成人斯蒂尔病诊疗指南

成人斯蒂尔病诊疗指南一、定义与流行病学成人斯蒂尔病（Adult-onsetStill'sdisease，AOSD）是一种罕见的系统性自身炎症性疾病，属于自身炎症综合征范畴，临床以弛张热、一过性皮疹、关节痛/关节炎、中性粒细胞升高为核心特征，严重者可并发巨噬细胞活化综合征、弥漫性肺泡出血、肝功能衰竭等危重并发症。AOSD的全球发病率为（0.16~0.4）/10万，患病率约为1.5~10/10万，发病年龄高峰集中在16~35岁，女性患病率略高于男性，性别比约为1.1~2:1。目前无明确的种族发病差异，但东亚地区报道的重症病例占比略高于欧美，可能与诊疗意识提升及病例筛选偏倚有关。二、病因与发病机制（一）遗传因素AOSD具有遗传易感性，已证实与HLA等位基因多态性相关：HLA-B17、HLA-B35、HLA-DR2、HLA-DR4携带者发病风险较普通人群升高2~3倍；此外，MEFV、NLRP3等炎症小体相关基因的功能多态性可通过增强固有免疫应答活性，增加AOSD的发病概率。家族聚集性病例罕见，仅占全部病例的1%以下。（二）免疫异常固有免疫过度激活是AOSD的核心发病机制：1.病原体相关分子模式（PAMP）或损伤相关分子模式（DAMP）刺激NLRP3炎症小体过度活化，导致巨噬细胞、中性粒细胞释放大量IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α等促炎因子，其中IL-18水平与疾病活动度呈正相关，且升高程度可预测巨噬细胞活化综合征发生风险；2.适应性免疫异常表现为Th1/Th2失衡、Th17细胞比例升高、Treg细胞功能缺陷，部分患者血清中可检测到低滴度抗核抗体、类风湿因子，但均为非特异性，不具备诊断价值。（三）诱发因素约30%的患者发病前有上呼吸道感染史，常见病原体包括风疹病毒、腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、肺炎支原体、衣原体等；此外，部分药物（如青霉素、头孢菌素、非甾体类抗炎药、生物制剂）、疫苗接种、外伤、妊娠也可能诱发AOSD发作，但无明确的因果关联证据。三、临床表现AOSD临床表现异质性强，轻者仅表现为低热、关节痛，重者可出现多器官功能衰竭，典型表现如下：（一）全身表现1.发热：95%以上患者出现弛张热，体温每日峰值≥39℃，24小时波动幅度>2℃，多数患者体温高峰出现在午后或傍晚，发热时伴随乏力、肌肉酸痛、关节痛加重等表现，热退后症状可完全缓解，一般情况良好，可持续发热数天至数月，抗生素治疗无效。2.皮疹：80%~90%患者出现一过性皮疹，典型皮疹为橘红色斑疹或斑丘疹，直径2~5mm，压之褪色，无瘙痒或轻度瘙痒，主要分布于躯干、四肢近端，也可累及面部、手掌、足底，皮疹与发热同步出现，热退后完全消退，消退后不留色素沉着或瘢痕。少数患者可出现不典型皮疹，包括荨麻疹样皮疹、结节性红斑、紫癜样皮疹，持续时间可超过24小时。3.关节肌肉症状：80%以上患者出现关节痛，60%左右出现明确关节炎，可累及大关节（膝关节、腕关节、踝关节、肘关节）和小关节（近端指间关节、掌指关节），多为对称性或非对称性游走性疼痛，发热时加重，热退后部分缓解，反复发作的慢性患者可出现腕关节强直、指间关节侵蚀性改变等致残性病变。约70%患者伴随肌肉酸痛，主要累及四肢近端肌肉，无肌酶升高或肌炎病理改变。（二）系统受累表现1.淋巴结肿大：约60%患者出现浅表淋巴结肿大，常见于颈部、腋窝、腹股沟，直径多为1~2cm，质地柔软，无压痛或轻度压痛，活动度良好，部分患者可出现肺门、纵隔、腹腔深部淋巴结肿大，活检可见反应性增生，部分呈现坏死性淋巴结炎改变，需与淋巴瘤、淋巴结结核鉴别。