分泌功能（Ⅰ级推荐）。3.停药后随访：停药后1年内每3个月复查上述指标，1-3年内每6个月复查，3-5年内每年复查；有慢性irAEs的患者根据受累器官制定个体化随访方案（Ⅰ级推荐）。2.3预警症状筛查患者出现以下任意症状时需立即启动irAEs排查：新发或加重的咳嗽、胸闷、胸痛、呼吸困难；新发皮疹、瘙痒、皮肤水疱、黏膜溃疡；腹泻、腹痛、便血、恶心呕吐；头痛、头晕、视力模糊、肢体麻木/乏力、意识改变；心悸、活动耐量下降、下肢水肿；肌肉疼痛、关节疼痛、乏力、体质量异常下降/增加、畏寒、多饮多尿（Ⅰ级推荐）。三、irAEs的分级与通用处理原则3.1irAEs分级标准本指南统一采用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（CTCAE5.0版），将irAEs分为4级：1级（轻度）：症状轻微，仅临床或实验室检查异常，无功能障碍，无需特殊干预。2级（中度）：中度症状或实验室异常，存在轻度至中度功能障碍，日常活动轻度受限。3级（重度）：严重症状或实验室异常，功能明显障碍，日常活动显著受限，需要住院或强化治疗。4级（危及生命）：危及生命的症状或实验室异常，存在重度功能障碍，需要紧急干预或生命支持治疗。3.2通用处理原则1.分级干预：1级irAEs：大部分无需暂停ICIs，仅对症处理，密切监测症状及指标变化；心脏、神经、血液系统1级irAEs需暂停ICIs，密切评估（Ⅰ级推荐）。2级irAEs：暂停ICIs，受累器官针对性检查明确诊断，启动低中剂量糖皮质激素（泼尼松0.5-1mg/kg/d或等效剂量），症状缓解至1级及以下后可考虑恢复ICIs治疗（Ⅰ级推荐）。3级irAEs：暂停ICIs，立即启动高剂量糖皮质激素（泼尼松1-2mg/kg/d或等效剂量，严重者予甲泼尼龙冲击治疗），激素治疗48-72小时无缓解者加用免疫抑制剂（如英夫利昔单抗、吗替麦考酚酯、他克莫司、静脉免疫球蛋白IVIG等），症状缓解至1级及以下后需严格评估重启ICIs的获益风险比，大部分患者不推荐重启（Ⅰ级推荐）。4级irAEs：永久停用ICIs，立即予甲泼尼龙冲击治疗（1g/d，连续3-5天），联合免疫抑制剂及器官支持治疗，必要时多学科会诊（MDT）干预；仅内分泌系统4级irAEs经激素替代治疗稳定后可考虑重启ICIs（Ⅰ级推荐）。2.糖皮质激素使用规范：诊断明确后尽早使用，避免延迟用药导致irAEs进展（Ⅰ级推荐）。激素减量需缓慢，总疗程通常为4-8周，神经、心脏、肺脏irAEs疗程可延长至12周以上，避免减量过快导致复发（Ⅰ级推荐）。长期使用激素患者需常规预防性使用质子泵抑制剂（PPI）、钙剂、维生素D，监测血糖、血压、电解质，预防机会性感染（Ⅰ级推荐）。不推荐常规使用激素预防irAEs（不推荐）。3.免疫抑制剂使用原则：激素难治性irAEs需根据受累器官选择针对性免疫抑制剂，避免盲目联用增加感染风险（Ⅰ级推荐）。TNF-α抑制剂适用于免疫性肠炎、肝炎、皮肤不良反应、关节炎，英夫利昔单抗常规剂量为5mg/kg，每2周1次，共1-3次；合并心力衰竭、活动性结核患者禁用（Ⅰ级推荐）。吗替麦考酚酯适用于免疫性肺炎、肝炎、肾炎，避免用于肠炎患者（可增加肠道病毒感染风险），常规剂量为0.5-1gbid（Ⅰ级推荐）。他克莫司/环孢素适用于免疫性神经毒性、血液系统毒性，常规剂量需维持血药浓度在5-10ng/ml（Ⅰ级推荐）。IVIG适用于激素难治性心肌炎、重症肌无力、格林-巴利综合征、血液系统严重不良反应，常规剂量为0.4g/kg/d，连续3-5天（Ⅰ级推荐）。利妥昔单抗适用于免疫性脑炎、天疱疮、血小板减少性紫癜，常规剂量为375mg/m²，每周1次，共2-4次（Ⅰ级推荐）。芦可替尼适用于激素难治性移植物抗宿主病样反应、细胞因子风暴相关irAEs，常规剂量为5-10mgbid（Ⅱ级推荐）。四、各系统irAEs的诊疗规范4.1免疫相关皮肤不良反应皮肤不良反应是最常见的irAEs，单药治疗发生率为20%-30%，双免疫联合治疗发生率为40%-50%，3级及以上发生率<3%，中位发生时间为用药后4周。