膀胱癌诊疗指南2025年版

膀胱癌诊疗指南2025年版流行病学与病因学根据2024年中国国家癌症中心发布的最新肿瘤登记数据，我国膀胱癌年新发确诊病例约9.1万例，年死亡病例约4.3万例，发病率位居男性泌尿生殖系统恶性肿瘤第2位，仅次于前列腺癌；男性发病率约为女性的3.5倍，发病高峰年龄为50-70岁，近年来发病呈年轻化趋势，40岁以下发病占比从2000年的5.1%上升至2020年的9.4%。膀胱癌明确的致病危险因素包括：1.吸烟：是膀胱癌最明确的可控危险因素，约50%的男性膀胱癌、30%的女性膀胱癌发病与吸烟相关，吸烟者发病风险是不吸烟者的2-4倍，风险程度与吸烟量、吸烟年限正相关；戒烟后发病风险逐年下降，戒烟20年后仍高于无吸烟史人群。2.职业暴露：约10-15%的膀胱癌与职业暴露相关，长期接触芳香胺类化合物（联苯胺、β-萘胺、4-氨基联苯等）是职业性膀胱癌的核心病因，常见暴露行业包括橡胶加工、染料生产、油漆涂料、皮革制造、冶金化工，发病潜伏期可达10-30年。3.慢性刺激与异物：长期膀胱结石、留置导尿管、埃及血吸虫感染、慢性膀胱炎会显著增加膀胱癌发病风险，长期留置尿管超过10年的患者，膀胱癌发病率可达5-10%，病理类型多为鳞状细胞癌。4.药物与化学毒物：长期摄入含马兜铃酸的中药或植物会使尿路上皮癌发病风险升高3-5倍，马兜铃酸相关膀胱癌多合并上尿路上皮肿瘤，恶性程度高；长期使用环磷酰胺化疗会使膀胱癌发病风险升高4-9倍，潜伏期约6-13年。5.遗传与分子因素：约5-10%的膀胱癌存在家族聚集倾向，一级亲属患病者发病风险升高2-3倍；常见驱动基因突变包括FGFR3（约40%非肌层浸润性膀胱癌、15%肌层浸润性膀胱癌存在突变）、TP53（约50%肌层浸润性膀胱癌存在突变）、PBRM1、RB1、ERBB2等，基因突变类型与肿瘤分级、分期及治疗敏感性密切相关。筛查与预防（一）筛查推荐对高危人群进行规律性筛查，高危人群定义为：①年龄≥40岁；②长期吸烟史；③职业致癌物质暴露史；④长期膀胱结石、留置导尿管、慢性膀胱炎病史；⑤盆腔放疗史；⑥马兜铃酸药物暴露史；⑦膀胱癌或尿路上皮肿瘤家族史；⑧既往膀胱癌病史。筛查方法：1.无创筛查：①尿脱落细胞学：灵敏度约40-60%，特异性约90%以上，对高级别肿瘤及原位癌诊断价值高，缺点是对低级别肿瘤灵敏度低；②尿液肿瘤标志物：常用包括核基质蛋白22（NMP22）、膀胱肿瘤抗原（BTA）、荧光原位杂交（UroVysionFISH），灵敏度约60-80%，高于尿脱落细胞学，特异性约75-85%，推荐联合尿脱落细胞学用于膀胱癌筛查，可将灵敏度提升至85%以上，特异性维持在88%左右；③尿液液体活检：包括尿液循环肿瘤DNA（ctDNA）检测、mRNA检测，对膀胱癌的诊断灵敏度可达80-90%，特异性约90%以上，适合高危人群早筛及治疗后复发监测，已进入临床常规推荐。2.侵入性筛查：膀胱镜检查是膀胱癌筛查的金标准，推荐无创筛查阳性或临床高度怀疑膀胱癌者行膀胱镜检查，优先推荐软式膀胱镜，较硬镜漏诊率降低10-15%，患者耐受性显著提升。（二）预防1.一级预防：戒烟是降低膀胱癌发病风险最有效的措施，可使发病风险降低约40%；避免职业性致癌物质暴露，做好职业防护；禁止长期摄入含马兜铃酸的药物；多饮水可稀释尿液中致癌物质，降低发病风险；积极处理膀胱慢性疾病，如膀胱结石、慢性炎症。2.二级预防：高危人群定期筛查，实现早发现、早诊断、早治疗，降低膀胱癌病死率。