登革热诊疗指南2024

登革热诊疗指南2024一、病原学登革病毒属于黄病毒科黄病毒属，为单股正链RNA病毒，基因组全长约11kb，编码3个结构蛋白（C、prM/M、E）和7个非结构蛋白（NS1、NS2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4b、NS5）。根据抗原性差异，可分为4个血清型（DENV-1~DENV-4），不同血清型之间无交叉保护性免疫，感染某一血清型后，仍可感染其他血清型，且二次感染不同血清型病毒是发生重症登革热的独立高危因素。登革病毒对热敏感，56℃加热30分钟可灭活，紫外线、75%乙醇、0.05%福尔马林、次氯酸钠等常规消毒剂均可灭活病毒；但在低温、潮湿环境中稳定，-70℃条件下可长期存活，4℃冰箱可存活数周。二、流行病学（一）传染源患者和隐性感染者是主要传染源，患者发病前1天至发病后5天为病毒血症期，此时传染性最强；轻型患者、隐性感染者占总感染人数的80%以上，因不易被发现，是更重要的传染源。少数感染者可出现病毒血症持续1周以上，免疫功能低下人群病毒血症持续时间可延长。非人类灵长类动物在自然疫源地中可作为储存宿主，某些地区伊蚊也可经卵传播病毒，成为长期储存宿主。（二）传播途径埃及伊蚊和白纹伊蚊是本病主要传播媒介，我国传播媒介以白纹伊蚊为主，海南省、广东省雷州半岛等部分南部沿海区域以埃及伊蚊为主。伊蚊叮咬带毒者后，病毒在蚊体内复制8~10天后即具有传染性，传染期可达数月，伊蚊叮咬健康人时即可将病毒传入人体。本病可经伊蚊叮咬实现人群间传播，尚未发现经呼吸道、消化道、日常接触传播的证据，罕见情况下可经输血、器官移植、母婴垂直传播，相关病例全球报道不足百例，传播风险极低。（三）人群易感性人群对登革病毒普遍易感，感染后对同型病毒可获得持久免疫力，对异型病毒仅能获得数月至数年的短期交叉保护性免疫力，因此二次感染风险依然存在。儿童、老年人、孕妇、合并基础疾病（糖尿病、高血压、慢性肾病、慢性肝病、哮喘、免疫缺陷等）人群、营养不良人群感染后发生重症的风险显著高于健康成人。（四）流行特征登革热主要流行于热带、亚热带地区，全球每年约有3.9亿人感染登革病毒，其中约9600万例出现明显临床症状，重症病例约50万例，病死率约1%~5%，未及时救治的重症病例病死率可达10%~20%。我国登革热疫情主要集中在广东、广西、海南、福建、浙江、云南等南方省份，近年随着气候变化和人口流动，白纹伊蚊活动范围向北扩展，河南、山东等北方省份也出现局部暴发疫情。本病流行季节与伊蚊活动高峰一致，南方省份多为5~11月，高峰为7~9月，热带地区全年均可发病。输入性病例是我国本地疫情的主要传染源，东南亚、非洲、南美洲等流行区归国人员是输入性病例的主要来源。三、发病机制与病理改变（一）发病机制登革病毒经伊蚊叮咬侵入人体后，首先在单核-巨噬细胞系统复制，随后进入血液循环形成第一次病毒血症，病毒进一步定植于全身单核-巨噬细胞和淋巴组织中再次复制，释放进入血液循环形成第二次病毒血症，引发机体的固有免疫和适应性免疫应答。二次感染不同血清型登革病毒时，pre-existing的非中和性抗体可通过抗体依赖增强作用（ADE），促进病毒进入单核-巨噬细胞复制，导致病毒载量显著升高，同时激活大量CD4+T细胞，诱导促炎因子（TNF-α、IL-6、IL-8、IFN-γ等）过度释放，形成细胞因子风暴，损伤血管内皮细胞，导致血管通透性增加、血浆大量渗出、血液浓缩，严重者可出现低血容量性休克；同时，病毒及炎症反应可损伤骨髓造血功能，抑制血小板生成，诱发血管内凝血消耗血小板及凝血因子，导致出血倾向；部分病例可出现肝、肾、心、脑等重要器官损伤。目前已明确的重症登革热高危因素包括：①年龄<15岁或>65岁；②二次感染登革病毒；③合并糖尿病、高血压、慢性肝肾疾病、支气管哮喘、自身免疫性疾病、免疫缺陷等基础疾病；④妊娠；⑤营养不良；⑥BMI<18.5kg/m²；⑦发病后未及时规范诊疗。