干燥综合征诊疗指南（2024版）

干燥综合征诊疗指南（2024版）一、定义与分类干燥综合征（Sjögren'sSyndrome,SS）是一种慢性系统性自身免疫性疾病，主要侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺体，以淋巴细胞浸润、腺体分泌功能受损为主要病理特征，临床以口干、眼干为主要表现，同时可累及肺、肾、血液、神经等多个内脏器官，出现多系统损害表现。根据发病原因，干燥综合征分为原发性干燥综合征（primarySjögren'sSyndrome,pSS）和继发性干燥综合征（secondarySjögren'sSyndrome,sSS）：pSS指不合并其他明确诊断的结缔组织病的独立疾病；sSS指继发于系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、系统性硬化症等其他已确诊结缔组织病的干燥综合征。流行病学数据显示，pSS在我国人群的患病率为0.29%~0.77%，是仅次于类风湿关节炎的第二大常见系统性自身免疫病，发病年龄高峰为30~50岁，男女患病比例约为1:9~1:19，女性患病率显著高于男性，近年研究显示，老年人群患病率可达3%~4%，临床漏诊率仍高达40%以上。二、临床表现（一）局部表现1.口干燥症：约70%~80%患者出现口干症状，严重者因口腔黏膜、牙齿和舌发黏，需要频繁饮水，进食固体食物（如馒头、面包等干性食物）时必须伴水或流食送下；约50%患者出现多个难以控制发展的龋齿，表现为牙齿逐渐变黑，继而片状脱落，最终只留残根，称为“猖獗性龋齿”，是本病的特征之一；约30%~40%患者出现间歇性交替性腮腺肿痛，累及单侧或双侧，10周内多数可自行缓解，少数可持续肿大，部分可表现为下颌下腺肿大，舌下腺肿大较少见；部分患者出现舌部疼痛、舌面干、裂、舌乳头萎缩，也可出现口腔黏膜溃疡或继发感染。2.眼干燥症：因泪腺分泌功能下降，出现眼干、异物感、泪液减少，严重者哭时无泪，部分患者出现眼睑缘反复化脓性感染、结膜炎、角膜炎，严重者可出现角膜溃疡、穿孔，甚至失明，发生率不足1%。3.其他外分泌腺受累：鼻腔黏膜腺体受累可出现鼻腔干燥、鼻出血、鼻中隔穿孔；咽喉部受累可出现咽干、声音嘶哑、慢性干咳；皮肤汗腺受累可出现皮肤干燥、瘙痒，甚至无汗；阴道外分泌腺受累可出现阴道干涩、性交疼痛、外阴瘙痒。（二）系统表现1.皮肤黏膜：约1/3患者出现皮肤病变，常见表现为高球蛋白血症性紫癜，多见于双下肢，为边界清楚的紫红色瘀点，可分批出现，消退后遗留色素沉着；部分患者出现结节红斑、雷诺现象，发生率约10%~15%，多为轻度，很少出现指端溃疡坏死。2.骨骼肌肉：约60%~70%患者出现关节疼痛，10%左右出现关节肿胀，多数症状较轻，呈非侵蚀性关节炎，极少出现关节畸形；约10%患者出现肌炎，表现为近端肌肉疼痛、无力，血清肌酶轻度升高。3.肾脏损害：国内数据显示，pSS肾脏损害发生率约30%~50%，主要累及远端肾小管，以I型肾小管酸中毒最常见，表现为周期性低血钾性肌肉麻痹，严重者出现肾钙化、肾结石、肾性骨病，约20%患者出现亚临床型肾小管酸中毒，仅表现为氯化铵负荷试验阳性；部分患者可出现近端肾小管损害、肾小球损害，表现为大量蛋白尿、低蛋白血症甚至肾病综合征，少数患者可进展为肾功能不全。4.肺脏损害：约30%~40%患者出现肺间质病变，其中60%以上早期无临床症状，仅表现为胸部高分辨CT（HRCT）异常和肺功能下降，最常见的影像学表现为磨玻璃影、小叶间隔增厚、网格影，晚期可出现蜂窝肺；约10%~15%患者出现临床症状，表现为干咳、活动后气短，严重者可出现呼吸衰竭；少数患者可出现肺动脉高压、胸腔积液、肺大疱、淋巴细胞性间质性肺炎，合并肺淋巴瘤的风险是健康人群的10~15倍。