《中国首次复发多发性骨髓瘤诊治指南(2026年版)》解读

《中国首次复发多发性骨髓瘤诊治指南(2026年版)》解读[摘要]《中国首次复发多发性骨髓瘤诊治指南(2026年版)》在2022年版基础上更新,新增早期复发、功能性高危概念,此类患者预后不佳。阐述国内获批CD38单抗、BCMACAR-T、双特异性抗体、埃普奈明等多款新药,汇总多个大型Ⅲ期临床数据作为用药依据。指南规范复发干预时机,临床复发需立即治疗,生化、MRD复发分层处置,早期及功能性高危患者建议尽早强化治疗。治疗选择需结合患者体能、合并症、既往药物暴露与耐药类型分层推荐;髓外复发优先CAR-T或双抗。新版指南推进免疫治疗线数前移,完善不同耐药场景治疗策略,为国内首次复发骨髓瘤规范化诊疗提供循证指导。[关键词]多发性骨髓瘤;首次复发;指南;解读多发性骨髓瘤(MM)目前仍是一种不能治愈的疾病,大多数患者会经历一次到多次复发[1-2],首次复发后的合理治疗直接影响患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS),因此,首次复发的选择意义重大。我国骨髓瘤专家在2022年编写了第1版《中国首次复发多发性骨髓瘤诊治指南(2022年版)》[3],随着近几年MM新的治疗药物,尤其是免疫治疗不断涌现,同时对复发的认知不断更新,该指南在2026年进行了更新(以下简称新版指南)。为了便于临床医生更好理解新版指南,笔者对指南内容作如下解读。1关于早期复发和功能性高危新版指南提出了早期复发与功能性高危(FHR)的概念。2019年澳大利亚和新西兰骨髓瘤及相关疾病登记处针对1320例新诊断多发性骨髓瘤(NDMM)患者开展的一项真实世界研究显示,40%对诱导治疗反应不佳的患者在诊断后3年内死亡,而在诱导治疗12个月内发生早期疾病进展的患者,其中位OS仅为20.2个月[4]。基于上述结果,专家们首次提出FHRMM的定义,即在不考虑细胞遗传学等因素的前提下,将诱导治疗反应不佳或早期复发的患者视为FHR。但严格意义的FHR应把新诊断时已存在的传统高危因素排除在外,如修订的国际分期系统(R-ISS)Ⅲ期、高危遗传学异常如t(4;14)、t(14;16)、1q21扩增、del(17p)、1p32缺失,以及髓外病变、外周血涂片可见浆细胞等[5]。来自法国、希腊、CoMMpass数据库、MyelomaⅪ、EMN/HarmonyAlliance等多项研究及数据库分析显示,FHR患者占比为12.9%~24.8%[5-9],不同研究报道比例差别较大主要是基于对FHR的定义以及界定的时间不统一所致。随着CD38单抗在一线诱导治疗的应用,FHR的比例会相应降低。早期复发的时间目前尚无定论,一般认为在开始一线治疗的12~18个月内或自体造血干细胞移植(ASCT)后12个月内出现疾病复发。在早期复发的发生率方面,法国真实世界研究纳入2474例患者,排除原发性难治病例,约16%的患者为早期复发(治疗开始后18个月内复发)[6]。EMN/HarmonyAlliance纳入10843例患者,排除原发性难治病例,25%的患者在治疗开始后18个月内复发[9]。需注意诱导治疗至少应包含蛋白酶体抑制剂(PIs)和(或)免疫调节剂(IMiDs)的三药方案。目前早期复发患者一线治疗方案中含CD38单抗的数据较为缺乏,随着单克隆抗体获批用于一线治疗,以及双特异性抗体、CAR-T细胞治疗、抗体药物耦联物等治疗时机不断前移,MM患者的治疗缓解深度与OS均得到显著提升,也有研究者提出早期复发的时间应该随之后移,如应定义为开始诱导治疗后3年,FHR的定义时间可能因四药诱导方案的介入而随之更新。2我国新药获批情况继达雷妥尤单抗(Dara)、卡非佐米、泊马度胺、塞利尼索等新药陆续应用于MM,自上版指南发布后,又有多种新药获批用于MM,主要包括艾沙妥昔单抗(Isa)、CAR-T细胞、双特异性抗体(BsAb)以及埃普奈明。2.1单克隆抗体目前我国获批针对MM患者的单克隆抗体为靶向CD38的两款单抗———Dara和Isa。两个大型Ⅲ期临床研究即POLLUX和CASTOR试验,奠定了Dara联合Rd(来那度胺+地塞米松)或Vd(硼替佐米+地塞米松)在复发难治MM(RRMM)中的地位[10-11],CANDOR和APOLLO临床试验是Dara分别联合Kd(卡非佐米+地塞米松)或Pd(泊马度胺+地塞米松),在首次复发MM患者中的疗效均优于对照组(Kd或Pd)[12-13]。含Isa的2个Ⅲ期临床研究IKEMA试验(Isa+KdvsKd)和ICARIA试验(Isa+PdvsPd)[14-15],对于既往治疗中位线数分别为三线和二线的RRMM患者取得了很好的疗效。Dara与Isa均已获批用于MM首次复发后的治疗。单抗的不良反应主要为输注相关反应、感染、中性粒细胞减少和血小板减少症等。