儿童急性白血病诊疗指南

儿童急性白血病诊疗指南一、定义与流行病学儿童急性白血病是起源于造血干祖细胞的恶性克隆性疾病，因白血病细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，在骨髓及其他造血组织中大量聚集，浸润其他器官组织，同时抑制正常造血功能。根据细胞起源可分为急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML）两大类，其中ALL占儿童急性白血病的75%~80%，AML占15%~20%。全球儿童白血病年发病率为3~5/10万，我国2023年国家儿童医学中心发布的监测数据显示，我国0~14岁儿童急性白血病年发病率为4.3/10万，每年新发病例约1.5万例。ALL发病高峰为2~5岁，男性发病率略高于女性（性别比约1.2~1.4:1）；AML发病无明显年龄高峰，新生儿及婴幼儿AML占比高于ALL。目前已明确的高危因素包括：唐氏综合征（白血病风险是正常儿童的10~20倍）、范可尼贫血等遗传性骨髓衰竭疾病、既往接受过烷化剂或拓扑异构酶Ⅱ抑制剂类化疗、长期接触高剂量电离辐射等。二、临床表现（一）正常造血受抑表现1.贫血：约85%患儿首发症状为进行性面色苍白、乏力、活动后气促、嗜睡，年龄较小患儿可出现烦躁、喂养困难，贫血程度与出血量不成比例，血红蛋白多低于100g/L，重型者可低于60g/L。2.出血：约60%患儿存在不同程度出血，以皮肤瘀点瘀斑、鼻出血、牙龈出血最常见，学龄期女童可出现月经过多。AML中的M3亚型（急性早幼粒细胞白血病）易并发弥散性血管内凝血（DIC），早期死亡率可达10%~20%，可表现为穿刺部位渗血不止、消化道出血、颅内出血等。3.发热：约50%患儿以发热起病，可为白血病本身释放细胞因子导致的肿瘤热（体温多低于38.5℃，抗感染治疗无效，化疗后72小时内可消退），也可为中性粒细胞缺乏继发感染导致的发热（体温多高于38.5℃，常见感染部位为呼吸道、消化道、皮肤黏膜、肛周，严重者可出现败血症，病原菌以革兰阴性杆菌、革兰阳性球菌、真菌为主）。（二）白血病细胞浸润表现1.肝脾淋巴结肿大：70%以上ALL患儿存在轻至中度肝脾肿大，AML患儿肝脾肿大发生率约40%，肿大的肝脾质地中等、无压痛。约60%ALL患儿出现浅表淋巴结肿大，以颈部、腋下、腹股沟多见，纵隔淋巴结肿大常见于T细胞ALL，可压迫气管导致咳嗽、呼吸困难、端坐呼吸。2.骨关节疼痛：约25%患儿以骨关节疼痛为首发症状，多见于下肢长骨、关节，可伴有跛行，部分患儿可出现胸骨压痛，是白血病细胞浸润骨膜、骨皮质或关节腔所致，易被误诊为生长痛、关节炎。3.中枢神经系统浸润：初诊时中枢神经系统白血病（CNSL）发生率约3%~5%，多见于高白细胞ALL、T细胞ALL、M4/M5型AML，可表现为头痛、呕吐、视物模糊、抽搐、昏迷，也可无明显症状仅在常规脑脊液检查中发现。部分患儿可出现颅神经麻痹，以面神经、动眼神经受累最常见。4.睾丸浸润：初诊时睾丸白血病发生率约1%~2%，多见于10岁以上男性高白细胞ALL患儿，表现为单侧或双侧睾丸无痛性肿大、质地变硬、透光试验阴性，是除骨髓外最常见的髓外复发部位。5.其他浸润表现：可出现皮肤浸润（蓝色或紫色结节、斑丘疹）、牙龈增生（多见于M4/M5型AML）、绿色瘤（眼眶部位多见，可导致突眼、视力障碍）等。三、辅助检查（一）初诊必查项目1.血常规+网织红细胞计数+外周血涂片：约90%患儿存在血常规异常，典型表现为白细胞计数升高（约50%患儿白细胞>10×10⁹/L，15%患儿白细胞>100×10⁹/L即高白细胞血症）、贫血（正细胞正色素性）、血小板减少（约70%患儿血小板<100×10⁹/L）。外周血涂片可见原始及幼稚细胞，约10%患儿外周血无原始细胞，表现为全血细胞减少。2.骨髓检查：是确诊急性白血病的金标准。骨髓细胞形态学：骨髓增生多为明显活跃或极度活跃，原始及幼稚细胞比例≥20%即可诊断。ALL的原始淋巴细胞形态可分为L1、L2、L3型，AML的原始细胞形态符合FAB分型对应的M0~M7亚型特征。