1.临床分型：斑丘疹最为常见（占60%），其次为瘙痒（25%）、反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP，多见于PD-1联合抗血管生成治疗，占8%）、大疱性类天疱疮（2%）、史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）/中毒性表皮坏死松解症（TEN，<0.1%）。2.诊断：根据典型皮疹形态、用药史排除其他原因（化疗药物反应、感染、过敏）即可诊断，不典型皮疹可行皮肤活检（Ⅰ级推荐）。3.分级治疗：1级：皮疹面积<10%体表面积，伴或不伴瘙痒。予局部糖皮质激素软膏（如卤米松软膏）、口服抗组胺药物，无需暂停ICIs（Ⅰ级推荐）。2级：皮疹面积10%-30%体表面积，日常活动轻度受限。予口服泼尼松0.5mg/kg/d，局部激素治疗，暂停ICIs，缓解后恢复用药（Ⅰ级推荐）。3级：皮疹面积>30%体表面积，日常活动显著受限。予口服泼尼松1-2mg/kg/d，严重者予静脉甲泼尼龙，暂停ICIs，激素无效者加用奥马珠单抗或英夫利昔单抗（Ⅱ级推荐）。4级：出现SJS/TEN、大疱性类天疱疮伴黏膜受累，永久停用ICIs，予甲泼尼龙1g/d冲击治疗，联合IVIG或利妥昔单抗，转烧伤科或皮肤科专科治疗（Ⅰ级推荐）。4.特殊类型RCCEP治疗：大部分为1-2级，予局部止血、激光治疗即可，3级以上（反复出血、感染）予口服沙利度胺50-100mg/晚，或局部注射平阳霉素，无需常规停用ICIs（Ⅰ级推荐）。4.2免疫相关胃肠道不良反应为第二常见irAEs，CTLA-4抑制剂单药发生率为30%-35%，PD-1/PD-L1单药发生率为10%-20%，双免疫联合治疗发生率为50%-60%，3级及以上发生率为5%-15%，中位发生时间为用药后6周。1.临床表现：腹泻最为常见（占80%），其次为腹痛、便血、粘液便，严重者可出现肠穿孔、中毒性巨结肠；上消化道不良反应（食管炎、胃炎）发生率约5%，表现为吞咽困难、胸骨后疼痛、恶心呕吐。2.诊断：1级腹泻（每日排便次数较基线增加<4次）无需肠镜，排除感染（便常规+便培养、艰难梭菌毒素检测）后即可诊断（Ⅰ级推荐）。2级及以上腹泻、便血、腹痛患者需行结肠镜检查明确炎症程度，同时排除肿瘤进展、感染、化疗相关不良反应（Ⅰ级推荐）。典型内镜表现为黏膜弥漫性充血、水肿、多发溃疡，病理可见大量CD8+T细胞浸润、隐窝脓肿。3.分级治疗：1级：予洛哌丁胺、蒙脱石散止泻，补液维持电解质平衡，无需暂停ICIs，密切监测排便情况（Ⅰ级推荐）。2级：暂停ICIs，予泼尼松0.5-1mg/kg/d，48-72小时症状缓解后逐渐减量；症状无缓解按3级处理（Ⅰ级推荐）。3-4级：永久停用ICIs，予甲泼尼龙1-2mg/kg/d静脉滴注，48小时无缓解者加用英夫利昔单抗5mg/kg，每2周1次；英夫利昔单抗无效者予维多珠单抗300mg静脉滴注（Ⅰ级推荐）；出现肠穿孔、中毒性巨结肠者立即外科手术干预。上消化道不良反应：2级及以上予奥美拉唑40mgbid口服，联合泼尼松0.5mg/kg/d，合并幽门螺杆菌感染者需根除治疗（Ⅰ级推荐）。4.3免疫相关内分泌不良反应发生率为10%-20%，以甲状腺功能异常最为常见，大部分为慢性不可逆不良反应，3级及以上发生率<2%，中位发生时间为用药后12周。1.甲状腺功能异常：临床特点：甲状腺功能减退发生率为8%-12%，甲状腺功能亢进发生率为3%-5%，甲状腺炎常表现为“甲亢-甲减”双相过程，甲状腺抗体阳性患者发生率升高2-3倍。诊断：根据TSH、FT3/FT4变化，排除原发性甲状腺疾病即可诊断（Ⅰ级推荐）。治疗：1-2级甲减予左甲状腺素钠替代治疗，无需暂停ICIs；3-4级甲减需调整激素剂量，待功能稳定后可继续ICIs治疗（Ⅰ级推荐）。甲亢患者予β受体阻滞剂对症治疗，每2周复查甲状腺功能，多数为一过性，进展为甲减后予替代治疗；Graves病患者予甲巯咪唑治疗，严重者暂停ICIs（Ⅱ级推荐）。