2.2双特异性抗体目前我国获批的双特异性抗体有针对BCMA的特立妥双抗和埃纳妥双抗、针对GPRC5D的塔奎妥双抗。目前双特异性抗体获批的适应证是既往至少接受经过三线治疗(包括一种PIs、一种IMiDs和一种抗CD38单克隆抗体)的RRMM患者,双特异性抗体对于RRMM患者的总反应率(ORR)约60%,PFS约12个月[16-18]。双特异性抗体治疗线数前移的临床试验也在进行中,如联合Dara、泊马度胺等方案治疗既往一到三线的RRMM以及用于NDMM患者的诱导治疗等。RedirecTT-1试验为联合两种双特异性抗体(特立妥双抗和塔奎妥双抗)治疗既往接受过PI、IMiD和抗CD38单抗治疗的RRMM患者,在推荐用于Ⅱ期临床试验剂量下整体人群的ORR为79.5%[19]。感染是双抗的主要不良反应,应用期间需注意感染的预防和丙种球蛋白的替代治疗。2.3CAR-T细胞FDA和EMA分别在2021年和2022年批准两款以BCMA为靶点的CAR-T细胞(Ide-cel和Cilta-cel)用于RRMM,KarMMa-3和CARTITUDE-4两项Ⅲ期临床试验证实CAR-T细胞对比标准治疗(SOC)在首次复发的MM患者中有更好的疗效[20-21],且在真实世界研究中得到验证。Cilta-cel目前获批的适应证已前移,2024年4月扩展至RRMM的二线治疗。中国目前获批的CAR-T细胞有全人源针对B细胞成熟抗原(BCMA)的伊基奥仑赛和泽沃基奥仑赛。CAR-T细胞治疗线数前移,由四线向二线(即首次复发)的临床研究也在不断探索中,包括在ASCT后或维持后未达理想疗效以及FHR患者提前应用CAR-T细胞治疗等,初步结果提示效果良好且相关不良反应降低。CAR-T细胞的主要不良反应包括细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征、感染、血细胞减少等。2.4抗体偶联药物虽然玛贝兰妥单抗单药因未能获得理想疗效而被FDA撤回,但最近的两项Ⅲ期临床研究DREAMM-7(联合Vd)和DREAMM-8(联合Pd)在既往接受≥1线治疗的患者中显著获益[22-23]。但因截至指南发布日期尚未被NMPA批准,因此在本指南中暂未列入。角膜病变是其主要的不良反应。2.5埃普奈明埃普奈明是我国创新一类新药,是重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体。Ⅲ期随机临床试验对比埃普奈明联合沙利度胺和地塞米松(Apo+Td)和安慰剂+Td在RRMM的疗效[24],中位PFS分别为5.5个月和3.1个月(P<0.001),疾病进展或死亡的风险降低了38.1%。中位OS分别为22.4个月和16.4个月(P=0.016),死亡风险降低了29.9%。埃普奈明安全性良好,除丙氨酸氨基转移酶及天门冬氨酸氨基转移酶一过性增高外,未见明显其他不良反应。3首次复发MM患者的治疗选择3.1治疗时机首次复发时需根据复发类型采取不同的治疗策略。若表现为临床复发,应立即启动规范治疗,以快速控制病情进展。对于仅表现为生化复发的患者,既往观点认为,若其不符合快速生化复发或侵袭性复发的诊断标准,可暂不启动治疗,仅需每2~3个月进行一次全面评估,动态监测病情变化,待疾病进展至临床复发阶段再予以干预。随着临床研究的不断深入,越来越多的循证医学证据表明,即使是进展缓慢的生化复发,早期启动复发后治疗仍能为患者带来显著获益,改善其生存预后。2025年国际骨髓瘤学会年会的热点话题之一,即聚焦于MM复发后早期干预的临床价值,其临床依据主要包括以下方面:①MM诊断前已知存在明确单克隆丙种球蛋白血症病史的患者,其临床获益更为显著[25];②对冒烟型骨髓瘤患者实施早期治疗,能够有效延长其生存期,改善生存质量[26];③诊断时的肿瘤负荷水平与患者生存率密切相关[27];④复发时的肿瘤负荷同样影响患者预后,早期治疗可有效降低肿瘤负荷,改善生存结局[28];⑤相较于症状性复发后再治疗,在生化复发阶段启动治疗可更早控制肿瘤进展,获得更优的治疗效果[29]。关于微小残留病变(MRD)阴转阳后启动治疗是否获益目前仍无定论。PREDATOR-MRD是一项多中心、前瞻性、随机Ⅱ期临床研究,评估MM患者MRD复发后应用Dara进行早期干预是否可延长临床进展时间[30]。结果显示与观察组比较,治疗组中位无事件生存期(EFS)显著更长(未达到vs9.5个月,P=0.0097)。REMNANT研究对比MRD阴转阳后复发即启动干预与根据IMWG疗效标准判定疾病进展后再治疗两种策略的疗效,评估前者能否显著延长患者的PFS与OS,现已有203例MRD阴性患者进入随机分组中,届时REMNANT研究将揭示MRD复发时的治疗是否能获益[31]。中山大学附属第一医院血液科MM团队的研究成果显示,MRD由阴转阳需提前干预的相关因素包括治疗前即有高危细胞遗传学,MRD阴性维持时间短[32]。