诊断与分期（一）临床表现约80-85%的膀胱癌患者首发症状为无痛性肉眼血尿，多为全程血尿，呈间歇性发作；部分患者仅表现为体检发现的镜下血尿；肿瘤坏死、合并感染或肿瘤位于膀胱三角区时，可出现尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激征；浸润性膀胱癌晚期可出现腰痛、下肢水肿、盆腔包块、体重下降、贫血等症状，累及输尿管口可导致肾积水、肾功能损害。（二）辅助检查1.影像学检查：①超声：作为初筛手段，可发现直径1cm以上的膀胱肿瘤，对膀胱肿瘤诊断准确率约78-85%，可明确肿瘤大小、位置、大致浸润深度，同时评估上尿路是否合并积水，适合健康体检及随访；②CT尿路造影（CTU）：是目前膀胱癌术前分期的首选影像学检查，对膀胱癌诊断准确率约90%，对T分期的准确率约70-80%，可清晰显示肿瘤范围、是否侵犯膀胱周围组织、淋巴结是否肿大、是否合并上尿路肿瘤，分期价值优于传统静脉尿路造影；③多参数磁共振成像（mpMRI）：对膀胱癌T分期的准确性可达80-90%，显著优于CT，可清晰分辨肿瘤是否浸润肌层、浸润深度、是否累及邻近器官（前列腺、子宫、阴道等），推荐用于怀疑肌层浸润性膀胱癌患者的术前分期；④PET-CT：推荐用于怀疑区域淋巴结转移或远处转移的患者，对转移性淋巴结的诊断灵敏度较CT/MRI高10-15%，可发现隐匿性转移灶，用于治疗前全身分期。2.膀胱镜检查与活检：诊断性经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）是膀胱癌诊断的金标准，不仅可以明确肿瘤性质、分级、分期，同时可切除肉眼可见肿瘤。TURBT需完整切除肿瘤，常规切除肿瘤基底部肌层组织送病理检查，明确是否存在肌层浸润。二次TURBT指征：①首次TURBT未获取到肌层组织；②首次病理提示为T1期肿瘤；③高级别肿瘤；④首次切除不完整、肿瘤残留；⑤肿瘤直径>3cm或多发肿瘤；推荐首次术后2-6周内行二次TURBT，可降低肿瘤残留率，提高分期准确性，改善预后。（三）病理与分子诊断1.病理分类与分级：采用WHO2022版泌尿生殖系统肿瘤分类，膀胱癌中尿路上皮癌占90%以上，其他类型包括鳞状细胞癌、腺癌、脐尿管腺癌、小细胞癌、肉瘤等。分级分为：低级别尿路上皮癌、高级别尿路上皮癌，保留乳头状尿路上皮肿瘤低恶性潜能（PUNLMP）分类。2.分期：采用AJCC第8版TNM分期系统：T分期定义Tx原发肿瘤无法评估T0无原发肿瘤证据Ta非浸润性乳头状尿路上皮癌Tis原位癌（扁平的高级别癌）T1肿瘤侵犯上皮下结缔组织T2肿瘤侵犯肌层：T2a侵犯浅肌层（内1/2），T2b侵犯深肌层（外1/2）T3肿瘤侵犯膀胱周围组织：T3a显微镜下见侵犯，T3b肉眼可见侵犯（膀胱外肿块）T4肿瘤侵犯邻近器官：T4a侵犯前列腺、尿道、子宫、阴道，T4b侵犯盆壁、腹壁N分期定义Nx区域淋巴结无法评估N0无区域淋巴结转移N1单个区域淋巴结转移，最大径≤2cmN2多个区域淋巴结转移，或单个淋巴结转移最大径>2cm且≤5cmN3区域淋巴结转移最大径>5cmM分期定义M0无远处转移M1远处转移（四）风险分层对于非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC，Ta/T1/Tis），推荐采用风险分层指导治疗：①低危NMIBC：单发Ta期、低级别、肿瘤直径<3cm、无Tis；②中危NMIBC：不符合低危、高危分层的所有NMIBC；③高危NMIBC：T1期、高级别、Tis、多发Ta低级别肿瘤、肿瘤直径>3cm；④极高危NMIBC：T1高级别合并Tis、多发T1肿瘤、T1伴淋巴血管侵犯、T1侵犯前列腺间质。