儿童类风湿关节炎诊疗指南2024

儿童类风湿关节炎诊疗指南20241定义与流行病学儿童类风湿关节炎目前临床统一命名为幼年特发性关节炎（JuvenileIdiopathicArthritis,JIA），是16岁以前起病，原因不明，以慢性关节滑膜炎为主要特征，可伴随全身多系统受累的自身免疫/自身炎症性疾病，是儿童时期最常见的风湿性疾病之一。根据2022-2024年全国多中心儿童风湿性疾病流调数据，我国0~16岁儿童JIA患病率为16.8/10万，年发病率为1.2~2.1/10万，各亚型占比分别为：少关节型36.2%，多关节型（RF阴性20.1%、RF阳性6.3%），全身型15.7%，附着点炎相关性关节炎12.8%，银屑病关节炎4.1%，未分类4.8%。发病年龄存在亚型差异：全身型JIA发病高峰为1~5岁，男女发病比例相当；少关节型、RF阳性多关节型好发于2~4岁女童，男女比例约1:3；附着点炎相关性关节炎好发于8岁以上男童，男女比例约4:1。2病因与发病机制JIA病因尚未完全明确，目前认为是遗传、环境、免疫异常共同作用的结果：①遗传易感性：全基因组关联研究（GWAS）已经确认超过30个JIA易感位点，其中HLA区域等位基因与亚型相关性明确：HLA-DR4/DR1与RF阳性多关节型JIA高度相关，HLA-B27与附着点炎相关性关节炎相关，阳性率可达70%~90%，非HLA位点如PTPN22、IL2RA也与发病风险相关，携带2个以上易感位点的儿童JIA发病风险升高3.2倍。②环境触发因素：感染是最常见的触发因素，EB病毒、细小病毒B19、肺炎支原体、柯萨奇病毒感染可通过分子模拟诱发自身免疫反应；此外，孕期吸烟暴露、儿童期肥胖、过早断奶也会增加JIA发病风险，研究显示BMI超过同年龄同性别P95的儿童JIA发病风险升高2.1倍，发生持续疾病活动的风险升高1.7倍。③免疫异常：目前已明确不同亚型免疫发病机制存在差异，多关节型、少关节型为自身免疫性疾病，以T细胞异常活化、自身抗体产生为核心；全身型JIA已被归为自身炎症性疾病，以固有免疫细胞异常活化、IL-1、IL-6、IL-18等促炎细胞因子过度分泌为核心，不存在自身抗体介导的损伤，这一发病机制的更新改变了全身型JIA的治疗策略。3分类与临床表现目前临床沿用国际风湿病学联盟（ILAR）2001年修订的分类标准，将JIA分为7个亚型，各亚型临床表现差异显著：3.1全身型JIA（systemicJIA,sJIA）占JIA总数的10%~20%，核心表现为：①弛张热：每日1~2次体温升高至39℃以上，发热时伴全身不适，热退后体温恢复正常，患儿活动如常，具有特征性；②一过性皮疹：发热时出现淡红色或橙红色斑丘疹，多分布于躯干、四肢，热退疹消，无瘙痒；③系统受累：约85%的患儿出现肝脾、淋巴结肿大，约10%~20%出现胸膜炎、心包炎等浆膜炎，严重者可出现心包积液影响心功能；④关节炎：起病时仅约25%的患儿出现关节炎，起病6个月内约70%出现关节受累，多为多关节受累，约1/3患儿最终出现慢性破坏性关节炎。sJIA最严重的并发症为巨噬细胞活化综合征（macrophageactivationsyndrome,MAS），发生率约为10%~15%，病死率约8%~10%，早期表现为持续发热不退、肝脾进行性增大、出血倾向、神经系统异常（抽搐、意识改变），实验室检查可见铁蛋白显著升高（通常>1000ng/ml，活动期sJIA铁蛋白正常多<500ng/ml，合并MAS常>10000ng/ml）、血小板进行性下降、纤维蛋白原降低、甘油三酯升高、转氨酶升高。