2.免疫相关垂体炎：临床特点：CTLA-4抑制剂单药发生率为2%-4%，PD-1/PD-L1单药发生率<1%，双免疫联合治疗发生率为8%-10%，表现为头痛、视力下降、乏力、恶心呕吐、促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素、促性腺激素降低。诊断：头颅MRI可见垂体增大、强化，结合内分泌激素检测可诊断，需排除脑转移（Ⅰ级推荐）。治疗：2级及以上予泼尼松1mg/kg/d，症状缓解后减至生理替代剂量（泼尼松5-10mg/d），长期予甲状腺素、肾上腺皮质激素、性腺激素替代治疗，多数无需永久停用ICIs（Ⅰ级推荐）。3.1型糖尿病：发生率为0.2%-0.5%，起病急骤，常以糖尿病酮症酸中毒为首发表现，血糖显著升高，C肽水平降低，胰岛素自身抗体阳性率约60%。诊断：随机血糖≥11.1mmol/L，伴C肽降低、酮症酸中毒即可诊断（Ⅰ级推荐）。治疗：立即予胰岛素降糖治疗，纠正酮症酸中毒，永久停用ICIs（3级及以上），长期胰岛素替代治疗（Ⅰ级推荐）。4.原发性肾上腺皮质功能减退：发生率<0.3%，表现为低血压、乏力、低钠血症、高钾血症、早8点皮质醇降低、ACTH升高。治疗：予泼尼松生理剂量替代治疗，应激状态下需加量，严重者暂停ICIs（Ⅰ级推荐）。4.4免疫相关肺炎ICIs相关肺炎发生率为3%-5%，双免疫联合治疗发生率为10%-15%，合并放疗、肺基础疾病（间质性肺病、慢性阻塞性肺疾病）患者发生率升高至15%-20%，3级及以上发生率为1%-3%，致死率为10%-20%，中位发生时间为用药后8周。1.临床表现：干咳、胸闷、呼吸困难、发热，约1/3患者无明显症状仅胸部CT提示新发磨玻璃影、实变影。2.诊断：胸部HRCT是核心诊断手段，典型表现为机化性肺炎型（双肺多发斑片实变影、支气管充气征）、磨玻璃影型（双肺弥漫磨玻璃影）、间质性肺炎型（网格影、蜂窝肺）、过敏性肺炎型（小叶中心结节、马赛克灌注）（Ⅰ级推荐）。完善血常规、C反应蛋白、降钙素原、呼吸道病原体检测、血气分析，排除感染、肿瘤进展、化疗相关肺损伤，必要时行支气管肺泡灌洗（BAL）或肺活检（Ⅰ级推荐）。3.分级治疗：1级：无症状，仅影像学轻微异常。排除感染后密切监测，每3-5天复查CT，无需暂停ICIs（Ⅰ级推荐）。2级：有轻微咳嗽、胸闷，不影响日常活动。暂停ICIs，予泼尼松0.5-1mg/kg/d，4-6周缓慢减量，症状缓解至1级后可考虑重启ICIs（Ⅰ级推荐）。3级：明显呼吸困难，活动受限，氧分压<60mmHg。暂停ICIs，予甲泼尼龙1-2mg/kg/d静脉滴注，48-72小时无缓解者加用吗替麦考酚酯或环孢素，必要予无创呼吸机辅助通气；合并感染者予广谱抗生素治疗（Ⅰ级推荐）。4级：严重呼吸衰竭，需要有创机械通气。永久停用ICIs，予甲泼尼龙1g/d冲击治疗3-5天，联合IVIG或托珠单抗，多学科会诊制定治疗方案（Ⅰ级推荐）。4.注意事项：英夫利昔单抗可增加间质性肺病患者感染风险，不推荐用于免疫相关肺炎治疗（不推荐）；既往有严重间质性肺病患者不推荐ICIs治疗（Ⅲ级推荐）。4.5免疫相关心肌炎是最常见的致死性irAEs，单药治疗发生率为0.09%-0.2%，双免疫联合治疗发生率为0.5%-1%，合并心血管基础疾病、放疗史、联合靶向治疗患者发生率升高至2%-3%，致死率达30%-50%，中位发生时间为用药后4周，75%的病例发生于用药后3个月内。1.临床表现：胸闷、胸痛、心悸、活动耐量下降、下肢水肿、心律失常，约20%患者同时合并肌炎、重症肌无力（重叠综合征）。2.诊断：心肌损伤标志物升高（cTnI/cTnT升高为核心诊断依据），伴或不伴心电图异常（ST-T改变、传导阻滞、室性心律失常）、超声心动图异常（LVEF下降、GLS降低≥15%）、心脏MRI异常（心肌水肿、延迟强化）即可诊断，金标准为心内膜心肌活检（病理可见大量CD8+T细胞、巨噬细胞浸润）（Ⅰ级推荐）。