多重耐药菌感染诊疗与防控指南2024

多重耐药菌感染诊疗与防控指南2024一、术语定义1.多重耐药菌（MDRO）：对临床常用的3类或3类以上（每类中至少1种）抗菌药物同时呈现耐药的细菌。2.广泛耐药菌（XDR）：对除1~2类（多为多黏菌素、替加环素）抗菌药物外的所有抗菌药物类别均耐药的细菌。3.全耐药菌（PDR）：对目前所有获得的抗菌药物类别均耐药的细菌。4.定植：MDRO在人体皮肤、鼻腔、胃肠道等部位存活但未引发感染性炎症反应的状态，定植者为MDRO传播的重要传染源。二、流行病学与耐药现状根据2023年全国细菌耐药监测网（CARSS）报告，我国临床分离细菌中MDRO总体检出率为28.7%，其中重点监测MDRO检出情况如下：1.碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（CR-GNB）：碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CR-KP）检出率为14.3%，较2020年下降1.2个百分点，但三级医院检出率仍高达21.7%，是我国院内感染最主要的MDRO之一；碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌（CR-PA）检出率为18.2%，整体维持稳定；碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CR-AB）检出率为38.6%，其中XDR/PDR占CR-AB的67.2%，临床治疗选择极为有限。2.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）：总体检出率为27.5%，较2018年下降8.1个百分点，但社区获得性MRSA（CA-MRSA）占比从11.2%升至18.9%，需警惕社区传播。3.耐万古霉素肠球菌（VRE）：总体检出率为3.2%，其中屎肠球菌耐药率为9.1%，三级医院ICU检出率达12.7%，近年呈缓慢上升趋势。4.产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌：总体检出率为30.1%，其中大肠埃希菌产ESBL菌株检出率达40.3%，对第三代头孢菌素耐药率超过90%，对喹诺酮类耐药率也超过60%。MDRO传播主要以接触传播为主，传染源包括感染患者、定植患者、被MDRO污染的医疗设备/环境，易感人群包括：接受侵入性操作患者、老年患者（≥65岁）、免疫功能低下者（恶性肿瘤放化疗、器官移植、激素/免疫抑制剂使用、HIV感染）、近期（90天内）接受广谱抗菌药物治疗患者、ICU住院时间≥7天患者、慢性基础疾病（糖尿病、慢性肾功能不全、结构性肺病）患者，上述人群MDRO感染风险是普通住院患者的12~18倍。三、MDRO诊疗规范（一）临床表现MDRO感染与敏感菌感染临床表现无特异性差异，根据感染部位不同呈现相应症状：1.呼吸道感染：表现为发热、咳嗽咳脓痰、呼吸困难，影像学可见新发或进展性渗出影，ICU中呼吸机相关性肺炎（VAP）约38%由MDRO引起；2.血流感染：表现为发热或低体温、寒战、低血压，严重者出现脓毒性休克，MDRO血流感染病死率可达35%~55%，显著高于敏感菌感染的15%~20%；3.泌尿系感染：表现为尿频尿急尿痛、发热、腰痛，留置导尿管患者感染约40%由MDRO引起；4.手术部位感染/皮肤软组织感染：表现为切口红肿渗液、皮下脓肿、愈合不良，糖尿病足溃疡感染中MDRO分离率超过60%；5.腹腔感染：表现为腹痛、腹膜刺激征、腹腔积液引流物浑浊，既往反复胆道/腹腔手术患者MDRO感染风险超过65%。存在上述临床表现，同时合并MDRO感染高危因素的患者，需优先考虑MDRO感染可能。（二）病原学诊断1.