儿童IgA肾病诊疗指南2023

儿童IgA肾病诊疗指南2023流行病学据中国儿童肾活检登记网2022年发布的全国多中心数据，原发性IgA肾病占儿童所有肾活检病例的17.9%，占儿童原发性肾小球疾病的26.8%，是儿童最常见的原发性肾小球疾病之一。该病可发生于任何年龄儿童，发病年龄高峰为10~14岁，<5岁儿童发病占比不足10%，男女发病比为1.2~1.5:1。儿童IgA肾病起病隐匿，约15%的患儿在确诊后10年内进展为终末期肾病（ESRD），30%在20年内进展为ESRD，是儿童慢性肾脏病（CKD）的首要病因之一，早诊早治可显著改善长期预后。发病机制目前儿童IgA肾病公认的发病机制为“四重打击学说”，核心机制异常为糖基化缺陷IgA1（Gd-IgA1）的产生：1.遗传易感背景：全基因组关联研究（GWAS）已证实10余个儿童IgA肾病特异性易感位点，主要集中于MHC区域、IGHA1基因、补体系统相关基因区域，携带易感位点的儿童在外界因素刺激下更易产生异常免疫反应。2.异常Gd-IgA1生成：呼吸道、消化道黏膜感染（如扁桃体炎、急性胃肠炎）可触发黏膜免疫紊乱，导致铰链区糖基化修饰缺陷的Gd-IgA1生成增多，Gd-IgA1暴露新的抗原表位，诱发自身免疫反应。3.自身抗体与免疫复合物沉积：机体产生针对Gd-IgA1的自身抗体（主要为IgG，少数为IgA），二者结合形成循环免疫复合物，沉积于肾小球系膜区，部分可沉积于毛细血管壁。4.炎症损伤激活：沉积的免疫复合物激活补体系统（主要为旁路途径和凝集素途径），招募炎症细胞，诱导系膜细胞增殖、细胞外基质沉积、肾小管间质损伤，最终导致肾小球硬化、肾功能下降。儿童IgA肾病的发病机制与成人存在一定差异，儿童黏膜感染触发的免疫反应更强，病理更多见活动性病变（如内皮细胞增生、新月体形成），遗传易感因素的作用更显著，而代谢因素（如肥胖、高血压）的影响弱于成人。诊断（一）临床表现儿童IgA肾病的临床表现差异较大，常见首发表现包括：1.发作性肉眼血尿：是儿童IgA肾病最具特征性的临床表现，占首发症状的41%~56%，多发生于上呼吸道感染（以急性扁桃体炎最常见）、消化道或泌尿道感染后1~3天（少数可在感染后数小时出现），肉眼血尿可持续数小时至数天，发作后可转为持续性镜下血尿，部分患儿肉眼血尿可反复发作，发作时可伴轻度腰痛、下腹不适，少数可伴一过性尿量减少。该表现需与急性链球菌感染后肾炎鉴别，后者肉眼血尿多发生于感染后1~2周。2.无症状性镜下血尿伴蛋白尿：占首发症状的28%~39%，多为体检、入学筛查时偶然发现，无水肿、高血压等不适，部分患儿仅表现为单纯镜下血尿，无蛋白尿。3.肾病综合征：占10%~16%，表现为大量蛋白尿（24小时尿蛋白>3.5g或UPCR>3.5g/gCr）、低蛋白血症（血清白蛋白<30g/L）、水肿、高脂血症，部分患儿可伴血尿、高血压。4.急性肾损伤（AKI）：占3%~7%，多表现为肉眼血尿发作后一过性肾功能下降，少数为大量新月体形成导致的快速进展性肾功能下降，可伴少尿、水肿、高血压。5.慢性肾脏病：少数患儿起病时已出现慢性肾功能不全，表现为食欲下降、乏力、贫血、生长发育迟缓，多与起病隐匿、未及时诊断有关。（二）辅助检查1.