布病诊疗指南版

布病诊疗指南版一、病原学与流行病学（一）病原学特征布鲁氏菌是一组革兰阴性短小杆菌，无芽孢、无鞭毛，兼性细胞内寄生，根据抗原性和宿主特异性可分为6个生物种：羊种（马耳他布鲁氏菌）、牛种（流产布鲁氏菌）、猪种、犬种、绵羊附睾种、沙林鼠种，其中对人类致病力最强的是羊种，占我国人间感染病例的90%以上，其次为牛种和猪种。该菌对外界环境抵抗力较强，在4℃冷藏的乳制品中可存活45天，在冰冻的病畜脏器中可存活6个月，在干燥土壤、皮毛中可存活数周至数月；但对热、紫外线、常用消毒剂敏感，60℃加热10分钟或100℃煮沸1~2分钟即可杀灭，75%乙醇、0.1%新洁尔灭、2%来苏儿作用1~5分钟可完全灭活。（二）流行病学特征1.传染源：主要为感染布鲁氏菌的家畜，包括羊、牛、猪，其中羊是我国人间布病最主要的传染源，病羊的乳汁、羊水、胎盘、流产胎儿、尿液、阴道分泌物中均含有大量布鲁氏菌。犬、鹿、骆驼等动物也可成为传染源，人与人之间传播极为罕见，仅偶见通过器官移植、母婴垂直传播、性传播的个案报告。2.传播途径：①经皮肤黏膜接触传播：是最主要的传播途径，占感染病例的70%以上，主要见于直接接触病畜的排泄物、分娩物，或在饲养、屠宰、加工畜产品过程中，破损的皮肤或眼结膜接触被污染的物品而感染；②经消化道传播：食用被污染的生乳、未煮熟的畜肉、内脏或被污染的食物、水源而感染；③经呼吸道传播：吸入被布鲁氏菌污染的气溶胶，常见于皮毛加工、清扫畜圈、实验室操作等场景；④其他途径：母婴垂直传播、输血传播、性传播均属罕见。3.易感人群：人群普遍易感，感染后可获得一定免疫力，但不同种属布鲁氏菌之间无交叉免疫，再次感染率约为2%~7%。高发人群包括牧民、养殖户、屠宰加工人员、畜产品贩运人员、兽医、实验室工作人员，近年因消费生乳、未煮熟的牛羊肉导致的散发病例占比逐年上升，已占非职业人群感染的60%以上。4.流行特征：我国布病疫情呈现“北高南低、农牧区高于城市”的特点，高发省份为内蒙古、新疆、山西、河北、黑龙江、吉林、辽宁、陕西、甘肃、青海。全年均可发病，发病高峰为每年3~8月，与家畜接羔、剪毛、屠宰旺季高度相关。近年来报告病例中，男性占比约75%，40~60岁中老年人群占比超过60%，职业人群占比约55%，非职业散发病例占比呈逐年上升趋势。二、发病机制与病理改变布鲁氏菌经皮肤、黏膜进入人体后，首先被局部吞噬细胞吞噬，由于该菌可抵抗吞噬细胞的溶菌作用，可在吞噬细胞内繁殖并随淋巴循环进入局部淋巴结，形成原发病灶；当细菌繁殖达到一定数量后，突破淋巴结屏障进入血液循环，引起菌血症、毒血症，出现发热、乏力、肌肉关节疼痛等急性感染症状。布鲁氏菌可随血液循环播散至全身各组织器官，尤其容易侵犯单核-巨噬细胞系统，包括肝脏、脾脏、淋巴结、骨髓，也可侵犯骨关节系统、神经系统、心血管系统、泌尿生殖系统等，形成多发转移性病灶。由于细菌在细胞内寄生，抗生素难以完全清除，常导致感染慢性化，病情反复发作。病理改变具有广泛性和多灶性的特点，急性期以炎症渗出、组织细胞变性坏死为主，慢性期则以肉芽肿形成为主要特征，部分患者可出现纤维组织增生、瘢痕形成，导致器官功能障碍。骨关节受累以脊柱炎、骶髂关节炎最为常见，神经系统受累以脑膜炎、神经根炎、周围神经炎多见，心血管系统受累可表现为心内膜炎、心肌炎，泌尿生殖系统受累可出现睾丸炎、附睾炎、肾盂肾炎等。三、临床表现布病潜伏期一般为1~3周，平均2周，最短可至3天，最长可达6个月甚至1年，根据病程和临床特点可分为急性期、亚急性期和慢性期。（一）急性期与亚急性期病程在6个月以内为急性期，6~12个月为亚急性期，典型临床表现包括：1.