成人全面惊厥性癫痫持续状态诊疗指南2024

成人全面惊厥性癫痫持续状态诊疗指南2024一、定义与分期成人全面惊厥性癫痫持续状态（GeneralizedConvulsiveStatusEpilepticus,GCSE）是指成人出现的双侧强直-阵挛发作持续超过5分钟，或两次发作间期意识未完全恢复至基线水平又再次发作的惊厥性癫痫发作。该定义基于国际抗癫痫联盟（ILAE）2022年修订标准，结合我国成人癫痫诊疗实践更新，核心强调GCSE的时间依赖性损伤，即发作持续超过5分钟后自发终止的概率不足2.5%，且持续发作会导致不可逆脑损伤，因此将5分钟作为启动规范治疗的时间节点。根据发作时间和治疗反应，临床将GCSE分为4期：1.超早期GCSE：发作起始0~5分钟，为干预最佳时间窗；2.早期GCSE：发作持续5~30分钟，一线药物治疗仍有较高终止率；3.难治性GCSE（RSE）：发作持续超过30分钟，经一线苯二氮䓬类药物+二线抗癫痫药物（AEDs）规范治疗后仍持续发作；4.超级难治性GCSE（SRSE）：经麻醉药物治疗24小时以上，惊厥发作或脑电图痫样放电仍未终止，或减停麻醉药物后立即复发。二、流行病学我国最新流调数据显示，成人GCSE年发病率为10.3~23.8/10万人口，其中院外发生占62%~71%，总体院内病死率为16.7%~24.1%。不同分期病死率差异显著：超早期/早期GCSE病死率约3.2%~8.7%，RSE病死率为23%~31%，SRSE病死率可达37.1%~56.3%。存活患者中约30%遗留不同程度的认知功能障碍、精神异常或运动功能缺损，约15%进展为药物难治性癫痫，发作持续时间每延长10分钟，远期认知损害风险升高12%。三、病因与诱因（一）新发GCSE病因（无既往癫痫病史）新发GCSE占成人GCSE总病例的55%~65%，常见病因占比如下：1.急性脑血管病：32%~41%，其中急性缺血性卒中占70%以上，其次为脑出血、蛛网膜下腔出血；2.中枢神经系统感染：14%~21%，包括病毒性脑炎、细菌性脑膜炎、结核性脑炎等；3.自身免疫性脑炎：8%~13%，近年占比持续升高，以抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体脑炎最常见；4.脑肿瘤：7%~10%，包括原发脑肿瘤和脑转移瘤，肿瘤卒中或脑水肿诱发发作；5.脑外伤：6%~9%，中重度颅脑损伤急性期多见；6.酒精戒断：5%~8%，长期大量饮酒中断后72小时内高发；7.药物中毒/药物戒断：4%~7%，包括抗精神病药物过量、戒断可卡因等毒品、违禁药物中毒等；8.电解质紊乱：3%~5%，包括严重低钠血症、低钙血症、低镁血症；9.隐源性：约10%，经全面检查仍无法明确病因。（二）既往癫痫患者GCSE诱因既往有癫痫病史的患者发生GCSE，最常见诱因是AEDs不规范减停、漏服，占比61%~73%；其次为颅内或全身感染（12%~18%）、大量酒精摄入（5%~9%）、睡眠剥夺（4%~7%）、精神应激（3%~5%）、药物相互作用（2%~4%，如联用肝酶诱导剂降低AEDs血药浓度）。四、诊断与鉴别诊断（一）诊断流程1.临床初步识别：首先识别典型发作表现：双侧肢体强直后阵挛，伴随意识丧失、瞳孔散大、病理征阳性，排除心因性发作等类似疾病后初步诊断，同时快速评估生命体征、气道通畅性、有无外伤误吸。2.辅助检查（1）常规检查：所有患者立即行指尖血糖检测，排除低血糖性惊厥；后续完善血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、动脉血气分析、毒物筛查、心电图；既往有癫痫病史者加测AEDs血药浓度。（2）影像学检查：所有GCSE终止后或病情稳定后尽早行头颅CT检查，可快速排除颅内出血、占位性病变、脑疝等需紧急处理的病因；病情稳定后完善头颅增强MRI，明确颅内感染、自身免疫性脑炎、肿瘤等病因，灵敏度可达90%以上。（3）脑电图检查：推荐所有GCSE患者行脑电图检查，RSE和SRSE必须行持续脑电监测（cEEG）。研究显示，32%~51%的RSE患者临床发作终止后仍存在持续亚临床痫样放电，此类患者复发风险升高2.7倍，病死率升高1.9倍。