（二）病理改变登革热的主要病理改变为：全身血管内皮细胞损伤、血管通透性增加，可见血管周围水肿、炎症细胞浸润；肝实质可见灶性坏死、汇管区炎症细胞浸润、肝细胞脂肪变性；脾可见肿大、淤血、滤泡增生；淋巴结可见肿大、淋巴滤泡增生；部分重症病例可见脑水肿、脑出血、肺水肿、胸腔积液、腹腔积液、心包积液等，心肌可见变性、坏死，肾脏可见肾小管坏死、间质水肿。四、临床表现潜伏期为3~14天，多数为4~7天，根据临床病情严重程度，可分为普通登革热、重症登革热两类。（一）普通登革热1.发热：急性起病，首发症状多为发热，体温迅速升高至39℃以上，多为双峰热或弛张热，热程多为2~7天。发热时伴明显全身中毒症状，包括剧烈头痛、眼眶痛、全身肌肉关节疼痛、乏力，部分患者可出现食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道症状。2.皮疹：多于发病后2~5天出现，发生率约为50%~80%，初为充血性斑丘疹或麻疹样皮疹，随后可发展为红斑疹、出血性皮疹，皮疹分布于全身、四肢、躯干或头面部，多伴有瘙痒，不脱屑，皮疹持续3~5天后消退，部分患者可出现色素沉着。3.出血：约25%~50%的患者可出现不同程度的出血，如皮肤瘀点瘀斑、牙龈出血、鼻出血、结膜出血，部分患者可出现月经过多、血尿、消化道少量出血，出血多轻微，可自行停止。4.其他：约10%~20%的患者可出现浅表淋巴结肿大，部分患者可出现轻度肝脾肿大，极少出现黄疸。多数普通登革热病例病情呈自限性，病程1~2周，预后良好。（二）重症登革热多发生于二次感染、儿童、老年人及合并基础疾病人群，发病1~3天即可进展为重症，多数患者在发热末期或退热后1~2天病情突然恶化，主要表现为：1.严重血浆渗漏：表现为胸腔积液、腹腔积液、心包积液，血液浓缩，红细胞比容（HCT）较基线水平升高≥20%，严重者可出现低血容量性休克，表现为脉搏细速、肢端湿冷、血压下降（收缩压<90mmHg，脉压<20mmHg）、意识障碍，休克持续时间过长可并发多器官功能衰竭。2.严重出血：包括消化道大出血、呼吸道出血、颅内出血、泌尿系出血、腹腔出血、女性生殖道大出血等，出血量大可导致失血性休克，颅内出血是重症登革热常见死亡原因之一。3.重要器官损伤：可出现重度肝损伤（ALT/AST>10倍正常值上限，可出现黄疸、肝性脑病）、急性肾损伤、急性心肌炎、心力衰竭、脑炎、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等。重症登革热病死率高，未及时干预可在发病1~3天内死亡，早期识别并规范治疗可显著降低病死率。五、实验室检查（一）常规检查1.血常规：白细胞总数减少，多数病例白细胞计数<4×10⁹/L，中性粒细胞减少，淋巴细胞相对增多，可见异型淋巴细胞；血小板减少，多数普通病例血小板为（50~100）×10⁹/L，重症病例可<50×10⁹/L；血液浓缩时红细胞计数和血红蛋白浓度升高，红细胞比容升高，合并出血者可出现红细胞计数和血红蛋白浓度下降。2.尿常规：可出现轻度蛋白尿、尿隐血阳性，少数病例可出现管型尿。3.生化检查：部分患者可出现天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）轻度升高，重症病例可出现ALT/AST显著升高、总胆红素升高，可出现血肌酐、尿素氮升高、白蛋白降低（白蛋白<30g/L，与血浆渗漏有关）、血钠降低、血钾紊乱，心肌损伤者可出现肌钙蛋白升高、肌酸激酶同工酶升高，脑炎型患者可出现颅内压升高。4.凝血功能：部分病例可出现凝血酶原时间延长、部分活化凝血活酶时间延长、纤维蛋白原降低，合并弥散性血管内凝血（DIC）者可出现纤维蛋白原进行性下降、凝血因子消耗减少。（二）血清学检查1.登革病毒非结构蛋白1（NS1）抗原：发病后1~7天即可在血清中检出，敏感性和特异性可达90%以上，是早期诊断的首选指标，发病后1~3天阳性率可达80%以上，发病7天内阳性率仍高于核酸检测。2.