患者用药后出现cTn升高需首先排查免疫性心肌炎，排除急性冠脉综合征、化疗相关心脏毒性、感染性心肌炎（Ⅰ级推荐）。3.分级治疗：1级：仅cTn升高，无临床症状及心功能异常。立即暂停ICIs，予泼尼松1mg/kg/d，密切监测心电、心肌酶变化，每日复查cTn及心电图（Ⅰ级推荐）。2级：有轻微症状，LVEF正常。暂停ICIs，予甲泼尼龙1-2mg/kg/d，48小时内监测cTn变化，下降后逐渐减量，总疗程≥12周（Ⅰ级推荐）。3-4级：有明显心力衰竭、心律失常，LVEF下降。永久停用ICIs，立即予甲泼尼龙1g/d冲击治疗3-5天，联合IVIG2g/kg分2-5天输注，加用吗替麦考酚酯或他克莫司；出现高度房室传导阻滞者植入临时起搏器，出现心源性休克者予体外膜肺氧合（ECMO）支持，常规请心血管科MDT干预（Ⅰ级推荐）。激素难治性重症心肌炎可加用阿巴西普、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）（Ⅱ级推荐）。4.6其他系统irAEs诊疗要点1.免疫相关肝炎：发生率为3%-10%，双免疫联合治疗发生率为20%-30%，表现为转氨酶升高、胆红素升高，无明显症状，严重者可出现急性肝衰竭。1级（转氨酶<3倍上限）无需停药，密切监测；2级（转氨酶3-5倍上限）暂停ICIs，予泼尼松0.5-1mg/kg/d；3级及以上（转氨酶>5倍上限或胆红素>3倍上限）永久停用ICIs，予甲泼尼龙2mg/kg/d，激素无效者加用吗替麦考酚酯，不推荐英夫利昔单抗（有肝毒性风险）（Ⅰ级推荐）。2.免疫相关神经系统不良反应：发生率<1%，包括重症肌无力、格林-巴利综合征、免疫性脑炎、无菌性脑膜炎、周围神经病变。3级及以上不良反应永久停用ICIs，予甲泼尼龙1g/d冲击治疗，联合IVIG或利妥昔单抗，格林-巴利综合征患者需行血浆置换（Ⅰ级推荐）。3.免疫相关肌肉骨骼不良反应：发生率为5%-10%，包括关节痛、肌炎、风湿性多肌痛。1-2级予非甾体抗炎药、局部激素治疗，严重者予泼尼松0.5mg/kg/d，多数无需停用ICIs；重症肌炎（CK升高>10倍上限、合并心肌受累）予激素冲击治疗，永久停用ICIs（Ⅰ级推荐）。4.免疫相关肾脏不良反应：发生率<2%，表现为肌酐升高、蛋白尿、血尿，病理以急性肾小管间质性肾炎最常见。2级及以上暂停ICIs，予泼尼松0.5-1mg/kg/d，3级及以上永久停用ICIs，激素无效者加用钙调磷酸酶抑制剂（Ⅰ级推荐）。5.免疫相关血液系统不良反应：发生率<1%，包括自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少症、再生障碍性贫血、噬血细胞综合征。3级及以上永久停用ICIs，予激素冲击治疗，联合IVIG、利妥昔单抗或环孢素，噬血细胞综合征患者加用依托泊苷、芦可替尼（Ⅰ级推荐）。五、特殊人群irAEs管理5.1自身免疫性疾病患者1.病情稳定的自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎、银屑病、桥本甲状腺炎、炎症性肠病缓解期）患者可接受ICIs治疗，irAEs发生率较普通人群高10%-15%，大部分为原有疾病轻度加重，经激素治疗可控制（Ⅰ级推荐）。2.活动期自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮活动期、重症肌无力、多发性硬化）患者ICIs治疗需谨慎，仅在无其他标准治疗时充分评估获益风险后使用（Ⅲ级推荐）。3.基线使用小剂量激素（泼尼松≤10mg/d）或免疫抑制剂控制自身免疫病的患者，无需调整用药，ICIs治疗期间密切监测疾病活动度（Ⅰ级推荐）。5.2老年患者（≥75岁）老年患者单药ICIs治疗irAEs发生率与年轻患者无显著差异，双免疫联合治疗3级及以上irAEs发生率较年轻患者高8%-10%，无需常规调整ICIs剂量，治疗期间需加强心脏、肺脏、内分泌功能监测（Ⅰ级推荐）。5.3器官移植患者实体器官移植患者ICIs治疗排斥反应发生率为30%