cEEG监测需至少持续至临床发作终止后24~48小时，目标是明确痫样放电范围、评估治疗反应、发现亚临床发作。（4）脑脊液检查：怀疑中枢神经系统感染、自身免疫性脑炎者，无颅内压增高禁忌证时尽早行腰椎穿刺，完善病原学、自身抗体、细胞学检查，病因检出率可达75%以上。（二）鉴别诊断1.心因性非癫痫性惊厥持续状态：最易误诊，占疑似GCSE病例的15%~20%，鉴别要点：发作形式刻板性差，瞳孔对光反射正常，无咬舌、严重尿失禁，发作时对疼痛刺激有反应，脑电图无持续痫样放电，对苯二氮䓬类药物无反应，可结合促发因素（精神应激）鉴别。2.部分性发作继发泛化：发作起始有一侧肢体抽搐、局灶性神经功能缺损，发作后局灶体征持续存在，影像学可发现对应脑区病灶，脑电图可见局灶起源痫样放电。3.低血糖惊厥：立即检测指尖血糖可明确，补充葡萄糖后发作快速终止。4.晕厥伴惊厥：多有体位改变、心动过速病史，发作持续时间短，一般<1分钟，意识恢复快，脑电图无持续痫样放电。五、规范化治疗（一）初始通用管理所有GCSE患者需第一时间完成初始管理，流程为：1.开放气道，清除口腔分泌物，吸氧，维持血氧饱和度>94%，意识不清、呼吸抑制者尽早行气管插管；2.建立静脉通路，持续监测心电、血压、血氧饱和度；3.立即检测指尖血糖，低血糖者立即予50%葡萄糖注射液40~60ml静脉推注；4.怀疑酒精戒断者立即予维生素B1100mg静脉推注，预防Wernicke脑病。（二）分阶段分层治疗GCSE治疗遵循时间依赖性原则，不同阶段选择对应方案：1.超早期GCSE（0~5分钟）：一线治疗首选苯二氮䓬类药物目前指南推荐3种一线方案，根据给药途径选择：（1）有静脉通路者：首选劳拉西泮，剂量0.1mg/kg，最大剂量4mg，静脉推注速度<2mg/min，止痉成功率可达76%~89%，复发率显著低于地西泮；（2）无静脉通路者：首选咪达唑仑肌肉注射，体重≥50kg予10mg，体重<50kg予5mg，止痉成功率78%~85%，显著高于直肠给予地西泮的59%~68%，不良反应无差异；备选方案为地西泮10~20mg直肠给药。给药后观察1~2分钟，发作终止者收院完善病因检查，后续予AEDs维持治疗；发作未终止者进入下一阶段治疗。2.早期GCSE（5~30分钟，一线苯二氮䓬无效）：二线抗癫痫药物治疗2023年我国多中心RCT研究显示，丙戊酸钠、左乙拉西坦、苯妥英钠的止痉成功率分别为67%、68%、63%，无统计学差异，但前两者严重不良反应发生率仅为5.1%、4.7%，显著低于苯妥英钠的11.8%。因此指南推荐优先选择以下方案：（1）丙戊酸钠：负荷量15~30mg/kg，最大剂量3000mg，静脉推注速度<50mg/min，推注结束后予1~2mg/kg/h维持静脉滴注，后续根据发作情况调整为口服；肝功能异常、育龄期女性慎用；（2）左乙拉西坦：负荷量15~30mg/kg（总剂量1000~3000mg），15分钟内静脉推注完毕，无严重肝酶相互作用，对肝肾功能影响小，优先用于肝功能不全、孕妇、合并其他基础疾病的患者；（3）拉科酰胺：负荷量200~400mg，15分钟内静脉推注，安全性良好，适合合并心血管疾病的患者；（4）苯妥英钠：仅作为备选，负荷量15~20mg/kg，静脉推注速度<50mg/min，用药期间需持续监测血压和心电图，警惕低血压、心律失常不良反应。给药后观察5~10分钟，发作终止者继续维持治疗，完善病因检查；发作未终止者进入难治性阶段治疗。3.难治性GCSE（RSE，二线治疗无效）：麻醉药物治疗所有RSE患者立即转入ICU，行气管插管和持续脑电监测，启动麻醉药物治疗，同时联用非麻醉类AEDs维持治疗，推荐方案：（1）丙泊酚：首选用于血流动力学稳定的患者，负荷量1~2mg/kg静脉推注，若发作未终止，每3~5分钟追加1mg/kg直至发作停止，维持量1~5mg/kg/h静脉滴注，根据脑电调整剂量，治疗目标为完全抑制痫样放电，无需强制维持长期爆发抑制，减少过度镇静带来的并发症；发作控制后维持24~48小时，逐渐减量停药，观察有无复发；（2）咪达唑仑：首选用于血流动力学不稳定的患者，负荷量0.1~0.2mg/kg静脉推注，维持量0.05~0.4mg/kg/h，起效快，对循环影响小，缺点是易产生快速耐受，需逐渐增加剂量维持疗效；（3）硫喷妥钠：仅用于上述药物无效的患者，因呼吸循环抑制发生率高，不作为首选。