需特别注意的是,对于早期复发患者(包括FHR患者),该类患者预后较差,对常规治疗方案的应答效果欠佳,此类患者一旦复发,无论其复发形式为临床复发、生化复发还是MRD复发,均应早期启动积极干预治疗,以尽可能控制病情进展,改善患者预后。3.2治疗需要考虑的问题治疗方案的选择主要基于以下要素:①患者的虚弱程度和合并症。建议采用IMWGGA评分进行评估,需要指出的是,即使对于评分为Frail(虚弱)的患者,CAR-T细胞和双特异性抗体仍可安全应用。基于目前我国治疗现状,挽救性ASCT是较为经济实惠且有效的治疗方案。如全身状态较好,经评估后适合移植,患者在一线治疗时已有冻存的造血干细胞,且复发距离ASCT超过24个月,可在首次复发后选择挽救性ASCT[33]。在选择治疗药物时针对患者合并症情况需做出相应的治疗调整,如心脏疾病患者要谨慎使用以卡非佐米为基础的联合治疗方案(如Dara+Kd、Isa+Kd);伴有肾功能衰竭的患者有些药物需进行剂量调整(如来那度胺);使用以氟达拉滨为基础的淋巴清除方案需根据肾功能调整;伴周围神经病变需谨慎使用以硼替佐米为基础的联合治疗方案(如Dara+Vd、PVd)。②复发时疾病生物学特征和临床表现。有无伴随高危细胞遗传学,有无特定的分子生物学表现;临床表现方面有无合并髓外复发,是否为侵袭性复发,临床快速进展等。③既往治疗药物和对现有治疗的耐药性。治疗线数是过去大多数临床试验的关键纳入标准,药物获批适应证往往根据既往治疗线数而定。但治疗线数并不能反映对现有治疗的难治性,治疗方案的选择更多基于既往药物的耐药或暴露情况,而非既往治疗线数。3.3治疗选择挽救性ASCT目前在我国首次复发MM患者中仍占有重要的地位。首次复发后应先评估是否适合行ASCT,如一线接受过ASCT,PFS时间在24个月以上,或一线未接受ASCT,首次复发后评估适合ASCT且有足够的造血干细胞,可以考虑诱导治疗后行第二次或晚期ASCT。3.3.1治疗方案目前我国骨髓瘤的一线常用方案大多为含硼替佐米、来那度胺的方案,少部分患者在一线治疗时已应用CD38单抗。首次复发后的选择主要根据患者既往用药情况划分为不同的临床情境,分别为对来那度胺耐药、硼替佐米耐药、来那度胺和硼替佐米双重耐药以及来那度胺、硼替佐米和CD38单抗三重耐药等几种情况。表1列举了大型随机Ⅲ期临床试验的结果可作为选择的证据。对于来那度胺耐药患者,基于CASTOR、IKEMIA、ICARIA、CANDOR、APPLO临床研究结果可选择CD38单抗为基础的联合方案,基于OPTIMISMM试验选择新一代IMiDs泊马度胺为基础的方案[34],基于BOSTON等研究也可选择以塞利尼索为基础的方案[35]。对于硼替佐米耐药患者,基于POLLUX、IKEMIA、ICARIA、CANDOR、APPLO选择CD38单抗为基础的方案,基于ASPIRE选择新一代PIs卡非佐米为基础的方案[36]。对于硼替佐米和来那度胺双重耐药的患者,基于CANDOR、IKEMA、ICARIA、APPLO试验选择新一代PIs卡非佐米、新一代IMiDs泊马度胺和CD38单抗为基础的方案。对于三重耐药患者,建议使用含卡非佐米、泊马度胺、塞利尼索等组成的方案,或选择CAR-T细胞治疗和双特异性抗体治疗。3.3.2早期复发或者FHR患者目前已开展针对FHR患者的临床研究,CARTITUDE-4临床试验亚组结果显示,ASCT后或治疗开始后18个月内早期复发患者应用Cilta-Cel治疗,12个月PFS率为77.0%,对照组仅为49.1%[37]。KarMMa-2队列2B针对治疗开始后18个月内且未行ASCT的早期复发患者应用Ide-Cel[38],12个月PFS率为70.0%,24个月PFS率为63.3%。若无法选用CAR-T细胞治疗,基于CANDOR、IKEMA等临床试验结果,CD38单克隆抗体联合卡非佐米方案(Isa-Kd/DKd)可作为非CD38难治且无CAR-T治疗的FHR患者的传统治疗方案选择。当前骨髓瘤治疗核心目标为预防早期复发及FHR的发生,传统治疗情形下FHR发生率为10%~25%,而采用新型方案已降至<10%。PERSEUS研究显示,针对适合移植NDMM患者,DVRd较VRd可显著降低24个月FHR发生率(3.1%vs6.5%)[39]。IMROZ研究提示,不适合移植NDMM患者中约10%在24个月内出现早期复发。另外,针对诊断时即评估为高危的患者一线采用CD38单抗为基础的四药或五药联合方案,主要依据CONCEPT研究艾沙妥昔单抗、卡非佐米、来那度胺和地塞米松(Isa+KRD)、OPTIMUM研究达雷妥尤单抗、硼替佐米、来那度胺、环磷酰胺和地塞米松(D-VRCD)、IFM2018-04(Isa+KRD)研究,可有效预防高危患者的早期复发[40-42]。3.3.3特殊类型髓外复发仍是当前治疗的难点。