细胞化学染色：用于辅助区分ALL和AML，过氧化物酶（POX）、苏丹黑B（SB）染色阳性≥3%支持AML诊断，糖原染色（PAS）阳性呈块状或颗粒状支持ALL诊断，非特异性酯酶（NSE）阳性且可被氟化钠抑制支持单核细胞系AML诊断。3.免疫分型：采用流式细胞术检测白血病细胞表面及胞内抗原，明确细胞系别及分化阶段。B系ALL：表达CD19、CD79a、CD22、cCD79a，可伴CD10、CD20、CD34表达，根据分化阶段可分为早前B、普通B、前B、成熟B细胞ALL。T系ALL：表达cCD3、CD7，可伴CD2、CD5、CD4、CD8、TdT表达，根据分化阶段可分为早前T、皮质T、髓质T细胞ALL。AML：表达CD13、CD33、CD117、MPO，根据系别可伴有单核系（CD14、CD64、CD11b）、红系（CD71、血型糖蛋白A）、巨核系（CD41、CD61）、早幼粒细胞（CD34阴性、HLA-DR阴性、CD117阳性、CD13强阳性）相关抗原表达。4.细胞遗传学与分子生物学检查：用于危险度分层、靶向药物选择及预后判断，必做项目包括染色体核型分析、荧光原位杂交（FISH）、融合基因筛查（BCR-ABL1、TEL-AML1、MLL重排、E2A-PBX1、PML-RARα、CBFβ-MYH11、AML1-ETO等）、基因突变检测（FLT3-ITD、NPM1、CEBPA、WT1、KRAS、NRAS等）。5.脑脊液检查：所有患儿初诊时均需行腰椎穿刺（血小板低于20×10⁹/L时需输注血小板后操作），检测脑脊液常规、生化、离心甩片找白血病细胞，同时鞘内注射化疗药物。CNSL诊断标准：脑脊液白细胞数≥5×10⁶/L，且离心甩片可见白血病细胞，或存在颅神经麻痹、脑实质浸润、脊髓浸润等临床表现。6.其他基础检查：包括肝肾功能、电解质、乳酸脱氢酶（LDH）、凝血功能、心肌酶、输血前八项、心电图、胸部CT、腹部B超、睾丸B超（男性患儿）。高白细胞血症患儿需常规检测血尿酸，警惕肿瘤溶解综合征。（二）疗效评估相关检查1.诱导治疗第15天、第33天复查骨髓形态学、流式细胞术微小残留病（MRD）检测。2.巩固治疗阶段每疗程结束后复查MRD，维持治疗阶段每3个月复查骨髓及MRD，高危组患儿建议每6个月复查脑脊液。3.融合基因阳性患儿每1~3个月复查定量融合基因，评估分子生物学缓解情况。四、诊断标准1.基本诊断：骨髓中原始及幼稚淋巴细胞比例≥20%诊断为ALL，骨髓中原始髓系细胞比例≥20%诊断为AML。2.中枢神经系统白血病（CNSL）诊断：CNSL1：脑脊液中无白血病细胞，无中枢神经系统症状体征；CNSL2：脑脊液白细胞数<5×10⁶/L，但可见白血病细胞，或脑脊液白细胞数≥5×10⁶/L但无白血病细胞；CNSL3：脑脊液白细胞数≥5×10⁶/L，且离心甩片可见白血病细胞，或存在明确的中枢神经系统浸润临床表现。3.睾丸白血病诊断：睾丸无痛性肿大，经活检或穿刺证实白血病细胞浸润，或影像学（B超、MRI）提示睾丸浸润且伴有MRD升高、融合基因阳性。五、危险度分层（一）急性淋巴细胞白血病（ALL）危险度分层1.低危组：同时满足以下所有条件：初诊年龄1~9岁；初诊白细胞计数<50×10⁹/L；免疫分型为B系ALL；无t(9;22)/BCR-ABL1、t(4;11)/MLL-AF4、t(1;19)/E2A-PBX1等不良遗传学改变；存在t(12;21)/TEL-AML1等良好遗传学改变；泼尼松诱导试验第8天外周血幼稚细胞<1×10⁹/L（泼尼松反应良好）；诱导治疗第15天骨髓完全缓解（原始细胞<5%），第33天骨髓完全缓解且MRD<1×10⁻⁴；无CNSL、睾丸白血病等髓外浸润。2.中危组：满足以下任意一条且无高危因素：初诊年龄<1岁或≥10岁；初诊白细胞计数≥50×10⁹/L；T系ALL；存在t(1;19)/E2A-PBX1融合基因；泼尼松反应良好，但诱导治疗第15天骨髓原始细胞5%~25%，第33天骨髓完全缓解且MRD为1×10⁻⁴~1×10⁻²；CNSL2。3.高危组：满足以下任意一条：初诊时合并CNSL3或睾丸白血病；存在t(9;22)/BCR-ABL1、t(4;11)/MLL-AF4等不良遗传学改变；泼尼松诱导试验第8天外周血幼稚细胞≥1×10⁹/L（泼尼松反应不良）；诱导治疗第15天骨髓原始细胞≥25%；诱导治疗第33天骨髓未完全缓解，或MRD≥1×10⁻²；巩固治疗结束后MRD仍≥1×10⁻⁴。