3.2少关节型JIA（oligoarticularJIA,oJIA）定义为起病前6个月受累关节≤4个，多为不对称大关节受累，最常累及膝关节、踝关节、肘关节，髋关节受累少见。约50%ANA阳性的oJIA患儿会合并无症状性慢性虹膜睫状体炎，可隐匿进展导致白内障、青光眼甚至失明，早期无明显眼部不适症状，因此规律筛查极为重要。oJIA分为两个亚类：起病后持续受累关节≤4个为持续型oJIA，约占2/3；受累关节逐渐增加至≥5个为扩展型oJIA，约占1/3，预后差于持续型，发生关节畸形的风险升高2.5倍。本亚型占JIA总数的30%~40%，是我国最常见的JIA亚型。3.3多关节型JIA（polyarticularJIA,polyJIA）定义为起病前6个月受累关节≥5个，分为RF阳性和RF阴性两个亚型：①RF阳性polyJIA：占JIA的5%~10%，好发于青春期前女童，临床表现与成人类风湿关节炎相似，对称性近端指间关节、掌指关节、腕关节等小关节受累，可出现皮下类风湿结节，约70%抗环瓜氨酸肽（抗CCP）抗体阳性，约60%会在起病2年内出现关节骨破坏，预后较差，容易进展为持续性疾病活动，成年后关节功能受限发生率超过50%；②RF阴性polyJIA：占JIA的15%~25%，可表现为对称或不对称关节受累，全身症状较轻，骨破坏发生率约20%，预后优于RF阳性亚型。3.4附着点炎相关性关节炎（enthesitis-relatedarthritis,ERA）占JIA的10%~15%，好发于8岁以上男童，核心表现为关节炎合并附着点炎，最常见的附着点炎部位为跟腱、足底筋膜、髌骨下极，表现为局部疼痛、活动后加重，休息后缓解不明显，关节炎以下肢大关节如髋、膝、踝关节受累多见，约70%患儿HLA-B27阳性，约10%~20%患儿在起病10年内进展为强直性脊柱炎，可出现骶髂关节慢性炎症破坏。3.5银屑病关节炎JIA（psoriaticarthritis,PsA-JIA）占JIA的2%~5%，定义为关节炎合并银屑病，或关节炎合并以下至少2项：指（趾）炎、指甲凹陷或指甲脱离、一级亲属银屑病病史，多表现为不对称指（趾）关节炎，远端指间关节受累为特征性表现，约15%患儿合并虹膜睫状体炎，预后差异较大，约20%会进展为多关节破坏。3.6未分类JIA不符合上述任何亚型诊断标准，或满足两个以上亚型诊断标准的病例，约占JIA的10%左右，需长期随访重新分型。常见远期并发症包括：①关节畸形与功能障碍：未经规范治疗的患儿约40%会出现关节畸形，规范治疗后下降至15%左右；②慢性虹膜睫状体炎相关视力损害：约10%未规律筛查的oJIA患儿会出现永久性视力丧失；③生长发育异常：约30%长期疾病活动或长期使用糖皮质激素的患儿会出现身高落后，身高低于同年龄同性别正常儿童1个标准差以上，部分患儿会出现局部生长异常如下颌短小、指骨缩短；④心理异常：约30%JIA患儿合并焦虑、抑郁等情绪障碍，生活质量评分较健康儿童降低20%~30%，学龄期患儿辍学风险升高1.8倍。4诊断与病情评估4.1诊断标准JIA的核心诊断要点为：①16岁以前起病；②关节炎持续6周以上（关节炎定义为关节肿胀、积液，或存在以下至少2项：关节活动受限、关节疼痛、局部皮温升高）；③排除其他原因导致的关节炎，如感染性关节炎、反应性关节炎、风湿热、系统性红斑狼疮、白血病、淋巴瘤、骨肿瘤、过敏性紫癜关节痛等。明确诊断后按照ILAR标准进行亚型分类。