发热：是最常见的首发症状，占病例的95%以上，热型多样，典型为波状热，即体温逐渐升高至39℃以上，持续数天后逐渐降至正常，间歇数天至数周后再次升高，反复发作；但近年临床以不规则热、低热更为多见，部分患者仅表现为午后低热。发热时患者神志清楚，可伴随畏寒、出汗，退热后症状反而加重，出现乏力、肌肉关节酸痛，是布病发热的特征性表现。2.多汗：也是急性期特征性症状之一，约80%的患者出现多汗，尤其以夜间或凌晨退热时大汗淋漓，汗味酸臭，严重者可湿透衣被，部分患者可因大量出汗导致脱水、电解质紊乱。3.肌肉与关节疼痛：约70%~80%的患者出现肌肉疼痛，多见于大腿、臀部、腰背部肌肉，呈痉挛性疼痛；关节疼痛主要累及大关节，包括膝关节、髋关节、肩关节、腰骶关节，呈游走性、针刺样疼痛，部分患者可伴随关节红肿、活动受限。骶髂关节炎是布病特征性关节表现，发生率约为40%~60%，表现为腰骶部持续性疼痛，夜间加重，翻身困难。4.乏力：几乎所有患者均存在不同程度的乏力，症状严重者甚至无法完成日常活动，因此布病也被称为“懒汉病”。5.肝脾及淋巴结肿大：约50%~60%的患者出现肝脏肿大，30%~40%出现脾脏肿大，可伴随肝功能异常；约20%~30%的患者出现浅表淋巴结肿大，多见于颈部、腋窝、腹股沟淋巴结，肿大淋巴结无明显压痛，部分可化脓破溃。6.泌尿生殖系统表现：约20%的男性患者可出现睾丸炎、附睾炎，表现为单侧睾丸肿大、疼痛，是布病特征性并发症之一；女性患者可出现卵巢炎、输卵管炎、子宫内膜炎，少数可出现流产、死胎。7.其他表现：部分患者可出现皮疹、头痛、心悸、咳嗽等非特异性症状。（二）慢性期病程超过12个月为慢性期，多由急性期未规范治疗发展而来，临床表现多样，无特异性，可分为两类：1.全身非特异性症状：类似神经官能症，表现为长期乏力、失眠、多梦、精神抑郁、注意力不集中、肌肉关节酸痛等，症状反复发作，劳累、受凉后加重。2.系统损害表现：为布鲁氏菌侵犯不同组织器官导致的器质性损害，最常见为骨关节损害，包括脊柱炎、关节炎、骨髓炎，其中脊柱炎多累及腰椎，表现为持续性腰背痛、脊柱活动受限，严重者可出现椎体破坏、脓肿形成、压迫脊髓导致截瘫；其次为神经系统损害，即神经型布病，表现为慢性脑膜炎、颅神经炎、神经根炎、周围神经炎，出现头痛、呕吐、听力下降、面瘫、肢体麻木、瘫痪等；心血管系统损害以心内膜炎最为严重，是布病最常见的致死原因，病死率可达30%以上，表现为长期发热、心脏杂音、心力衰竭；此外还可出现慢性睾丸炎、间质性肺炎、肾小球肾炎等少见并发症。四、实验室检查（一）常规检查1.血常规：白细胞计数多正常或轻度降低，淋巴细胞相对或绝对增多，约60%的患者淋巴细胞占比超过50%，部分患者可出现血小板减少，血沉、C反应蛋白在急性期明显升高，慢性期可正常或轻度升高。2.肝肾功能：约30%的急性期患者出现肝功能异常，表现为谷丙转氨酶、谷草转氨酶、胆红素轻度升高，少数患者可出现肾功能异常。（二）病原学检查1.细菌培养：是布病诊断的金标准，急性期患者血液培养阳性率可达70%~80%，骨髓培养阳性率更高，可达90%以上，慢性期患者血液培养阳性率较低，不足30%，可取骨髓、脓液、脑脊液、关节液等标本进行培养。布鲁氏菌生长缓慢，一般需要5~7天才能长出菌落，部分菌株需要培养2~4周，因此临床怀疑布病时应告知实验室延长培养时间，避免漏诊。2.分子生物学检测：采用聚合酶链反应（PCR）检测血液、骨髓或其他组织标本中的布鲁氏菌核酸，具有灵敏度高、特异性强、检测速度快的优点，阳性率高于细菌培养，尤其适合慢性期、已接受抗生素治疗患者的诊断，同时可鉴定布鲁氏菌种属，指导治疗和溯源。（三）血清学检查1.