麻醉治疗启动后，需同时给予口服或静脉非麻醉AEDs，为后续减停麻醉药物做准备。若麻醉治疗24小时后仍有发作，或减停麻醉药物后立即复发，诊断为SRSE。4.超级难治性GCSE（SRSE）：个体化综合治疗SRSE治疗核心为病因治疗联合多方案抗发作，推荐流程：（1）病因导向治疗：不明原因SRSE中自身免疫性脑炎占比达27%~41%，早期免疫干预可将良好预后率从28%提高到52%，因此即使自身抗体结果未回报，临床怀疑自身免疫性脑炎者立即启动一线免疫治疗：甲泼尼龙1g/d静脉滴注，连用3~5天；联合丙种球蛋白0.4g/kg/d静脉滴注，连用5天；或序贯血浆置换，3~5次为一疗程。中枢神经系统感染需尽早给予针对性抗感染治疗。（2）抗发作治疗：在原有AEDs基础上可加用以下方案：①氯胺酮：NMDA受体拮抗剂，对难治性痫样放电有效，负荷量1~2mg/kg静脉推注，维持量0.5~5mg/kg/h，对循环影响小，适合SRSE治疗；②吡哆醇：无论是否有吡哆醇依赖史，均可试用吡哆醇100~500mg静脉推注，安全性高，对特发性SRSE有效率可达15%左右；③生酮饮食：成人SRSE发作7天内启动生酮饮食，有效率可达30%~40%，无严重不良反应，适合药物无效的患者。（3）备选方案：上述治疗无效者可选择迷走神经刺激术（VNS）、脑深部电刺激、亚低温治疗（32~35℃维持24~72小时）等，部分患者可终止发作。（三）病因治疗终止发作后需尽快针对病因治疗，是降低复发率和病死率的关键：急性缺血性卒中符合指征者尽早溶栓取栓；颅内占位伴颅内压增高者予脱水降颅压，必要时手术切除；电解质紊乱快速纠正异常水平；药物中毒予洗胃、解毒、促进排泄；酒精戒断予规范苯二氮䓬替代治疗。（四）并发症处理1.脑水肿与颅内压增高：发生率约12%~18%，发作持续超过30分钟者常规给予甘露醇125~250ml快速静脉滴注，每日2~4次，联合呋塞米20~40mg静脉推注，严重脑疝需紧急行去骨瓣减压术。2.横纹肌溶解与急性肾损伤：GCSE患者横纹肌溶解发生率可达19%~28%，12%进展为急性肾损伤，推荐入院6小时、24小时监测血清肌酸激酶（CK），CK超过1000U/L（5倍正常值上限）时予足量补液，维持尿量2~3ml/kg/h，碱化尿液维持尿液pH7.0~7.5，出现急性肾损伤及时行肾脏替代治疗。3.感染：约30%的RSE患者出现肺部感染，定期送检痰培养，尽早给予经验性抗感染治疗，气道管理预防误吸。4.循环呼吸紊乱：低血压者快速补液，必要时给予升压药物维持血压，呼吸衰竭者予机械通气支持。六、特殊人群诊疗1.老年人群（≥65岁）：GCSE病因以急性脑卒中最为常见，占比47%~56%，因肝肾功能减退、药物清除率下降，对苯二氮䓬类镇静敏感性高，易诱发谵妄和呼吸抑制，推荐初始负荷剂量较年轻人减少10%~20%，优先选择左乙拉西坦、拉科酰胺等安全性好、无肝酶诱导作用的药物，避免大剂量使用丙戊酸钠和苯妥英钠，用药期间密切监测认知功能和生命体征。2.育龄期与妊娠女性：优先选择左乙拉西坦、拉科酰胺，避免使用丙戊酸钠，降低胎儿致畸风险和远期认知影响；苯二氮䓬类用于紧急止痉是安全的，不会增加胎儿严重畸形风险，发作控制后定期监测胎儿宫内情况。3.肝肾功能不全患者：优先选择左乙拉西坦，不经肝脏代谢，不良反应少，根据肌酐清除率调整剂量，严重肾功能不全患者透析后补充剂量。4.酒精相关性GCSE：首先补充大剂量维生素B1，避免使用葡萄糖诱发Wernicke脑病，止痉首选苯二氮䓬类，避免使用苯妥英钠，因酒精性肝病会增加苯妥英钠毒性。七、预后评估与长期管理（一）预后评估影响GCSE预后的独立因素包括：病因、发作持续时间、年龄、基础疾病。发作持续时间超过60分钟的病死率是发作小于30分钟的3倍；急性病因中，自身免疫性脑炎、中枢神经系统感染预后优于急性大面积脑梗死、晚期脑肿瘤；年龄≥75岁合并多基础疾