5.消化系统：约30%~40%患者出现肝脏损害，多表现为肝酶升高，部分合并自身免疫性胆管炎、原发性胆汁性胆管炎，少数出现脾大、肝硬化；约20%患者出现胃肠道症状，表现为萎缩性胃炎、胃酸减少、慢性腹泻，胰腺受累少见，主要表现为慢性胰腺炎。6.神经系统损害：pSS神经系统损害发生率约10%~25%，以周围神经病变最常见，约占神经系统损害的80%，表现为对称性感觉异常，多见于下肢，表现为麻木、疼痛、烧灼感，也可出现颅神经损害，如三叉神经痛、面神经麻痹；中枢神经系统损害少见，可表现为癫痫发作、认知障碍、脑血管病、脊髓病变等。7.血液系统：约20%~30%患者出现白细胞减少或（和）血小板减少，轻度血小板减少多无明显症状，重度血小板减少可出现皮肤紫癜、黏膜出血；约5%~10%患者出现脾大；pSS患者发生非霍奇金淋巴瘤的风险是健康人群的16~44倍，发生率约2%~5%，当出现腮腺持续肿大、淋巴结肿大、脾大、高球蛋白血症转为低球蛋白血症、单克隆球蛋白升高、贫血加重、血小板减少时，需要高度警惕淋巴瘤的发生。8.心血管系统：可出现心包炎、心肌炎、心律失常等，多为轻度，严重心血管并发症少见，近年研究显示，pSS患者动脉粥样硬化和心血管事件风险较健康人群升高约1.5~2倍。三、辅助检查（一）自身抗体pSS患者体内可检测出多种自身抗体，不同抗体的临床意义不同：1.抗核抗体（ANA）：约70%~80%pSS患者ANA阳性，核型多为斑点型、均质型，滴度多≥1:80。2.抗SSA抗体：约60%~75%pSS患者阳性，抗SSA抗体包括抗Ro52和抗Ro60两个亚型，抗Ro52抗体与pSS诊断关联度更高，抗Ro60抗体与合并新生儿狼疮、先天性房室传导阻滞密切相关，孕妇若为抗SSA阳性，需定期监测胎儿心脏传导功能。3.抗SSB抗体：约30%~50%pSS患者阳性，特异性更高，诊断pSS的特异性可达95%以上，常与抗SSA抗体同时出现，单独阳性少见。4.类风湿因子（RF）：约40%~50%pSS患者RF阳性，多为IgM型RF。5.抗核抗体谱其他抗体：约10%~15%患者可出现抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白1抗体阳性，少数可出现抗双链DNA抗体、抗着丝点抗体阳性。（二）血液生化检查1.球蛋白：约80%pSS患者出现血清球蛋白升高，多为多克隆性高球蛋白血症，少数为单克隆性高球蛋白血症，γ球蛋白可升高至20%~40%，严重者可出现总蛋白升高、白蛋白降低。2.脏器功能相关检查：肾脏受累者可出现血肌酐升高、电解质异常，以低血钾、高血氯最常见；肝脏受累者可出现谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶升高；肌炎患者可出现肌酸激酶、肌酸激酶同工酶升高。3.血常规：可出现白细胞减少、血小板减少、轻度贫血，多为慢性病性贫血，合并淋巴瘤时可出现全血细胞减少。4.炎症指标：约30%~40%患者出现血沉（ESR）增快，C反应蛋白（CRP）多数正常或轻度升高，若CRP显著升高需警惕合并感染或淋巴瘤。（三）泪腺功能检测1.Schirmer试验：将5mm×35mm的滤纸条一端折叠置于下眼睑穹隆部，闭眼5分钟后取出，测量滤纸条浸湿长度，≤5mm/5min提示泪液分泌减少，诊断pSS的敏感性约70%，特异性约80%。2.泪膜破碎时间（BUT）：BUT≤10秒提示泪膜不稳定，泪腺分泌功能异常。3.角膜染色：采用孟加拉红或荧光素染色，角膜染色点≥10个提示角膜损伤，为阳性。（四）唾液腺功能检测1.唾液流率测定：静唾流率≤1.5ml/15min，或刺激后唾液流率≤0.5ml/min提示唾液分泌减少，特异性约80%，敏感性约75%，需要注意排除糖尿病、头颈部放疗、抗胆碱能药物等因素影响。