尿液检查：①尿红细胞形态：镜检变形红细胞占比>70%提示为肾小球源性血尿，是IgA肾病的基本筛查表现；②尿蛋白定量：24小时尿蛋白定量是评估蛋白尿严重程度的金标准，儿童可采用尿蛋白肌酐比（UPCR）替代，准确性与24小时尿蛋白定量一致性达90%以上：UPCR<0.2g/gCr为正常，0.2~1.0g/gCr为轻度蛋白尿，>1.0g/gCr为重度蛋白尿。2.免疫学检查：约30%~50%的患儿血清总IgA升高，但血清IgA升高不能作为诊断依据；近年研究证实血清Gd-IgA1检测对原发性IgA肾病的诊断敏感度约82%，特异度约91%，可作为无创筛查指标，也可用于监测疾病活动，但仍不能替代肾活检诊断；需常规筛查抗核抗体、抗双链DNA抗体、ANCA、补体、乙肝五项、丙肝抗体、凝血功能等，用于排除继发性IgA肾病。3.肾功能评估：采用儿童改良Schwartz公式计算估算肾小球滤过率（eGFR），eGFR≥90ml/min/1.73m²为肾功能正常，60~89为轻度下降，30~59为中度下降，<30为重度下降。4.肾活检病理检查：肾活检是IgA肾病诊断的金标准，儿童肾活检的指征为：①持续肉眼血尿发作超过1周，或原因不明的急性肾损伤；②持续性蛋白尿（尿蛋白>0.5g/24h或UPCR>0.5g/gCr），观察3~6个月无缓解；③表现为肾病综合征范围蛋白尿，或激素依赖/激素抵抗的肾病综合征；④不明原因的eGFR下降，合并或不合并高血压、蛋白尿。（三）病理分型目前儿童IgA肾病统一采用2021年国际IgA肾病协作组更新的牛津MEST-C分型，该分型被KDIGO及2023年中国儿童肾脏病指南采纳，各指标的定义及预后价值如下：M（系膜细胞增生）：M0：系膜增生<50%肾小球；M1：系膜增生≥50%肾小球，M1提示进展风险升高。E（内皮细胞增生）：E0：无内皮细胞增生；E1：存在内皮细胞增生，E1提示病变活动，儿童更常见，对激素治疗反应好。S（节段性肾小球硬化/球囊粘连）：S0：无节段性硬化/粘连；S1：存在任意肾小球节段性硬化/粘连，S1是进展为ESRD的独立危险因素。T（肾小管萎缩/间质纤维化）：T0：肾小管萎缩/间质纤维化<25%皮质区域；T1：25%~50%；T2：>50%，T分级越高，预后越差，T1/T2提示进展风险升高3倍以上。C（新月体形成）：C0：新月体累及<10%肾小球；C1：10%~25%肾小球；C2：>25%肾小球，C1/C2是独立的进展危险因素，C2患儿进展风险是C0的2.8倍。免疫病理诊断核心为肾小球系膜区以IgA为主的免疫球蛋白沉积，多伴IgG、C3沉积，部分可伴IgM沉积。（四）鉴别诊断儿童IgA肾病需与以下疾病鉴别：1.紫癜性肾炎：是儿童最常见的继发性IgA肾病，病理表现与原发性IgA肾病一致，均为系膜区IgA沉积，鉴别要点为紫癜性肾炎有典型的过敏性紫癜病史（四肢对称性紫癜、腹痛、关节痛），多在过敏性紫癜起病后3个月内出现肾损害，目前部分指南将紫癜性肾炎归为IgA肾病的继发性亚型，治疗原则与原发性IgA肾病大致一致。2.狼疮性肾炎：系统性红斑狼疮可表现为系膜区IgA沉积，多伴抗核抗体、抗dsDNA抗体阳性，多系统受累（皮疹、关节痛、血液系统异常等），鉴别不难。3.急性链球菌感染后肾炎：多有前驱链球菌感染史，肉眼血尿发生于感染后1~2周，血清补体C3下降，8周内恢复，病理表现为毛细血管内增生性肾炎，IgA沉积少见，可鉴别。