（二）急性髓系白血病（AML）危险度分层1.低危组：满足以下任意一条：存在t(15;17)/PML-RARα（即急性早幼粒细胞白血病M3）；存在t(8;21)/AML1-ETO、inv(16)/CBFβ-MYH11，且无KIT基因突变；NPM1基因突变阳性伴FLT3-ITD阴性或低表达；双CEBPA基因突变。2.中危组：无低危、高危因素，或存在t(8;21)/AML1-ETO、inv(16)/CBFβ-MYH11伴KIT基因突变。3.高危组：满足以下任意一条：存在MLL基因重排、t(6;9)、inv(3)、-5、-7等不良遗传学改变；FLT3-ITD高表达；诱导治疗2个疗程未达到完全缓解；初诊时合并CNSL；继发性AML、治疗相关AML。六、治疗（一）一般治疗与急症处理1.高白细胞血症处理：初诊白细胞>100×10⁹/L时，需立即给予：水化碱化：每日补液量3000~4000ml/m²，5%碳酸氢钠5ml/kg/d，使尿液pH维持在7.0~7.5；别嘌醇10mg/kg/d分3次口服，或拉布立酶0.2mg/kg单次静脉输注，降低血尿酸；低剂量化疗：ALL患儿给予泼尼松10mg/m²/d口服+长春新碱1mg/m²单次静脉输注，AML患儿给予羟基脲100mg/kg/d分2次口服，或阿糖胞苷20mg/m²/d静脉输注，48~72小时后白细胞降至30×10⁹/L以下再开始标准诱导化疗；避免输注红细胞，避免加重血液粘滞度，必要时可行白细胞单采术。2.肿瘤溶解综合征防治：是高肿瘤负荷患儿化疗早期最常见的急症，表现为高尿酸血症、高钾血症、高磷血症、低钙血症，严重者可出现急性肾功能衰竭、心律失常。化疗期间需每6~12小时监测电解质、肾功能、尿酸，出现高钾血症时给予葡萄糖+胰岛素静脉输注、钙剂拮抗心肌毒性，必要时行血液透析。3.感染防治：粒细胞缺乏期间（中性粒细胞绝对值<0.5×10⁹/L）需入住层流病房，给予复方磺胺甲恶唑预防卡氏肺孢子菌肺炎（25mg/kg/d分2次口服，每周吃3天停4天，直至化疗结束后3个月）。出现发热时立即行血培养、C反应蛋白、降钙素原检测，经验性给予广谱抗生素（碳青霉烯类+抗革兰阳性球菌药物），发热超过72小时仍无好转需加用抗真菌药物（伏立康唑、卡泊芬净等）。4.出血处理：血小板低于20×10⁹/L或存在活动性出血时，输注单采血小板维持血小板>20×10⁹/L，M3亚型诱导治疗期间需维持血小板>50×10⁹/L。合并DIC时给予低分子肝素、输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀，纠正凝血功能异常。5.成分输血：血红蛋白低于60g/L时输注红细胞悬液，每次10~15ml/kg，缓慢输注，避免加重心脏负荷。所有血制品均需经过25Gy辐照，预防输血相关移植物抗宿主病。（二）急性淋巴细胞白血病（ALL）规范治疗治疗总疗程：男性患儿2.5~3年，女性患儿2~2.5年。1.诱导缓解治疗（VDLD方案）：泼尼松（P）：60mg/m²/d分3次口服，第1~28天，第29天开始减量，9天减停；长春新碱（VCR）：1.5mg/m²/次（单次最大剂量2mg），静脉推注，第8、15、22、29天各1次；柔红霉素（DNR）：30mg/m²/次，静脉输注，低危组第8、15天各1次，中高危组第8、15、22天各1次；左旋门冬酰胺酶（L-ASP）：6000U/m²/次，肌肉注射，低危组共6次，中高危组共8次，隔日1次；鞘内注射：甲氨蝶呤（MTX）+阿糖胞苷（Ara-C）+地塞米松（Dex）三联鞘注，第1、15、33天各1次，合并CNSL者增加鞘注频率至每周2次，直至脑脊液正常。2.巩固治疗（CAM方案）：环磷酰胺（CTX）：1000mg/m²/次，静脉输注，第1天；阿糖胞苷（Ara-C）：75mg/m²/d，静脉输注，第1~4天、第8~11天；巯嘌呤（6-MP）：60mg/m²/d，口服，第1~14天；鞘内注射：第8、15天各1次。3.