2.腮腺造影：向腮腺导管注入造影剂后拍摄X线，可见腮腺导管扩张、狭窄、末端呈点球状扩张，晚期可出现腺体破坏，诊断pSS的敏感性约80%，特异性约90%，对临床疑似病例有较高诊断价值。3.唾液腺超声：超声可见腮腺、下颌下腺回声不均，出现弥漫性结节、囊肿、纤维化改变，根据病灶分布可分为0~4级，≥2级对pSS诊断有提示意义，敏感性约70%~85%，特异性约80%~90%，无创、价格低廉，可作为常规筛查和随访手段。4.99mTc核素扫描：静脉注射核素后观察唾液腺摄取和排泌功能，唾液腺摄取和排泌延迟、浓度降低提示唾液腺功能受损，敏感性约70%~80%。（五）组织病理学检查唇腺活检是诊断pSS的重要方法，取下唇部小唾液腺组织进行病理检查，以淋巴细胞灶浸润为主要表现，计数4mm²组织内的淋巴细胞灶数量，≥1个灶（每灶≥50个淋巴细胞浸润）为阳性，诊断pSS的敏感性约60%~80%，特异性约85%~95%，对于自身抗体阴性的疑似pSS患者，唇腺活检是明确诊断的关键手段。四、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准本指南推荐采用2016年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）制定的pSS分类标准，该标准敏感度91%，特异度92%，具体如下：纳入标准：至少有眼干或口干症状其一者：①每日感到眼干持续3个月以上；②有反复的沙子进眼或砂砾感；③每日需用人工泪液3次或以上；④每日感到口干持续3个月以上；⑤吞咽干性食物时需用水帮助。符合上述任一症状即可进入评分流程。排除标准：①头颈部放疗史；②活动性丙型肝炎病毒感染（经PCR证实）；③获得性免疫缺陷综合征（HIV）；④结节病；⑤淀粉样变性；③移植物抗宿主病；⑦IgG4相关性疾病。评分项目及总分：1.唇腺活检淋巴细胞浸润灶≥1个/4mm²：3分；2.抗SSA抗体阳性：3分；3.角膜染色：OSS评分≥5（或vanBijsterveld评分≥4）：1分；4.Schirmer试验≤5mm/5min：1分；5.静唾流率≤0.1ml/min：1分。诊断标准：总分≥4分即可诊断为原发性干燥综合征。继发性干燥综合征诊断：符合上述pSS分类标准，同时合并其他明确诊断的结缔组织病（如SLE、RA、系统性硬化症等）即可诊断。（二）鉴别诊断1.老年性腺体功能退化：老年人可出现生理性口干、眼干，多症状轻微，无系统损害，自身抗体阴性，唇腺活检无明显淋巴细胞浸润灶，可鉴别。2.糖尿病：糖尿病患者可出现口干、多饮，多伴随多尿、多食、体重下降，血糖升高，无自身抗体阳性及外分泌腺淋巴细胞浸润，血糖控制后症状缓解，可鉴别。3.头颈部放疗后损伤：头颈部恶性肿瘤放疗后可损伤唾液腺、泪腺，出现口干、眼干，有明确放疗史，无自身抗体阳性，可鉴别。4.IgG4相关性疾病：可出现唾液腺、泪腺肿大，干燥症状，好发于中老年男性，病理表现为IgG4阳性浆细胞浸润、纤维化，血清IgG4水平升高，自身抗体多阴性，可鉴别。5.慢性腮腺炎：多表现为腮腺反复肿痛，多合并细菌感染，分泌物有脓性溢出，无口干眼干及系统损害，自身抗体阴性，可鉴别。6.系统性红斑狼疮：继发性干燥综合征多继发于SLE，SLE好发于育龄女性，多有面部红斑、脱发、蛋白尿，抗双链DNA抗体、抗Sm抗体阳性，pSS多以口干眼干为突出表现，高球蛋白血症更常见，严重肾脏、中枢神经系统损害少于SLE，可鉴别。7.类风湿关节炎：RA多以对称性多关节肿痛为首发表现，可继发干燥综合征，RF、抗CCP抗体阳性，X线可见关节侵蚀性破坏，pSS关节疼痛多较轻，无关节侵蚀畸形，可鉴别。