4.Alport综合征：多有血尿家族史，伴感音神经性耳聋、眼部异常，病理可见肾小球基底膜增厚、撕裂，无IgA沉积，可鉴别。5.薄基底膜肾病：表现为持续性镜下血尿，多无蛋白尿，肾功能长期正常，病理肾小球基底膜弥漫变薄，无IgA沉积，可鉴别。危险分层基于儿童IgA肾病的临床表现、肾功能、病理改变，将其分为4层，指导分层治疗：1.低危组：同时满足以下条件：①尿蛋白持续<0.5g/24h（或UPCR<0.5g/gCr）；②eGFR≥90ml/min/1.73m²；③血压低于同年龄、同性别、同身高百分位P50；无病理高危因素（T1/T2、C1/C2）。该组10年进展为ESRD的风险<5%，预后良好。2.中危组：满足任意一项：①尿蛋白持续0.5~1.0g/24h（或UPCR0.5~1.0g/gCr）；②eGFR60~89ml/min/1.73m²；③血压介于P50~P95之间。该组10年进展为ESRD的风险为5%~15%。3.高危组：满足任意一项：①尿蛋白持续>1.0g/24h（或UPCR>1.0g/gCr）；②eGFR<60ml/min/1.73m²；③病理提示T1/T2或C1/C2病变；④血压≥P95。该组10年进展为ESRD的风险为15%~30%，需积极治疗。4.急进型IgA肾病：短时间内（数天至数周）eGFR下降超过30%，病理提示>50%肾小球形成新月体，未及时治疗多数患儿会进展为ESRD，需紧急治疗。治疗（一）一般治疗所有患儿均需进行生活方式干预与基础管理：1.饮食调整：低盐饮食，钠摄入<2mmol/(kg·d)（相当于盐<0.12g/(kg·d)，年龄较大儿童每日盐摄入不超过3g）；肾功能正常患儿蛋白质摄入为1.0~1.5g/(kg·d)，保证生长发育需求；eGFR<60ml/min/1.73m²的患儿蛋白质摄入控制在0.6~0.8g/(kg·d)，联合补充α-酮酸，避免营养不良。2.血压管理：儿童IgA肾病的血压控制目标为：<13岁患儿血压控制在同年龄同性别同身高P50以下；≥13岁患儿血压控制在130/80mmHg以下。RAS阻断剂（ACEI/ARB）为首选降压药物，也是基础降尿蛋白药物，血压不达标者可联合钙通道阻滞剂（如氨氯地平0.1~0.3mg/(kg·d)）、利尿剂等。3.RAS阻断剂的规范使用：所有尿蛋白>0.5g/24h的患儿，无论血压是否升高，均应启动ACEI或ARB治疗，使用方法为从小剂量开始，逐渐加量至可耐受的最大剂量。禁忌证包括：双侧肾动脉狭窄、血肌酐>265μmol/L（3mg/dl）、血钾>5.5mmol/L、妊娠。用药后1周、1个月需监测血肌酐与血钾，血肌酐升高幅度<30%可继续用药，升高幅度>30%需暂停用药，查找原因（如脱水、肾灌注不足），恢复后可从小剂量重新启用。常用剂量：依那普利0.05~0.5mg/(kg·d)，每日1次；氯沙坦0.5~2mg/(kg·d)，每日1次。（二）分层治疗1.低危组：无需免疫抑制治疗，每3~6个月随访监测尿常规、尿蛋白、肾功能、血压即可。若随访过程中尿蛋白逐渐升高至>0.5g/24h，启动RAS阻断剂治疗。2.中危组：起始给予足量RAS阻断剂治疗，控制血压达标，观察3~6个月：①若尿蛋白降至<0.5g/24h，继续维持RAS阻断剂治疗，长期随访；②若3~6个月后尿蛋白仍持续在0.5~1.0g/24h，或尿蛋白进行性升高，加用糖皮质激素治疗：泼尼松0.5~0.8mg/(kg·d)（最大剂量不超过40mg/d），晨起顿服，4~8周后逐渐减量，每2周减5mg，减至隔日0.25mg/kg维持，总疗程6~12个月。