标本采集规范：在启动经验性抗菌治疗前采集合格标本，严格遵循无菌操作原则：血培养需采集2~3套（需氧+厌氧），每套采血总量10~20ml，避免皮肤定植菌污染；呼吸道标本优先采集经支气管镜防污染毛刷（PSB）或肺泡灌洗液（BALF），避免口咽部定植菌污染；伤口标本需清除表面坏死组织后采集深部组织标本，不推荐仅采集浅表创面拭子。2.快速检测技术：2024年推荐优先联合常规培养与快速检测，缩短诊断时间：核酸扩增技术（NAAT）：可在1~2小时检出碳青霉烯酶基因（blaKPC、blaNDM、blaOXA-48等）、mecA基因（MRSA）、vanA/vanB基因（VRE），灵敏度96%~99%，特异性98%~100%，适合高危人群筛查与快速诊断；基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOFMS）：可在获得单菌落之后30分钟内完成菌种鉴定，部分设备可直接耐药表型预测，目前已经成为三级医院微生物室常规检测技术；宏基因组下一代测序（mNGS）：对于经验性治疗无效、常规病原学检测阴性的疑难感染，检出MDRO的灵敏度较常规培养高25%~30%，适合免疫低下人群重症感染的病因诊断，但检测成本较高，不作为常规筛查手段。3.耐药结果判读：严格按照美国临床和实验室标准协会（CLSI）2024年版药敏折点判读结果，对于产碳青霉烯酶肠杆菌科（CRE），即使纸片法抑菌圈直径在敏感范围内，只要碳青霉烯酶检测阳性，仍判定为耐药；对于替加环素，采用纸片法结果需结合肉汤稀释法复核，避免误判。（三）抗菌药物治疗原则1.精准治疗，减少不必要用药：区分定植与感染，仅对确诊MDRO感染患者启动目标治疗，无症状定植患者不推荐抗菌药物治疗，仅需落实接触隔离预防传播。2.根据PK/PD原理设计给药方案：时间依赖性抗菌药物（β-内酰胺类、碳青霉烯类）：推荐延长输注时间（3~4小时持续输注）或增加给药频次，对于重症感染患者可采用持续输注给药，提高T>MIC比例；浓度依赖性抗菌药物（氨基糖苷类、喹诺酮类、多黏菌素）：推荐一日剂量单次给药，提高峰浓度，增强抗菌活性同时降低肾毒性。3.联合用药优先，单药严格限制：对于XDR/PDR菌感染、重症感染，推荐联合用药，减少单药治疗诱导耐药的风险，提高治疗应答率；非重症敏感MDRO感染可考虑单药治疗。4.足疗程，根据应答调整：非复杂性MDRO感染疗程：单纯性膀胱炎3~5天，皮肤软组织感染7~10天；复杂性感染：肺炎7~10天，血流感染10~14天，感染性心内膜炎4~6周，骨髓炎4~6周；临床症状缓解、炎症指标下降、感染灶清除后可缩短疗程，避免不必要延长用药。（四）常见MDRO感染具体治疗方案1.产ESBL肠杆菌科细菌感染：轻中度感染：敏感的哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦为首选，总有效率约85%；重症感染：碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、厄他培南）为首选，不推荐常规联合氨基糖苷类；对碳青霉烯类中介的产ESBL菌株：可选择头孢洛扎他唑巴坦（我国2023年获批），剂量为3gq8h3小时输注，治疗有效率约82%；注意：头霉素类、氧头孢烯类可用于部分敏感菌株感染，不推荐作为重症感染首选，喹诺酮类、复方磺胺甲恶唑仅用于泌尿系等非重症感染的口服序贯治疗。2.CRE感染：碳青霉烯类MIC≤2mg/L的CRE感染：可采用大剂量美罗培南（2gq6h）联合氨基糖苷类或多黏菌素，治疗有效率约70%；碳青霉烯类MIC>2mg/L的CRE感染：首选新型β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（BLBLIs）：头孢洛扎他唑巴坦（针对产KPC菌株效果优异，肌酐清除率30~50ml/min时剂量调整为1.5gq8h）、头孢他啶阿维巴坦（对绝大多数产KPC、ESBL菌株有效，对金属酶无效，剂量2.5gq8h），亚胺培南西司他丁雷利巴坦（覆盖产KPC与部分金属酶菌株，剂量1.25gq6h），上述药物治疗CRE血流感染病死率较传统多黏菌素方案降低20%~25%；对新型BLBLIs耐药的CRE：可选择多黏菌素B（负荷量2.5~3mg/kg，维持量1.25~1.5mg/kgq12h，肾毒性发生率约30%）联合替加环素（负荷量100mg，维持量50mgq12h），或多黏菌素联合磷霉素（8~16g/d分2~4次输注），难治性感染可加用雾化多黏菌素辅助治疗呼吸道感染；头孢洛扎他唑巴坦联合阿米卡星对于XDR-CRE感染的微生物清除率可达68%，优于两药联合以外的方案。