若以浆细胞白血病形式复发,治疗应参照《浆细胞白血病诊断与治疗中国专家共识(2025年版)》[43]。若为非骨旁髓外复发(也称血行播散型),建议将CAR-T细胞治疗作为首选方案。一项德国多中心回顾性研究纳入80例伴非骨旁髓外病变的RRMM患者,对比CAR-T细胞与双特异性抗体的疗效,结果显示Cilta-cel组的客观缓解率达到100%,髓外病灶完全消退率为50%,中位PFS尚未达到,疗效显著优于其他方案,且对中枢神经系统受累患者也显示出明确抗肿瘤活性[44]。RedirecTT-1临床研究应用特立妥(靶向BCMA)联合塔奎妥(靶向GPRC5D),对于伴髓外浸润患者的客观缓解率高达78.9%,深度缓解率(CR及以上)达54.4%[19]。上述方案为髓外病变患者提供了重要的治疗选择依据。随着MM新药,尤其是免疫治疗新药的不断获批,以及对复发认识的深入,首次复发MM治疗格局正在发生显著改变。正确选择治疗方案可最大程度地改善患者的PFS和OS。但对于早期复发,血行播散型髓外浸润复发、浆细胞白血病形式的复发等,仍是临床上非常棘手的问题。参考文献[1]SonneveldP.Managementofmultiplemyelomaintherelapsed/refractorypatient[J].Hematology,2017,2017(1):508-517.[2]MorganGJ,WalkerBA,DaviesFE.Thegeneticarchi-tectureofmultiplemyeloma[J].NatRevCancer,2012,12(5):335-348.[3]中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组,中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会.中国首次复发多发性骨髓瘤诊治指南(2022年版)[J].中华血液学杂志,2022,43(10):810-817.[4]SpencerA,MolleeP,BlacklockHA,etal.Real-WorldOutcomeforNewlyDiagnosedPatientswithFunc-tionalHigh-RiskMyeloma—AMyelomaandRelatedDiseasesRegistryAnalysis[J].Blood,2019,134:269.[5]KastritisE,RoussouM,Eleutherakis-PapaiakovouE,etal.EarlyRelapseAfterAutologousTransplantIsAssociatedWithVeryPoorSurvivalandIdentifiesanUltra-High-RiskGroupofPatientsWithMyeloma[J].ClinLymphomaMyelomaLeuk,2020,20(7):445-452.[6]CorreJ,MontesL,MartinE,etal.Earlyrelapseafterautologoustransplantformyelomaisassociatedwithpoorsurvivalregardlessofcytogeneticrisk[J].Haematologica,2020,105(9):e480-e483.[7]D’AgostinoM,ZaccariaGM,ZicchedduB,etal.EarlyRelapseRiskinPatientswithNewlyDiagnosedMul-tipleMyelomaCharacterizedbyNext-generationSe-quencing[J].ClinCancerRes,2020,26(18):4832-4841.[8]BygraveC,PawlynC,DaviesF,etal.Earlyrelapseaf-terhigh-dosemelphalanautologousstemcelltrans-plantpredictsinferiorsurvivalandisassociatedwithhighdiseaseburdenandgeneticallyhigh-riskdiseaseinmultiplemyeloma[J].BrJHaematol,2021,193(3):551-555.[9]MaiEK,ManubensA,D’AgostinoM,etal.EarlyRelapseinPatientswithNewly-DiagnosedMultipleMyeloma:AEuropeanMyelomaNetwork/HarmonyAllianceAnalysisIncluding10843Patients[J].Blood,2024,144(Supplement1):898.