2.肝脾肿大：约50%患者出现肝功能异常，表现为谷丙转氨酶、谷草转氨酶、γ-谷氨酰转肽酶轻中度升高，1/3患者出现肝脏肿大，10%患者出现黄疸，严重者可发生急性肝功能衰竭；约30%患者出现轻度脾肿大，质软，无压痛，热退后可恢复正常。3.呼吸系统受累：约30%患者出现呼吸系统病变，包括胸膜炎、胸腔积液、间质性肺炎、肺结节，临床可表现为咳嗽、咳痰、胸闷、胸痛，严重者可出现急性呼吸窘迫综合征、弥漫性肺泡出血，是AOSD患者早期死亡的重要原因之一。4.心血管系统受累：约10%患者出现心包炎、心包积液，多为少量至中量，罕见心包填塞；少数患者可出现心肌炎、心内膜炎、心律失常、肺动脉高压，重症病例可发生心力衰竭。5.神经系统受累：发生率<5%，表现为头痛、呕吐、癫痫发作、意识障碍、脑膜刺激征，脑脊液检查多为无菌性脑膜炎改变，部分为巨噬细胞活化综合征累及中枢神经系统所致。6.血液系统受累：常表现为外周血白细胞、中性粒细胞、血小板升高，急性期贫血发生率约20%，多为正细胞正色素性贫血，与炎症因子抑制红细胞生成有关；约10%患者出现嗜酸性粒细胞轻度升高。（三）危重并发症巨噬细胞活化综合征（Macrophageactivationsyndrome，MAS）是AOSD最严重的并发症，发生率为10%~15%，多发生于疾病活动期，临床表现为持续高热、肝脾淋巴结进行性肿大、皮疹加重、意识障碍、出血倾向，实验室检查可见外周血白细胞、血小板、血红蛋白进行性下降、甘油三酯升高、纤维蛋白原降低、血清铁蛋白急剧升高（常>10000μg/L）、乳酸脱氢酶显著升高、NK细胞活性降低、可溶性CD25升高，骨髓穿刺可见吞噬血细胞的巨噬细胞，未及时干预的患者病死率可达20%~30%。四、辅助检查（一）实验室检查1.常规检查：外周血白细胞计数升高，多为（10~30）×10^9/L，中性粒细胞占比>80%，半数以上患者血小板计数>300×10^9/L；急性期红细胞沉降率（ESR）增快，常>50mm/h，C反应蛋白（CRP）显著升高，常>100mg/L；肝功能异常表现为转氨酶轻中度升高，部分患者胆红素升高；尿常规可见轻度蛋白尿、血尿，多为一过性，热退后恢复正常。2.血清铁蛋白（SF）：是AOSD重要的诊断和病情评估指标，80%以上活动期患者SF>1000μg/L，约50%患者>5000μg/L，其水平与疾病活动度呈正相关，糖基化铁蛋白<20%对AOSD的诊断特异性可达90%以上，显著优于总SF。3.自身抗体：绝大多数患者抗核抗体（ANA）、类风湿因子（RF）、抗ENA抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）均为阴性，少数患者可出现低滴度ANA（滴度<1:80）、RF，无临床诊断价值。4.细胞因子检测：活动期患者血清IL-6、IL-18、TNF-α、IL-1β水平显著升高，其中IL-18>1000pg/ml提示MAS发生风险升高，可作为生物制剂选择的参考依据。5.MAS相关检查：疑似MAS患者需完善凝血功能、甘油三酯、乳酸脱氢酶、NK细胞活性、可溶性CD25、骨髓穿刺等检查，符合以下2项及以上即可诊断：①血小板计数<100×10^9/L；②甘油三酯>1.5mmol/L；③纤维蛋白原<1.5g/L；④骨髓中可见噬血细胞。（二）影像学检查1.X线检查：急性期关节多无异常改变，慢性反复发作患者可出现关节间隙狭窄、骨质侵蚀、关节强直，最常累及腕关节、近端指间关节。胸部X线可提示肺炎、胸腔积液、肺间质改变。