登革病毒IgM抗体：发病后3~5天即可检出，发病2周时阳性率最高，可维持2~3个月，单份血清IgM阳性即可提示近期感染，适合基层医疗机构筛查应用。3.登革病毒IgG抗体：发病后1周可检出，恢复期血清IgG抗体滴度较急性期升高4倍及以上，可确诊急性感染，IgG抗体可维持数年，用于回顾性诊断和流行病学调查。（三）病原学检查1.核酸检测：采用实时荧光定量RT-PCR检测血清中登革病毒RNA，敏感性和特异性高，可区分血清型，发病后1~5天阳性率可达95%以上，适合早期确诊和流行病学监测，病毒载量高低可作为病情严重程度评估参考指标，病毒载量>10⁶拷贝/ml者重症风险显著升高。2.病毒分离培养：可从发病早期患者血清中分离出登革病毒，是诊断的金标准，但操作复杂、耗时久，仅用于科研和流行病学研究，不用于临床常规诊断。（四）影像学检查胸部X线或CT可发现胸腔积液、心包积液、肺渗出性病变；腹部超声可发现腹腔积液、肝脾肿大、胆囊壁水肿；头颅CT或MRI可发现颅内出血、脑水肿；心脏超声可发现心功能异常、心包积液。对于怀疑重症登革热的患者，应及时完善相关影像学检查评估血浆渗漏情况。六、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准1.疑似病例：符合以下两类情况之一即可诊断：①发病前14天内去过登革热流行区，或居住场所、工作场所出现过登革热病例，急性起病，发热伴头痛、肌肉痛、关节痛、乏力、皮疹、出血倾向之一者；②发热原因不明，伴白细胞减少或血小板减少者。2.临床诊断病例：疑似病例，且登革病毒NS1抗原阳性或登革病毒IgM抗体阳性，即可诊断为临床诊断病例。3.确诊病例：疑似病例或临床诊断病例，符合以下任意一项即可确诊：①分离出登革病毒；②登革病毒核酸检测阳性；③恢复期血清登革病毒IgG抗体滴度较急性期升高4倍及以上。4.重症登革热诊断：确诊登革热病例，出现以下任意一项严重表现即可诊断：①严重血浆渗漏，导致休克（登革休克综合征）或急性呼吸窘迫综合征；②严重出血，包括消化道大出血、颅内出血、呼吸道大出血、腹腔出血等需要输血干预的出血；③重要器官严重损伤，包括急性肝衰竭、急性肾衰竭、脑炎、急性心肌炎、心力衰竭等。（二）鉴别诊断1.流行性感冒：无皮疹、出血倾向，血小板多正常，NS1抗原及核酸检测阴性，呼吸道病毒核酸检测可阳性，鉴别不难。2.麻疹：有特征性麻疹黏膜斑，皮疹为全身弥漫性红斑丘疹，出疹顺序有特异性，麻疹病毒核酸或抗体检测可鉴别。3.风疹：发热1~2天出疹，伴耳后、颈部淋巴结明显肿大，皮疹轻，血小板多正常，风疹病毒抗体检测可鉴别。4.猩红热：发热1~2天出疹，有咽峡炎、杨梅舌，白细胞及中性粒细胞升高，A组溶血性链球菌培养阳性，抗菌治疗有效，可鉴别。5.伤寒：起病缓慢，发热为阶梯样上升，相对缓脉，皮肤玫瑰疹，肥达试验阳性，血培养可检出伤寒杆菌，可鉴别。6.疟疾：有周期性寒战、高热、出汗退热，脾大明显，血涂片可检出疟原虫，疟原虫核酸检测阳性，可鉴别。7.流行性出血热（肾综合征出血热）：有鼠类接触史，有明显发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期、恢复期五期经过，肾功能损伤出现早且重，汉坦病毒抗体检测阳性，可鉴别。8.基孔肯雅热：传播媒介同为伊蚊，临床表现类似，关节疼痛更显著，可遗留长期关节疼痛，基孔肯雅病毒核酸或抗体检测可鉴别。9.血小板减少性紫癜：以血小板减少、皮肤出血为主要表现，无发热及全身中毒症状，登革病毒病原学检查阴性，骨髓穿刺可鉴别。七、治疗登革热治疗原则为：早发现、早诊断、早治疗、早防蚊隔离，普通病例以对症支持治疗为主，重症病例需要尽早识别、及时生命支持治疗，降低病死率。（一）一般治疗1.防蚊隔离：患者发病后5天病毒血症期内，需要采取防蚊隔离，隔离环境应使用蚊帐、驱蚊剂、灭蚊措施，避免伊蚊叮咬患者造成病毒传播，隔离至体温正常、临床症状消失即可解除隔离。2.