激素减量过程中复发、或激素不耐受的患儿，加用麦考酚酸酯（MMF）治疗，剂量为20~30mg/(kg·d)，分2次口服，最大剂量不超过2g/d，总疗程1~2年。3.高危组：RAS阻断剂基础上联合免疫抑制治疗：①对于尿蛋白1.0~3.5g/24h、病理提示活动性病变（E1、C1）的患儿，诱导期给予泼尼松0.8~1.0mg/(kg·d)（最大剂量不超过60mg/d），晨起顿服，4~6周后开始减量，每2周减5~10mg，减至0.5mg/(kg·d)维持4周，之后逐渐减至隔日顿服，总疗程12~24个月；②对于尿蛋白>3.5g/24h、病理提示C1（10%~25%新月体）、或激素依赖/激素抵抗的患儿，在激素基础上联用免疫抑制剂，首选MMF，剂量同前，诱导治疗6个月后，改为维持剂量10~15mg/(kg·d)，总疗程1~2年；MMF无效或不耐受者，可选用环磷酰胺：口服2mg/(kg·d)，连用8~12周，或静脉冲击治疗，每次0.5~0.75g/m²体表面积，每月1次，共6次，累计总剂量不超过150mg/kg，避免性腺毒性；环磷酰胺诱导治疗后改用MMF或硫唑嘌呤维持治疗；③表现为肾病综合征范围蛋白尿、病理提示轻微病变的患儿，按原发性肾病综合征方案治疗，泼尼松足量诱导6~8周后逐渐减量，总疗程9~12个月；④对于难治性大量蛋白尿，可短期使用钙调磷酸酶抑制剂（他克莫司），剂量为0.05~0.15mg/(kg·d)，分2次口服，血药浓度维持在5~10ng/ml，诱导治疗6个月后逐渐减量停药，不建议长期使用，避免肾毒性。4.急进型IgA肾病：需紧急强化治疗：①甲泼尼龙冲击治疗：15~30mg/(kg·d)（最大剂量不超过1g/d），静脉滴注，连续3天，之后改为口服泼尼松1mg/(kg·d)，按高危组方案逐渐减量；②联合环磷酰胺冲击治疗，方案同前；③对于eGFR快速下降、大量新月体形成的患儿，可联合血浆置换治疗，每次置换血浆20~40ml/kg，每周3次，共3~5次；④对于传统治疗无效的患儿，可选用利妥昔单抗治疗，剂量为375mg/m²体表面积，每周1次，共2次，或1000mg分2次，间隔2周，可有效清除B细胞，降低Gd-IgA1水平，改善预后。（三）特殊情况处理1.扁桃体切除：对于每年扁桃体化脓发作≥2次，或扁桃体感染后反复诱发肉眼血尿发作、尿蛋白升高，且肾功能稳定的低中危患儿，可考虑行扁桃体切除术，可降低尿蛋白复发风险，改善长期预后；高危、肾功能不全患儿扁桃体切除获益不明确，不推荐常规进行。2.新型药物：布地奈德迟释制剂（Nefecon）是针对回盲部黏膜免疫的靶向激素，全身暴露量仅为口服泼尼松的10%左右，不良反应显著低于全身激素，Ⅲ期临床研究证实，布地奈德迟释治疗9个月可降低尿蛋白24%，减慢eGFR下降速率40%，2023年国内已获批用于原发性IgA肾病，推荐用于RAS阻断剂足量治疗3~6个月尿蛋白仍>0.5g的患儿，儿童剂量为0.4~0.8mg/(kg·d)，最大剂量16mg/d，晨起空腹顿服，疗程6~9个月，安全性良好。（四）并发症防治儿童IgA肾病长期使用激素、免疫抑制剂易出现多种并发症，需积极防治：1.感染：用药期间需定期监测血常规、结核菌素试验