3.CR-AB感染：非XDR菌株：可选择头孢哌酮舒巴坦（大剂量，6~12g/d分3~4次给药）联合米诺环素或阿米卡星，总有效率约65%；XDR/PDR菌株：推荐多黏菌素B联合替加环素+大剂量舒巴坦，三药联合方案，对于重症肺炎可加用多黏菌素E雾化吸入（50mgq12h），治疗微生物清除率约55%，临床有效率约48%；近年国内研究显示，头孢他啶阿维巴坦联合舒巴坦对产OXA-58型碳青霉烯酶的CR-AB有效率约72%，可作为备选方案。4.CR-PA感染：对哌拉西林他唑巴坦敏感菌株：仍可选用大剂量哌拉西林他唑巴坦（18g/d持续输注）；耐碳青霉烯菌株：首选头孢洛扎他唑巴坦，治疗有效率约78%，其次可选择头孢他啶阿维巴坦，对多数产酶耐药菌株有效；对上述新型药物耐药菌株：推荐多黏菌素联合环丙沙星或磷霉素，对于肺部感染可联合雾化多黏菌素，重症患者三药联合可提高生存率约15%。5.MRSA感染：首选万古霉素（剂量15~20mg/kgq12h，治疗药物监测（TDM）目标谷浓度10~20mg/L，重症感染15~20mg/L），利奈唑胺（600mgq12h，口服生物利用度100%，适合序贯治疗，不良反应为血小板减少、周围神经病变）；次选去甲万古霉素、替考拉宁，新型药物包括达托霉素（6~10mg/kgqd，治疗血流感染、皮肤软组织感染，禁止用于肺炎，因为会被肺泡表面活性物质灭活）、头孢洛林（对MRSA呼吸道感染、皮肤软组织感染有效，不良反应轻）、奥利万星（半衰期长，一周1次给药，适合轻症感染序贯治疗）；万古霉素耐药金葡菌（VRSA）感染：推荐达托霉素联合利福平或复方磺胺甲恶唑，也可选择头孢洛林联合达托霉素治疗。6.VRE感染：屎肠球菌感染首选利奈唑胺或达托霉素，治疗有效率约75%；呋喃妥因、磷霉素仅用于VRE泌尿系感染，替加环素可用于腹腔、皮肤软组织感染，对于重症血流感染推荐利奈唑胺联合达托霉素，新型药物奥利环素对VRE的耐药率低于5%，可作为备选。四、MDRO防控规范（一）预防与防控体系建设1.二级以上医院应当建立多学科MDRO防控工作组，成员包括感染管理科、微生物室、临床科室感染/呼吸/ICU医师、护理部、院感专职人员，每季度开展MDRO耐药监测分析与防控质量评估；2.落实防控责任：院感科负责制定本院MDRO防控预案，开展人员培训与监督考核；微生物室应当在检出MDRO后1小时内通过医院信息系统预警临床与院感科，每季度发布本院MDRO耐药监测报告；临床科室管床医师负责落实隔离措施与治疗，护士负责环境消毒与手卫生执行。（二）主动筛查与监测1.高危人群筛查：对新入院的重症患者、近期（90天内）有MDRO暴露史患者、从其他医疗机构转入的患者、ICU住院超过3天患者，应当开展主动筛查，筛查标本优先选择肛拭子（筛查肠道定植MDRO）、鼻咽拭子（筛查MRSA）、气管插管患者留取痰标本，主动筛查可发现约30%的无症状定植患者，降低后续暴发风险；2.暴发监测：临床科室同一时间段（一周内）出现3例及以上相同MDRO感染/定植病例，应当立即启动暴发预警，报告院感科，开展流行病学调查与环境采样，明确传播途径，落实控制措施；3.监测数据上报：按照要求定期向全国细菌耐药监测网、医院感染监测网上报MDRO分离与耐药数据，为耐药防控政策制定提供依据。（三）传染源与传播途径控制1.