2.CT检查：胸部CT可发现早期间质性肺炎、肺结节、纵隔淋巴结肿大；腹部CT可提示肝脾肿大、腹腔淋巴结肿大。3.超声检查：淋巴结超声可评估淋巴结形态、结构，辅助鉴别良恶性病变；关节超声可发现滑膜炎、关节积液；超声心动图可评估心包积液、心肌病变、心功能。4.PET-CT检查：对于疑似AOSD但需要排除恶性肿瘤的患者，可选择PET-CT检查，AOSD患者多表现为全身淋巴结、骨髓、脾脏等组织的弥漫性代谢增高，无局灶性高代谢病灶，可辅助与淋巴瘤、实体瘤鉴别。（三）病理检查皮疹活检可见真皮浅层血管周围中性粒细胞、淋巴细胞浸润，无血管炎改变；淋巴结活检多为反应性增生或坏死性淋巴结炎，无肿瘤细胞、干酪样坏死等改变；骨髓活检多为增生活跃，MAS患者可见噬血细胞。五、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准目前临床广泛应用的是1992年日本Yamaguchi诊断标准，具体如下：主要标准（4项）1.发热≥39℃，持续1周以上；2.关节痛持续2周以上；3.典型皮疹；4.白细胞≥10×10^9/L，中性粒细胞占比≥80%。次要标准（4项）1.咽痛；2.淋巴结和/或脾肿大；3.肝功能异常；4.RF阴性、ANA阴性。诊断判定排除感染性疾病、恶性肿瘤、其他风湿免疫病后，符合5项及以上标准（其中至少包含2项主要标准）即可确诊AOSD。该标准的诊断敏感度为93.5%，特异度为92.3%。2019年国际自身炎症协会提出的AOSD分类标准将血清铁蛋白、糖基化铁蛋白纳入，进一步提升了诊断特异性，适用于不典型病例诊断：符合发热≥38.5℃、关节炎/关节痛、皮疹3项核心表现，且满足以下至少2项：①SF>1000μg/L；②糖基化铁蛋白<20%；③IL-18>2倍正常值上限；④中性粒细胞升高>1.5倍正常值上限，同时排除其他疾病即可诊断。（二）鉴别诊断AOSD为排除性诊断，需与以下疾病鉴别：1.感染性疾病：是首要鉴别疾病，包括败血症、伤寒、结核、病毒感染（EB病毒、巨细胞病毒、风疹病毒等）、支原体感染。感染性疾病多有明确的感染灶，血/痰/骨髓培养可阳性，炎症标志物升高的同时常有降钙素原（PCT）显著升高（>0.5ng/ml），抗生素治疗有效，无热退后症状完全缓解的特点。2.恶性肿瘤：需重点排除淋巴瘤、白血病、恶性组织细胞病、实体瘤转移。恶性肿瘤患者多有恶病质表现，发热无明显弛张热特点，全身症状进行性加重，淋巴结/骨髓/肿瘤组织活检可见恶性细胞，血清铁蛋白升高但糖基化铁蛋白比例多>20%，PET-CT可见局灶性高代谢病灶。3.其他风湿免疫病：类风湿关节炎：多为对称性小关节受累，关节侵蚀性改变出现早，RF、抗CCP抗体阳性，无典型一过性皮疹、弛张热表现；系统性红斑狼疮：多有面部蝶形红斑、光过敏、口腔溃疡、肾脏受累等表现，ANA、抗dsDNA抗体、抗Sm抗体阳性，补体降低；成人血管炎（如ANCA相关性血管炎、大动脉炎）：多有脏器缺血、血管狭窄/炎症表现，ANCA、抗内皮细胞抗体阳性，病理可见血管炎改变；其他自身炎症性疾病：如家族性地中海热、冷卟啉相关周期性综合征，多有家族史，幼年起病，基因检测可发现相关致病突变。六、疾病活动度评估目前常用的AOSD疾病活动度评分（Pouchot评分）共包含12项指标，每项1分，总分0~12分，评分≥3分提示疾病活动：1.发热≥39℃；2.典型皮疹；3.关节痛/关节炎；4.咽痛；5.淋巴结肿大；6.脾肿大；7.肝功能异常（转氨酶>1.5倍正常值上限）；8.白细胞≥15×10^9/L；9.ESR≥40mm/h；10.CRP≥30mg/L；11.SF≥1000μg/L；12.浆膜炎。