临床需注意鉴别要点：sJIA在起病初期关节炎不典型，仅表现为发热、皮疹、肝脾大，约40%的sJIA初始误诊为感染或血液系统疾病，对于不明原因发热超过1周，伴一过性皮疹、白细胞升高、血小板升高、CRP升高的儿童，需常规排查sJIA，必要时行骨髓穿刺排除血液系统恶性疾病。4.2辅助检查①实验室检查：活动期sJIA多表现为白细胞计数升高（>15×10^9/L）、中性粒细胞升高、血小板升高、贫血、血沉（ESR）增快、C反应蛋白（CRP）升高；少关节型、多关节型活动期可出现ESR、CRP升高，RF阳性多关节型RF滴度多≥1:32，约70%抗CCP抗体阳性；ERA约70%~90%HLA-B27阳性；约50%~70%oJIAANA阳性，ANA阳性患儿虹膜睫状体炎风险较ANA阴性升高4倍。生物制剂治疗前需常规筛查结核分枝杆菌感染（结核菌素试验、γ干扰素释放试验、胸部CT）、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎，潜伏结核需预防性抗结核治疗（异烟肼每日10mg/kg，服用3个月）后再启动生物制剂治疗，潜伏乙肝需联合核苷类似物抗病毒预防治疗。②影像学检查：2024年指南推荐关节超声作为首选影像学检查，超声对滑膜增生、关节积液、骨侵蚀、附着点炎的灵敏度显著高于X线，且无电离辐射，适合儿童定期随访；MRI对骶髂关节受累、寰枢关节病变、早期骨侵蚀的诊断价值最高，怀疑ERA、中枢关节受累时首选MRI；X线仅用于晚期明确关节破坏、排除骨肿瘤、骨折等疾病，不推荐常规用于早期诊断。4.3并发症筛查①MAS筛查：所有sJIA患儿每次随访都需常规监测铁蛋白、血小板、纤维蛋白原、甘油三酯、肝功能，2021年ACR推荐的sJIA合并MAS诊断标准为：临床疑似sJIA，满足铁蛋白>684ng/ml加以下任意2项即可诊断：血小板≤181×10^9/L、天门冬氨酸氨基转移酶>48U/L、甘油三酯>1.56mmol/L、纤维蛋白原≤3.6g/L，早期识别可将病死率从20%降至8%以下。②虹膜睫状体炎筛查：根据风险分层制定筛查频率：高风险组（ANA阳性oJIA、起病年龄<6岁）：起病前7年每3个月散瞳检查眼底一次，之后每6个月一次；低风险组（ANA阴性、RF阳性polyJIA、ERA、PsA-JIA）：起病前3年每6个月散瞳检查一次，之后每年一次，所有患儿随访至少10年，因为部分患儿在起病10年后仍可出现虹膜睫状体炎。4.4病情评估推荐采用幼年关节炎疾病活动度评分27（JADAS-27）评估疾病活动度：JADAS-27≤1分为临床缓解，1~3.8分为中度疾病活动，>3.8分为重度疾病活动；采用儿童健康评估问卷（CHAQ）评估关节功能，CHAQ>1分提示存在明显功能受限；每半年测量身高体重，绘制生长曲线，评估生长发育情况；每年行关节超声评估滑膜炎症与结构损伤。5治疗2024年JIA治疗目标为：尽早达到临床缓解或低疾病活动度，消除炎症，阻止关节结构损伤，保护关节功能，促进正常生长发育，预防并发症，提高患儿生活质量，实现长期疾病控制，改善远期预后。5.1一般治疗急性期关节肿痛明显时需适当休息，避免过度负重，症状缓解后尽早开始关节功能锻炼，维持关节活动度，保护肌肉力量，建议在康复科医师指导下制定个体化锻炼方案；需常规评估患儿心理状态，对于合并焦虑抑郁的患儿及时给予心理干预，学龄期患儿需评估学习能力，必要时给予学校支持。5.2药物治疗5.2.1非甾体抗炎药（NSAIDs）NSAIDs为初始对症治疗用药，可快速缓解关节肿痛，不推荐长期单用NSAIDs维持治疗，用药1~3个月症状无缓解需加用改善病情抗风湿药（DMARDs）。