休息：急性期应卧床休息，避免剧烈运动，减少机体消耗，饮食以清淡易消化的流质或半流质为主，补充足够水分，口服补液优先推荐口服补液盐，对于能进食无呕吐者，避免常规静脉补液，减少液体过量风险。3.监测：普通病例应每日监测体温、脉搏、呼吸、血压，观察有无腹痛、呕吐、出血表现，定期复查血常规、红细胞比容、血小板，高危患者应每6~12小时监测一次指标，及时发现重症倾向。（二）对症治疗1.退热：体温<38.5℃者优先采用物理降温，如温水擦浴、冰袋降温，避免酒精擦浴，防止血管扩张加重出汗虚脱；体温≥38.5℃者，可给予对乙酰氨基酚退热，每次剂量10~15mg/kg，每6小时可重复一次，24小时不超过4次；禁用阿司匹林、布洛芬、萘普生等非甾体类抗炎药，此类药物可影响血小板功能、增加出血风险，还可诱发Reye综合征，儿童患者尤其需要注意；对于持续高热伴严重毒血症状者，可短期使用小剂量糖皮质激素，如泼尼松10mg/次，每日3次，或甲泼尼龙40~80mg/d静脉滴注，疗程不超过3天。2.补液：对于轻中度脱水、能口服者，优先给予口服补液盐补充水分和电解质，避免大量静脉补液；对于频繁呕吐、脱水严重不能进食者，可给予静脉补液，补液过程中需要密切监测红细胞比容、血压、尿量，避免补液过多诱发急性肺水肿、胸腔积液加重。3.止血：对于有轻度出血倾向者，可给予卡巴克络、酚磺乙胺、维生素K等常规止血药物；血小板<50×10⁹/L者，可给予血小板输注预防大出血；对于严重消化道出血者，需要禁食、给予质子泵抑制剂静脉滴注，必要时内镜下止血；凝血功能障碍者可补充凝血因子、新鲜冰冻血浆。4.止痛：对于明显全身肌肉关节疼痛者，可给予对乙酰氨基酚止痛，避免使用非甾体类抗炎药。（三）重症登革热治疗1.液体复苏治疗：重症登革热休克的核心治疗是及时有效的液体复苏，维持有效循环血容量，纠正休克。首先，快速输注等渗晶体液，常用复方氯化钠注射液、生理盐水，首剂1000~2000ml，儿童20ml/kg，30分钟内快速输注，监测血压、脉搏、尿量、红细胞比容，复苏后如果血压恢复、四肢转暖、尿量>0.5ml/(kg·h)，可减慢补液速度，维持液体出入量平衡；如果快速输注晶体液后休克仍未纠正，可加用胶体液，如白蛋白、羟乙基淀粉（肾功能不全者慎用），胶体液与晶体液比例为1:3~1:4，避免单纯输注大量葡萄糖液，避免补液过量导致肺水肿、心包积液加重；红细胞比容进行性下降、提示存在活动性大出血者，需要及时输注红细胞悬液纠正贫血；休克纠正后需要及时停止额外补液，促进多余液体排出，避免发生急性呼吸窘迫综合征。2.出血的处理：严重出血者除输注血小板、凝血因子、新鲜冰冻血浆外，需要明确出血部位，及时进行干预，颅内出血需要及时给予甘露醇脱水降颅压，符合手术指征者可神经外科干预，消化道大出血可内镜下止血或介入栓塞治疗，大血管破裂出血需要及时手术治疗。3.重要器官损伤的处理：①急性肝损伤：给予保肝退黄治疗，肝衰竭者给予人工肝支持治疗，纠正凝血功能异常，预防肝性脑病；②急性肾损伤：维持水、电解质、酸碱平衡，出现少尿、氮质血症达到透析指征者，及时给予血液净化治疗；③急性呼吸窘迫综合征：给予氧疗，低氧血症不能纠正者给予无创通气或有创机械通气，采用肺保护性通气策略，限制液体入量，必要时给予糖皮质激素短期治疗；④脑炎、脑水肿：给予甘露醇、甘油果糖脱水降颅压，抽搐者给予地西泮镇静，呼吸衰竭者及时气管插管机械通气；⑤急性心肌炎：给予营养心肌治疗，心力衰竭者严格限制液体入量，给予利尿剂、血管活性药物改善心功能，必要时给予机械循环支持。4.糖皮质激素：重症病例不推荐常规使用糖皮质激素，对于合并严重毒血症状、急性呼吸窘迫综合征、严重脑炎脑水肿者，可短期使用中小剂量糖皮质激素，如甲泼尼龙1~2mg/(kg·d)，疗程3~5天，症状好转后及时停药，避免长期大剂量使用增加感染风险。5.抗病毒治疗：目前尚无特效抗登革病毒药物，部分研究显示核苷类似物、重组人干扰素α在体外有一定抑制病毒作用，但临床应用未证实可降低重症率和病死率，不推荐常规使用；处于研究阶段的登革病毒疫苗主要用于预防，不