[10]DimopoulosMA,OriolA,NahiH,etal.OverallSur-vivalWithDaratumumab,Lenalidomide,andDexam-ethasoneinPreviouslyTreatedMultipleMyeloma(POLLUX):ARandomized,Open-Label,PhaseⅢTrial[J].JClinOncol,2023,41(8):1590-1599.[11]MateosMV,SonneveldP,HungriaV,etal.Daratu-mumab,Bortezomib,andDexamethasoneVersusBortezomibandDexamethasoneinPatientsWithPre-viouslyTreatedMultipleMyeloma:Three-yearFol-low-upofCASTOR[J].ClinLymphomaMyelomaLeuk,2020,20(8):509-518.[12]UsmaniSZ,QuachH,MateosMV,etal.Carfilzomib,dexamethasone,anddaratumumabversuscarfilzomibanddexamethasoneforpatientswithrelapsedorre-fractorymultiplemyeloma(CANDOR):updatedout-comesfromarandomised,multicentre,open-label,phase3study[J].LancetOncol,2022,23(1):65-76.[13]DimopoulosMA,TerposE,BoccadoroM,etal.Dara-tumumabpluspomalidomideanddexamethasonever-suspomalidomideanddexamethasonealoneinprevi-ouslytreatedmultiplemyeloma(APOLLO):anopen-label,randomised,phase3trial[J].LancetOncol,2021,22(6):801-812.[14]DimopoulosMA,MoreauP,AugustsonB,etal.Isat-uximabpluscarfilzomibanddexamethasoneinpa-tientswithrelapsedmultiplemyelomabasedonpriorlinesoftreatmentandrefractorystatus:IKEMAsub-groupanalysis[J].AmJHematol,2023,98(1):E15-E19.[15]RichardsonPG,PerrotA,San-MiguelJ,etal.Isatux-imabpluspomalidomideandlow-dosedexamethasoneversuspomalidomideandlow-dosedexamethasoneinpatientswithrelapsedandrefractorymultiplemyelo-ma(ICARIA-MM):follow-upanalysisofarandom-ised,phase3study[J].LancetOncol,2022,23(3):416-427.[16]MoreauP,GarfallAL,vandeDonkNWCJ,etal.TeclistamabinRelapsedorRefractoryMultipleMye-loma[J].NEnglJMed,2022,387(6):495-505.[17]LesokhinAM,TomassonMH,ArnulfB,etal.Elrana-tamabinrelapsedorrefractorymultiplemyeloma:phase2MagnetisMM-3trialresults[J].NatMed,2023,29(9):2259-2267.[18]ChariA,TouzeauC,SchinkeC,etal.Safetyandactiv-ityoftalquetamabinpatientswithrelapsedorrefrac-torymultiplemyeloma(MonumenTAL-1):amulti-centre,open-label,phase1-2study[J].LancetHaematol,2025,12(4):e269-e281.[19]CohenYC,MagenH,GattM,etal.TalquetamabplusTeclistamabinRelap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