常用药物剂量：布洛芬：每日10~30mg/kg，分3~4次口服，最大剂量不超过2400mg/d；萘普生：每日10~20mg/kg，分2次口服，最大剂量不超过1000mg/d；塞来昔布：≥2岁儿童，每日2~3mg/kg，分2次口服，最大剂量不超过400mg/d，胃肠道不良反应低于非选择性NSAIDs。禁忌证：阿司匹林不推荐常规用于儿童JIA，避免Reye综合征风险；活动性消化性溃疡、严重肝肾功能不全、严重哮喘患儿禁用NSAIDs。用药期间每3~6个月监测血常规、肝肾功能。5.2.2传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）甲氨蝶呤（MTX）为csDMARDs首选药物，适用于除轻度oJIA外的所有亚型，推荐剂量为每周10~15mg/m²体表面积，口服给药，口服不耐受者可改为皮下注射，生物利用度可提高30%，用药后1~2个月起效，用药期间每日补充叶酸1mg，或每周补充叶酸5mg，可减少胃肠道反应、肝损伤等不良反应。MTX禁忌证：严重肝功能不全、免疫缺陷、活动性感染，用药前需排查乙型病毒性肝炎，用药期间每1~3个月监测血常规、肝肾功能，总体耐受性良好，严重不良反应发生率低于5%。MTX不耐受或无效者可选择其他csDMARDs：①柳氮磺吡啶：每日30~50mg/kg，分2~3次口服，最大剂量不超过2g/d，特别适用于ERA、PsA-JIA，磺胺过敏者禁用；②来氟米特：每日0.3~1mg/kg，最大剂量不超过20mg/d，适用于MTX无效的多关节型JIA，不良反应主要为肝损伤、脱发；③羟氯喹：每日5~6mg/kg，最大剂量不超过200mg/d，适用于ANA阳性、合并皮疹的患儿，用药期间每年散瞳检查眼底，排查视网膜病变，总体安全性良好。5.2.3糖皮质激素糖皮质激素用药原则为：能局部用药不全身用药，能小剂量不大剂量，尽早减量停药，避免长期大剂量使用。①局部关节腔注射：推荐作为oJIA初始一线治疗，单个或少关节肿痛对NSAIDs无效时，关节腔注射曲安奈德，剂量根据关节大小调整：小关节（指、趾关节）1~5mg/次，中等关节（腕、肘、踝关节）5~20mg/次，大关节（膝、髋关节）20~40mg/次，同一关节一年内注射不超过3次，可有效缓解炎症，避免全身用药不良反应，有效率可达70%~80%，疗效可持续3~6个月。②全身用药：仅用于sJIA高度活动、合并MAS、严重浆膜炎、多关节型对NSAIDs和csDMARDs无效的桥接治疗，推荐剂量为泼尼松每日0.5~1mg/kg，症状缓解后2~4周逐渐减量，尽量减至每日<0.1mg/kg隔日给药，尽早停用，避免长期使用。长期使用糖皮质激素的患儿需常规补充钙剂（每日1000mg元素钙）和维生素D（每日400~800IU），预防骨质疏松，每年监测骨密度。5.2.4生物制剂（bDMARDs）生物制剂是近10年JIA治疗的重大进展，可显著提高缓解率，改善预后，2024年推荐对于csDMARDs治疗无效的中高度活动JIA，尽早启动bDMARDs治疗，不同亚型推荐方案不同：①sJIA：推荐IL-6抑制剂作为一线首选，托珠单抗的推荐剂量：体重<30kg，每2周12mg/kg静脉滴注；体重≥30kg，每2周8mg/kg静脉滴注，也可采用皮下注射剂型：体重<60kg，每2周162mg皮下注射；体重≥60kg，每周162mg皮下注射，多项全球多中心研究显示托珠单抗治疗sJIA的临床缓解率可达70%~80%，可快速减少激素用量，降低MAS发生风险，持续用药2年以上约40%可实现停药缓解；对于托珠单抗无效的sJIA，推荐IL-1抑制剂卡那单抗，每8周2~4mg/kg皮下注射，缓解率可达50%以上。