虎红平板凝集试验（RBPT）：为初筛试验，操作简便、检测速度快，10~15分钟即可出结果，灵敏度可达95%以上，但特异性稍差，可出现假阳性，适用于大规模人群筛查、临床初步筛查，结果阳性需进一步做确诊试验。2.试管凝集试验（SAT）：为我国布病诊断的传统确诊试验，检测患者血清中的布鲁氏菌IgM、IgG抗体，急性期感染后1周即可出现阳性，滴度≥1:100（++）或病程中双份血清滴度升高4倍及以上有诊断意义，急性期阳性率可达90%以上，慢性期阳性率约为70%~80%。3.酶联免疫吸附试验（ELISA）：可分别检测布鲁氏菌IgM、IgG抗体，灵敏度和特异性均高于SAT，IgM抗体阳性提示近期感染，适用于急性期诊断；IgG抗体阳性提示既往感染或慢性感染，滴度升高4倍及以上也有诊断价值，尤其适合慢性期患者、SAT滴度较低患者的诊断。4.补体结合试验（CFT）：特异性强，阳性结果对慢性布病诊断价值较高，但操作复杂，临床已较少使用。5.抗人球蛋白试验（Coombs试验）：针对不完全抗体，适用于血清学试验阴性但临床高度怀疑布病的患者，滴度≥1:400为阳性。五、诊断与鉴别诊断（一）诊断原则结合流行病学史、临床表现、实验室检查结果综合判断，其中流行病学史是重要诊断依据，对于原因不明的发热、乏力、肌肉关节疼痛、睾丸炎、骶髂关节炎患者，均应常规询问有无家畜接触史、有无食用生乳或未煮熟牛羊肉史、有无疫区旅居史。（二）诊断标准1.疑似病例：符合下列两项者：①有明确的流行病学史：发病前14天至6个月内与家畜或畜产品、布鲁氏菌培养物有密切接触史，或居住在布病流行区，或食用过生乳、未煮熟的牛羊肉等；②出现发热、乏力、多汗、肌肉关节疼痛、肝脾淋巴结肿大、睾丸炎等典型临床表现。2.临床诊断病例：疑似病例同时虎红平板凝集试验阳性，或布病快速检测试纸条阳性。3.确诊病例：疑似或临床诊断病例符合下列任意一项者：①从血液、骨髓、其他组织体液中分离培养出布鲁氏菌；②试管凝集试验滴度≥1:100（++），或病程中双份血清滴度升高4倍及以上；③ELISA检测布鲁氏菌IgM或IgG抗体阳性，且滴度达到诊断标准；④PCR检测布鲁氏菌核酸阳性。4.隐性感染：有明确流行病学史，无临床症状，但血清学检查符合确诊标准，且排除既往感染史。（三）鉴别诊断1.急性期鉴别诊断：伤寒、副伤寒：有高热、相对缓脉、玫瑰疹，无肌肉关节游走性疼痛，血清肥达试验阳性，血培养可分离出伤寒、副伤寒杆菌，布鲁氏菌血清学检查阴性。风湿热：有链球菌感染史，表现为发热、环形红斑、皮下结节、心肌炎，抗“O”滴度升高，无多汗、睾丸炎、腰骶部疼痛，布鲁氏菌血清学检查阴性。结核病：有低热、盗汗、消瘦等结核中毒症状，咳嗽、咳痰等呼吸道症状明显，结核菌素试验、γ干扰素释放试验阳性，胸部CT可见结核病灶，布鲁氏菌血清学检查阴性。败血症：常有原发感染病灶，寒战、高热等中毒症状更重，血培养可分离出其他致病菌，无游走性关节痛、多汗等布病特征性表现。2.慢性期鉴别诊断：类风湿关节炎：多累及小关节，呈对称性，晨僵明显，类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体阳性，无流行病学史，布鲁氏菌血清学检查阴性。腰椎间盘突出症：表现为腰腿痛，劳累后加重，无发热、多汗、乏力等全身症状，血沉、C反应蛋白正常，布鲁氏菌血清学检查阴性，腰椎影像学可见椎间盘突出表现。神经官能症：症状多样，与情绪变化相关，无器质性损害证据，实验室检查无异常，布鲁氏菌血清学检查阴性。强直性脊柱炎：青年男性多见，有家族史，HLA-B27阳性，影像学可见骶髂关节破坏、脊柱竹节样改变，布鲁氏菌血清学检查阴性。六、治疗布病治疗的基本原则是：早期、联合、足量、足疗程用药，必要时延长疗程，防止复发和慢性化，减少并发症发生。（一）急性期与亚急性期治疗1.