此外，每3~6个月评估1次脏器损伤，包括关节功能、肺间质病变、肝功能、心功能等，判断慢性化进展风险。七、治疗AOSD的治疗目标为快速控制炎症、缓解临床症状、预防脏器损伤和并发症、减少复发、降低药物不良反应，治疗方案需根据疾病活动度、受累脏器、合并症个体化制定。（一）一般治疗活动期患者需卧床休息，避免劳累、感染、情绪激动等诱发因素；发热患者给予物理降温或退热药物对症处理，注意补充水分和电解质；关节痛患者可给予局部理疗、制动，避免关节负重；皮疹患者避免搔抓、刺激性外用药物。（二）药物治疗1.轻症患者（Pouchot评分3~4分，无脏器受累）首选非甾体类抗炎药（NSAIDs），约20%的患者单用NSAIDs即可控制病情。常用药物：布洛芬缓释胶囊0.3g口服每日2次；洛索洛芬钠片60mg口服每日3次；塞来昔布胶囊0.2g口服每日2次；依托考昔片120mg口服每日1次。注意事项：用药前需评估胃肠道、心血管、肾脏风险，避免同时使用2种及以上NSAIDs，用药期间监测肝肾功能、大便潜血，连续用药不超过4周，若足量使用1周仍无法控制发热、关节痛等症状，需更换为糖皮质激素治疗。2.中症患者（Pouchot评分5~7分，有浅表淋巴结肿大、轻度肝功能异常、关节炎等表现）首选糖皮质激素联合改善病情抗风湿药（DMARDs）：糖皮质激素：泼尼松0.5~1mg/(kg·d)，晨起顿服，用药1~2周后症状完全缓解、炎症指标恢复正常后逐渐减量，每1~2周减5mg，减至20mg/d后每2周减2.5mg，减至10mg/d后每4周减1~2.5mg，总疗程6~12个月，避免突然停药诱发疾病复发。联合DMARDs：首选甲氨蝶呤，7.5~15mg口服/皮下注射每周1次，同时补充叶酸5mg每周1次（甲氨蝶呤用药后24小时服用），可有效控制关节炎、预防疾病慢性化。甲氨蝶呤不耐受者可更换为来氟米特10~20mg/d口服，或柳氮磺吡啶1~2g/d口服，或羟氯喹0.2g每日2次口服。DMARDs总疗程1~2年，病情稳定后可逐渐减量停药。3.重症患者（Pouchot评分≥8分，有肺部、心脏、神经系统等重要脏器受累，或激素减量后复发，或MAS患者）糖皮质激素冲击治疗：合并重要脏器受累或MAS患者，给予甲泼尼龙500~1000mg/d静脉滴注，连续3天，之后改为泼尼松1~2mg/(kg·d)口服，根据病情逐渐减量。联合生物制剂：对于激素联合传统DMARDs治疗效果不佳、反复发作、激素依赖（泼尼松减量至10mg/d以下即复发）的患者，尽早加用生物制剂：IL-1抑制剂：适用于以发热、皮疹、全身炎症为主要表现的患者，常用阿那白滞素100mg/d皮下注射，或卡那单抗150mg皮下注射每4周1次，完全缓解率可达70%以上，可快速降低激素用量。IL-6抑制剂：适用于合并关节炎、全身症状明显的患者，常用托珠单抗8mg/kg静脉滴注每4周1次，或司妥昔单抗11mg/kg静脉滴注每3周1次，对于合并MAS的患者也有良好疗效，完全缓解率约65%。TNF-α抑制剂：适用于以关节炎为主要表现、慢性化风险高的患者，常用依那西普50mg皮下注射每周1次，或阿达木单抗40mg皮下注射每2周1次，可有效控制关节炎症、预防关节畸形。MAS的特殊治疗：除糖皮质激素冲击外，可联合环孢素A3~5mg/(kg·d)口服，或依托泊苷150mg/m²静脉滴注每周1次，同时给予抗凝、支持治疗，严重者可联合静脉注射免疫球蛋白（IVIG）400mg/(kg·d)连续3~5天，难治性病例可考虑异基因造血干细胞移植。（三）慢性复发性患者的治疗约30%的AOSD患者会出现反复发作，病程超过2年，治疗需长期维持：可选用生物制剂