②多关节型JIA：MTX治疗3个月无效者，首选TNF-α抑制剂，常用药物：依那西普每周0.8mg/kg，分1~2次皮下注射；阿达木单抗每2周0.8mg/kg皮下注射；英夫利昔单抗每4~8周6mg/kg静脉滴注，TNF-α抑制剂治疗缓解率可达60%~70%，5年持续缓解率可达45%；RF阳性多关节型也可优先选择阿巴西普（CTLA-4-Ig），每4周10mg/kg静脉滴注，对自身抗体阳性多关节型的长期缓解率优于TNF-α抑制剂，严重感染发生率降低30%，安全性更好；TNF-α抑制剂无效者，可换用IL-6抑制剂或阿巴西普。③oJIA：csDMARDs治疗无效者，推荐加用TNF-α抑制剂，可有效控制炎症，降低关节畸形风险，约65%可实现持续缓解。④ERA与PsA-JIA：柳氮磺吡啶治疗无效者，首选TNF-α抑制剂，对附着点炎的缓解率可达70%以上；TNF-α抑制剂无效者，优先推荐IL-17A抑制剂司库奇尤单抗，2023年全球多中心临床研究显示，司库奇尤单抗治疗难治性ERA/PsA-JIA的48周缓解率可达62%，显著高于TNF-α抑制剂的41%，安全性良好，感染发生率与TNF-α相当。5.2.5靶向合成改善病情抗风湿药（tsDMARDs）JAK抑制剂托法替布、巴瑞替尼已经于2023年在我国获批用于≥2岁儿童难治性多关节型JIA和sJIA，推荐用于csDMARDs和至少一种bDMARDs治疗无效的难治性病例，推荐剂量：托法替布，体重<40kg，每次2.5mg，每日2次口服；体重≥40kg，每次5mg，每日2次口服；巴瑞替尼，体重<60kg，每日2mg口服，体重≥60kg，每日4mg口服，用药期间需监测感染、血栓、血脂异常，不推荐用于血栓高危患儿，总体安全性良好，严重不良反应发生率低于8%。5.3巨噬细胞活化综合征（MAS）治疗MAS是JIA最严重的急症，早期识别、早期治疗是降低病死率的关键，2024年推荐治疗方案：①一线治疗：甲泼尼龙冲击治疗，每日10~30mg/kg静脉滴注，连用3~5天，之后改为泼尼松每日1~2mg/kg口服，逐渐减量；联合环孢素A，每日2~5mg/kg分2次口服，维持血药浓度在100~200ng/ml，抑制T细胞和巨噬细胞活化。②难治性MAS：一线治疗48~72小时无好转，推荐加用托珠单抗或IL-1抑制剂阿那白滞素，目前多中心研究显示托珠单抗治疗难治性MAS的有效率可达80%，可显著降低病死率，已经成为难治性MAS的首选二线用药。③对于严重持续活动的MAS，符合HLH诊断标准者，推荐联合血液科行HLH方案化疗，加用依托泊苷治疗。5.4分亚型治疗路径（1）少关节型JIA：初始治疗→NSAIDs+关节腔注射糖皮质激素，治疗3个月评估→达标（缓解/低活动度）→定期随访；未达标→加用MTX，治疗3个月评估→达标→维持治疗；未达标→加用TNF-α抑制剂→达标维持，未达标换用其他bDMARD或JAK抑制剂。（2）多关节型JIA：初始治疗→MTX+NSAIDs，治疗3个月评估→达标→MTX维持，每6个月评估；未达标→加用bDMARD（TNF-α抑制剂优先，RF阳性优先阿巴西普），治疗3个月评估→达标→联合维持，逐渐减停激素，病情缓解1年以上可尝试逐渐减药，部分可停药；未达标→换用不同靶点bDMARD，或加用