庇护所预防（HD-MTX+CF方案）：大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）：低危组3g/m²/次，中高危组5g/m²/次，静脉输注24小时，共4次，每2周1次；亚叶酸钙（CF）：15mg/m²/次，静脉输注，MTX输注结束后12小时开始，每6小时1次，共6~8次，根据MTX血药浓度调整剂量，直至MTX血药浓度<0.1μmol/L；每次HD-MTX期间行三联鞘注1次。4.延迟强化治疗：方案A（VDLD）：长春新碱1.5mg/m²/次，第1、8天；柔红霉素25mg/m²/次，第1、2天；地塞米松10mg/m²/d，第1~7天、第15~21天；左旋门冬酰胺酶6000U/m²/次，共6次，隔日1次；方案B（CAM）：环磷酰胺1000mg/m²/次，第1天；阿糖胞苷1g/m²/次，每12小时1次，第2、3天；巯嘌呤60mg/m²/d，第1~7天；低危组行1次A+1次B方案，中高危组行2次A+2次B方案，每4周1次。5.维持治疗：巯嘌呤：50mg/m²/d，每晚口服；甲氨蝶呤：20mg/m²/次，每周1次口服；每8周加用1次VD方案（长春新碱+地塞米松），并行鞘注1次（低危组共4次，中高危组共8次）；维持治疗期间每2周复查血常规，调整药物剂量，使白细胞计数维持在2~3×10⁹/L，中性粒细胞绝对值维持在1~1.5×10⁹/L。6.特殊类型ALL治疗：BCR-ABL1阳性ALL患儿在常规化疗基础上加用酪氨酸激酶抑制剂（伊马替尼300mg/m²/d口服，或达沙替尼60mg/m²/d口服），持续服用至维持治疗结束。MLL重排、多次化疗MRD持续阳性的高危患儿，建议诱导缓解后行异基因造血干细胞移植。（三）急性髓系白血病（AML）规范治疗治疗总疗程：6~8个疗程，约12~18个月，无长期维持治疗（M3亚型除外）。1.诱导缓解治疗：标准方案（DAE）：柔红霉素（DNR）45mg/m²/d，静脉输注，第1~3天；阿糖胞苷（Ara-C）100mg/m²/d，每12小时1次静脉输注，第1~7天；依托泊苷（VP16）100mg/m²/d，静脉输注，第1~5天；低危组（除外M3）诱导治疗1个疗程，中高危组诱导治疗2个疗程，第1个疗程结束后第2周复查骨髓，若原始细胞>10%，加用FLAG方案（氟达拉滨+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子）再诱导；鞘内注射：初诊无CNSL者诱导期间鞘注2次，合并CNSL者每周2次直至脑脊液正常。2.急性早幼粒细胞白血病（M3）诱导治疗：低危组（初诊白细胞<10×10⁹/L）：全反式维甲酸（ATRA）25mg/m²/d分3次口服，第1~28天；砷剂（三氧化二砷）0.15mg/kg/d静脉输注，第1~28天，无需化疗，治愈率可达95%以上；高危组（初诊白细胞≥10×10⁹/L）：ATRA+砷剂+柔红霉素联合诱导，控制白细胞增长，预防分化综合征（表现为发热、呼吸困难、胸腔积液、体重增加，需给予地塞米松0.5mg/kg/d治疗）；巩固治疗：ATRA+砷剂治疗4个疗程，维持治疗：ATRA+复方黄黛片+甲氨蝶呤+巯嘌呤，总疗程2年。3.巩固治疗：低危组：大剂量阿糖胞苷（HD-Ara-C）2g/m²/次，每12小时1次，第1、3、5天，共3个疗程；中危组：HD-Ara-C联合柔红霉素/依托泊苷，共3~4个疗程；高危组：诱导缓解后尽早行异基因造血干细胞移植，无条件移植者给予HD-Ara-C为基础的巩固治疗4~5个疗程；每个巩固治疗期间行鞘注1次，共4~6次。4.支持治疗：AML化疗后骨髓抑制期更长（约2~3周），需加强抗感染、输血支持，粒细胞缺乏期间给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）5μg/kg/d皮下注射，促进骨髓造血恢复。（四）中枢神经系统白血病治疗1.初诊合并CNSL者，诱导治疗期间每周2次三联鞘注，直至脑脊液正常后改为每周1次，共4~6次，后续巩固、维持治疗期间每8周1次鞘注，直至治疗结束。2.治疗过程中出现CNSL复发者，需给予全身化疗+鞘注+颅脑脊髓放疗（总剂量12~18Gy，分10~15次完成），高危患儿建议行造血干细胞移植。（五）造血干细胞移植异基因造血干细胞移植是高危、复发难治儿童急性白血病的有效治愈手段，适应证包括：1.高危ALL诱导治疗33天MRD≥1×10⁻²，