接触隔离落实：检出MDRO的患者应当落实接触隔离，优先安置单间隔离，条件不足时可将同种类MDRO感染/定植患者安置在同一房间，禁止将MDRO患者与免疫低下、侵入性操作留置导管患者安置在同一房间；进入隔离房间的医务人员应当穿戴一次性手套、隔离衣，离开房间前脱去手套与隔离衣，执行手卫生，医疗器械（血压计、听诊器、体温计）应当专人专用，不能专用的器械每次使用后充分清洁消毒；患者转出科室、转院或者出院后，应当对房间、床单元、物品进行终末消毒，采用1000mg/L含氯消毒剂擦拭消毒，高频接触物表（床栏、呼叫器、输液泵按钮、门把手）应当增加消毒频次至每日2~3次；解除隔离标准：目前推荐连续2次（间隔≥7天）标本培养阴性，且患者感染已经治愈，可解除隔离，无明确转阴时间的不推荐永久隔离。2.手卫生管理：MDRO传播最主要的媒介是医务人员污染的手，因此手卫生是防控MDRO最经济有效的措施，要求医务人员手卫生依从性三级医院不低于95%，二级医院不低于90%，在接触患者前、接触患者后、接触患者周围环境后、接触患者血液体液后、无菌操作前五个时刻严格执行手卫生，采用速干手消毒剂揉搓双手，手有明显污染时采用流动水洗手，研究显示，手卫生依从性每提高10%，MDRO医院感染发生率下降16%。3.环境清洁消毒：MDRO可在医院环境物体表面存活数天至数月，鲍曼不动杆菌可在干燥环境存活超过1个月，因此需强化环境消毒：采用高频接触物表清单化消毒，使用一次性消毒湿巾或者季铵盐类、含氯消毒剂擦拭，避免抹布拖拭造成的交叉污染，终末消毒可采用过氧化氢汽化消毒，对环境中MDRO杀灭率超过99.9%，适合ICU、新生儿室等重点科室的定期终末消毒；研究显示，强化环境消毒可降低MDRO医院感染发生率30%左右。4.医疗器械消毒管理：复用的侵入性器械应当严格执行高水平消毒或者灭菌，呼吸机管路、湿化瓶每周更换消毒，污染时及时更换，内镜消毒后应当常规监测残留微生物与MDRO，避免内镜操作传播MDRO，多重耐药菌污染的内镜应当采用延长消毒时间或者单独消毒处理。（四）抗菌药物精细化管理抗菌药物选择压力是MDRO产生与传播最核心的驱动因素，不合理使用抗菌药物可使MDRO感染风险升高3~5倍，因此需落实精细化管理：1.抗菌药物分级管理落实：严格限制特殊使用级抗菌药物处方权限，特殊使用级抗菌药物需经抗感染或相关专业医师会诊后方可使用，严格控制限制使用级抗菌药物的使用指征；2.经验性治疗规范：根据本地本院MDRO耐药监测数据选择经验性抗菌药物，避免盲目使用广谱高级抗菌药物，对于非重症社区获得性感染，优先选用窄谱敏感抗菌药物；3.降阶梯治疗：对于启动经验性广谱治疗的重症感染，应当在48~72小时内根据病原学结果与临床应答，及时降阶梯为窄谱敏感抗菌药物，缩短广谱抗菌药物使用时间；4.抗菌药物应用强度管控：三级医院抗菌药物使用强度（DDDs）控制在40DDDs/每百人天以下，碳青霉烯类、第三代头孢菌素、万古霉素等重点药物使用强度不超过规定阈值，定期开展处方点评，对不合理使用抗菌药物的医师进行约谈整改；5.策略性换药（循环用药）：对于ICU等MDRO高发生率科室，可根据耐药监测结果，定期轮换使用不同类别的抗菌药物，降低细菌耐药选择压力，可使MDRO检出率降低10%~15%。（五）重点科室防控ICU、呼吸科病房、血液科病房、新生儿病房、烧伤病房、器官移植病房是MDRO医院感染高风险科室，需落实强化防控措施：1.ICU：每床配备速干手消毒剂，每日对高频接触物表进行消毒，对住院超过7天的患者每周1次主动筛查MDRO，严格把握机械通气、中心静脉导管、留置尿管的指征，尽早拔管，减少侵入性操作时间；2.血液科/移植病房：对粒缺伴发热患者经验性治疗需结合既往MDRO定植史选择药物，不推荐常规覆盖MRSA与CRE，仅对高危定植患者选择覆盖，避免不必要的广谱用药；3.老年科/长期护理机构：加强卧床患者皮肤口腔护理，减少不必要的抗菌药物使用，对携带MDRO的老年患者无需长期隔离，但是需严格落实手卫生与环境消毒，避免传播。五、特殊人群MDRO感染诊疗防控要点1.免疫功能低下人群：粒缺伴发热、器官移植、长期使用激素的患者发生MDRO感染后病死率超过50%，应当尽早启动经验性联合治疗，根据定植史选择覆盖可疑MDRO的抗菌药物，及时完善