成人及8岁以上儿童：一线方案：多西环素（100mg/次，每日2次，口服）联合利福平（600~900mg/次，每日1次，空腹口服），疗程6周。替代方案：多西环素联合链霉素（0.75g/次，每日1次，肌内注射），链霉素使用2~3周，多西环素使用6周，该方案疗效优于一线方案，尤其适合合并关节病变、高热的患者，但需注意链霉素的耳毒性、肾毒性，用药期间需监测听力、肾功能。若存在利福平耐药或不耐受，可选用多西环素联合复方磺胺甲恶唑（2片/次，每日2次，口服），疗程6周。2.8岁以下儿童：一线方案：利福平（15~20mg/kg/天，每日1次，空腹口服）联合复方磺胺甲恶唑（甲氧苄啶8~10mg/kg/天、磺胺甲恶唑40~50mg/kg/天，分2次口服），疗程6周。重症患儿可联合庆大霉素（5mg/kg/天，每日1次，肌内注射或静脉滴注）使用5~7天。3.孕妇：妊娠12周以内：利福平联合复方磺胺甲恶唑，疗程6周，需告知患者药物可能的致畸风险，密切监测胎儿发育；若存在药物禁忌，可选用第三代头孢菌素类药物联合复方磺胺甲恶唑，需充分评估获益风险。妊娠12周以上：利福平联合复方磺胺甲恶唑，疗程6周，妊娠最后4周避免使用复方磺胺甲恶唑，防止新生儿核黄疸。若合并严重感染、并发症，可在充分评估的基础上加用第三代头孢菌素类药物。4.对症支持治疗：急性期患者需卧床休息，避免劳累，补充足够的热量、维生素，维持水、电解质平衡。高热者可给予物理降温或非甾体类抗炎药退热，关节疼痛明显者可给予止痛、理疗等对症处理。中毒症状严重、合并睾丸炎、脑膜炎、心内膜炎的患者，可短期使用小剂量糖皮质激素（如泼尼松20~30mg/天，使用3~5天），减轻炎症反应，改善症状，但需避免长期使用。（二）慢性期治疗慢性期患者治疗相对复杂，需联合抗菌治疗、对症治疗、免疫调节治疗等综合措施，抗菌治疗方案同急性期，一般需要治疗2~3个疗程，每个疗程间隔5~7天，部分患者需要更长疗程。1.抗菌治疗：根据患者病情、既往用药情况选择联合方案，可选用多西环素联合利福平，再加用氟喹诺酮类药物（如左氧氟沙星500mg/次，每日1次，口服）或第三代头孢菌素类药物，总疗程不少于12周，治疗期间需定期监测血清学滴度、炎症指标、肝肾功能，评估疗效。2.并发症治疗：合并布鲁氏菌脊柱炎：总疗程至少12周，可选用多西环素+利福平+左氧氟沙星方案，若出现椎体破坏、椎旁脓肿、脊髓压迫症状，需联合外科手术治疗。合并神经型布病：需选用能透过血脑屏障的药物，方案为多西环素+利福平+头孢曲松（2g/次，每日1次，静脉滴注），头孢曲松使用至少4周，多西环素、利福平使用至少12周，疗程根据脑脊液检查结果调整，直至脑脊液恢复正常。合并心内膜炎：需选用多西环素+利福平+复方磺胺甲恶唑+头孢曲松的四联方案，总疗程至少12周，必要时行心脏瓣膜置换术，降低病死率。合并睾丸炎：在抗菌治疗基础上短期加用糖皮质激素，减轻肿胀疼痛。3.对症与免疫调节治疗：对于存在关节疼痛、神经痛的患者，可给予非甾体类抗炎药、营养神经药物、理疗、针灸等治疗；对于免疫功能低下、病情反复的患者，可适当使用胸腺肽、转移因子等免疫调节药物，提高治疗效果。（三）治疗效果评估治疗结束后，患者临床症状消失、体温恢复正常、血沉和C反应蛋白恢复正常、病原学检查阴性，视为临床治愈。部分患者临床症状消失后，血清学抗体滴度仍可维持阳性6~12个月甚至更长时间，因此不能仅以血清学转阴作为治愈标准，只要临床症状消失、炎症指标正常，即使抗体滴度未转阴，也可停药观察，定期随访。布病复发率约为5%~10%，多发生在治疗结束后6个月内，复发原因多为未规范足疗程用药、合并基础疾病、细菌耐药等，复发患者再治疗时需延长疗程，调整治疗方案。七