肌层浸润性膀胱癌（MIBC，T2-T4aN0M0）按风险分为局限MIBC（T2N0M0）和局部进展MIBC（T3-T4aN0M0）。治疗（一）非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的治疗NMIBC占初发膀胱癌的70%左右，治疗原则以手术切除联合术后膀胱灌注为主，根据风险分层选择方案：1.手术治疗：经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）是标准术式，需完整切除所有肉眼可见肿瘤，深度达膀胱深肌层，基底部单独送病理。经尿道激光切除术（钬激光、绿激光、铥激光）适合直径<2cm的表浅肿瘤，具有止血效果好、闭孔神经反射发生率低的优势，肿瘤控制效果与TURBT相当，对高龄、合并基础疾病患者耐受性更好。2.术后膀胱灌注治疗：膀胱灌注可降低肿瘤复发风险，部分患者进展风险也可降低。①即刻灌注：所有NMIBC患者推荐术后24小时内即刻灌注化疗，常用药物包括吡柔比星、表柔比星、丝裂霉素C，即刻灌注可降低复发风险约30-40%，禁忌证包括术中膀胱穿孔、术后明显出血；②低危NMIBC：仅需术后24小时即刻灌注，无需维持灌注，定期随访即可；③中危NMIBC：即刻灌注后，推荐行1年维持灌注治疗，可选择膀胱灌注化疗（丝裂霉素C、吡柔比星等）或卡介苗（BCG）灌注，复发风险高的中危患者优先推荐BCG灌注；④高危/极高危NMIBC：推荐BCG灌注治疗，标准方案为诱导灌注（每周1次，共6次）后，维持灌注（每2周1次×3次，之后每3个月1次，共维持1-3年），规范BCG灌注可降低复发率约40%，降低进展率约25%。对于BCG治疗失败（定义为规范BCG灌注6个月后仍存在肿瘤残留/复发，或Tis持续不缓解）、极高危NMIBC，首选根治性膀胱切除术（I级推荐）；对于不能耐受或拒绝根治性手术的患者，可选择帕博利珠单抗单药治疗、BCG联合免疫检查点抑制剂灌注、ADC药物膀胱灌注等方案，客观缓解率（ORR）可达40-60%，可延长至根治手术的时间。（二）肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的治疗MIBC占初发膀胱癌的25%左右，治疗以根治性手术联合系统治疗为主，符合指征者可选择保膀胱综合治疗：1.新辅助治疗：推荐所有T2-T4aN0M0的MIBC，无论后续选择根治手术还是保膀胱治疗，均行新辅助治疗。①顺铂耐受（肌酐清除率≥60ml/min，ECOG评分0-1分）：首选顺铂为基础的联合化疗，常用GC方案（吉西他滨1000mg/m²d1、d8，顺铂70mg/m²d1，每3周1次，共3-4周期），新辅助化疗可使pCR率达25-30%，提高5年总生存率约5-10%；对于高危MIBC（T3-T4、高级别、淋巴血管侵犯），推荐顺铂化疗联合PD-1抑制剂新辅助治疗，多项临床研究显示pCR率可达40-50%，较单纯化疗显著提高，无病生存期显著延长；②顺铂不耐受：推荐PD-1抑制剂单药新辅助治疗，治疗3-4周期后再行根治性手术，pCR率约30%，优于单纯手术。2.根治性膀胱切除术+盆腔淋巴结清扫：是MIBC的标准治疗方式，手术指征包括T2-T4aN0M0MIBC、BCG失败的高危NMIBC。手术范围：整块切除膀胱、盆腔淋巴结，男性需切除前列腺、精囊，女性需切除子宫、附件、部分阴道前壁，保留尿道者需保证尿道残端阴性。盆腔淋巴结清扫推荐标准清扫范围：双侧闭孔、髂内、髂外、髂总血管旁淋巴结，要求清扫淋巴结数量≥10枚，保证分期准确性，清扫范围不足会增加局部复发率，降低生存率。尿流改道方式选择：①原位回肠新膀胱：适合尿道切缘阴性、无肾肝功能异常、肠道功能正常、能耐受手术的患者，术后生活质量高，不需要长期佩戴集尿袋，为首选尿流改道方式；②回肠通道术：是经典的尿流改道方式，手术难度低，并发症少，适合大多数患者，尤其是年龄大、合并基础疾病的患者；③输尿管皮肤造口：适合身体条件差、不能耐受肠道手术的老年患者，手术操作简单，并发症少。3.辅助治疗：根治性膀胱切除术后，病理提示pT3-T4期或淋巴结阳性（pN+）患者，推荐辅助治疗。①顺铂耐受：推荐顺铂为基础的联合化疗，共4-6周期，可降低复发风险，延长总生存；②顺铂不耐受：推荐PD-1抑制剂辅助免疫治疗，共1年，研究显示可延长无病生存期约10个月，降低复发风险约30%；③存在FGFR2/3突变的患者，推荐FGFR抑制剂辅助靶向治疗，可延长无病生存。4.保膀胱综合治疗：对于有保膀胱意愿、不能耐受根治性手术、符合保膀胱指征的患者，推荐三联保膀胱治疗（TMT），即最大限度经尿道肿瘤切除+同步放射治疗+全身化疗，保膀胱指征：①单个肿瘤，最大直径<5cm；②无广泛Tis；③无膀胱挛缩，膀胱容量正常；④无区域淋巴结转移；⑤尿道切缘阴性；⑥患者身体状况可耐受放化疗。TMT治疗后5年总生存率约55-65%，肿瘤特异性生存率约60-70%，疗效与根治性膀胱切除术相当，治疗后需每3个月复查膀胱镜，一旦出现复发或进展，及时行挽救性根治性膀胱切除术。（三）局部进展转移性膀胱癌的治疗约15%的患者初诊时已经存在转移，无法根治性切除，治疗以系统治疗为主，联合局部治疗改善症状，延长生存：1.一线治疗：①顺铂耐受（肌酐清除率≥60ml/min，ECOG0-1分）：推荐顺铂+吉西他滨联合PD-1/PD-L1抑制剂，ORR可达50-60%，中位总生存期可达21-24个月，显著优于单纯化疗；②顺铂不耐受：推荐PD-1抑制剂单药治疗，ORR约25-30%，中位OS约15-18个月；或PD-1抑制剂联合ADC药物（戈沙妥珠单抗、德曲妥珠单抗），ORR可达50%以上，中位OS可达20个月以上；对于存在FGFR2/3突变融合的患者，一线推荐厄达替尼单药治疗，ORR约40%，中位PFS约5.5个月，中位OS约11.3个月。2.二线治疗：一线治疗进展后，根据基因检测结果选择治疗方案：①存在FGFR2/3突变/融合：推荐厄达替尼，ORR约40%，中位OS约10.5个月；②TROP2阳性：推荐戈沙妥珠单抗，ORR约27%，中位OS约10.9个月，显著优于传统化疗；③HER2阳性/低表达：推荐德曲妥珠单抗，ORR约40%，中位PFS约6.9个月；④无明确可靶向驱动基因：推荐PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂双免疫治疗，或参加临床试验，或选择传统化疗（紫杉醇、多西他赛等）。3.局部姑息治疗：对于骨转移患者，推荐局部放疗止痛，联合双膦酸盐或地舒单抗预防骨相关事件；对于局部盆腔复发无法切除者，可给予姑息放疗控制肿瘤，缓解出血、疼痛症状；对于单个孤立转移灶，可选择手术切除或立体定向放射治疗（SBRT），延长生存。（四）特殊类型膀胱癌的治疗①膀胱鳞状细胞癌：占膀胱癌的2-3%，多与长期膀胱结石、慢性炎症刺激相关，恶性程度高，放化疗敏感性差