五、病情评估pSS异质性强，治疗方案选择需基于病情活动度和严重程度评估，本指南推荐采用EULAR干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）评估系统病情活动度，总分0~123分，评分≥5提示疾病活动，<5提示疾病缓解；采用EULAR干燥综合征患者报告指数（ESSPRI）评估患者主观症状严重程度，总分0~10分，评分≥5提示症状严重。根据受累器官类型将病情分为：1.局部病变：仅累及泪腺、唾液腺等外分泌腺体，无内脏器官损害；2.轻度系统病变：累及关节、肌肉、皮肤、肺间质（无肺功能下降）、肾小管（无肾功能异常）、血液系统（轻度白细胞/血小板减少，血小板计数>100×10⁹/L），无脏器功能受损；3.中重度系统病变：累及肺间质（肺功能下降、活动后气短）、肾小球、肾脏（肾功能异常、严重肾小管酸中毒）、神经系统、肝脏（肝酶显著升高）、血液系统（重度血小板减少，血小板计数<50×10⁹/L）等，出现脏器功能受损；4.合并淋巴瘤：明确诊断非霍奇金淋巴瘤，属于极重度病变。六、治疗pSS治疗的目标为：缓解口眼干症状，改善生活质量，控制免疫炎症，阻止脏器损害进展，降低并发症风险，改善长期预后。治疗原则为：根据病情分层治疗，局部病变以局部对症治疗为主，系统病变根据活动度和严重程度选择糖皮质激素、免疫抑制剂治疗，合并淋巴瘤需按照淋巴瘤诊疗规范化疗。（一）对症治疗1.口干燥症：（1）日常护理：戒烟戒酒，避免进食辛辣刺激食物，避免使用含有抗胆碱能成分的药物（如阿托品、氯雷他定、部分复方感冒药等），每日早晚刷牙，餐后漱口，保持口腔清洁，预防龋齿和口腔感染；（2）人工唾液：可使用人工唾液局部缓解症状，常用剂型为漱口液、喷雾，每日3~4次，严重口干可增加使用频次；（3）促唾液分泌药物：对于唾液腺残余功能较好的患者，可使用毛果芸香碱，起始剂量5mg，每日3次，根据反应调整剂量，最大剂量不超过30mg/d；或西维美林，30mg，每日3次，不良反应主要为出汗、尿频、胃肠道不适，闭角型青光眼、心脏病患者禁用；近年研究显示，匹罗卡品口腔贴片可局部给药，全身不良反应更少，适合老年患者使用。2.眼干燥症：（1）日常护理：避免长时间使用电子产品，避免处于干燥、大风环境，可佩戴湿房镜保持眼部湿润；（2）人工泪液：首选不含防腐剂的人工泪液，每日3~4次局部滴眼，严重者可每1~2小时使用1次；若存在角膜损伤，可使用含小牛血去蛋白提取物的眼用凝胶，促进角膜修复；合并感染可短期使用抗生素滴眼液；（3）泪点栓塞：对于药物治疗效果不佳的严重眼干，可通过泪点栓塞术封闭泪点，减少泪液流失，改善症状。3.其他局部症状：鼻腔干燥可使用生理盐水滴鼻，避免长期使用滴鼻净；阴道干涩可使用水溶性润滑剂改善症状。4.肌肉关节疼痛：可使用非甾体抗炎药（NSAIDs）如塞来昔布、布洛芬等对症治疗，症状多可缓解。（二）系统病变治疗1.轻度系统病变：若ESSDAI评分5~10分，仅出现轻度脏器受累，可给予羟氯喹治疗，剂量为6.5mg/(kg·d)，每日最大剂量不超过400mg，羟氯喹可降低ESR、改善口干眼干症状、降低疾病活动度，长期使用安全性良好，建议每年进行眼底检查监测不良反应；若羟氯喹治疗效果不佳，可加用低剂量泼尼松，剂量为5~10mg/d。2.中重度系统病变：（1）糖皮质激素：对于出现内脏器官损害的活动期pSS，首选糖皮质激素治疗，剂量根据病变严重程度调整：轻度脏器损害泼尼松0.25~0.5mg/(kg·d)，中度损害0.5~1mg/(kg·d)，严重威胁脏器功能的病变可使用甲泼尼龙冲击治疗，每日500~1000mg，静脉滴注，连续3天，之后改为口服泼尼松维持，逐渐减量至最小维持剂量（泼尼松≤10mg/d）长期维持。（2）免疫抑制剂：对于中重度系统病变，建议激素联合免疫抑制剂治疗，以减少激素用量，控制病情进展：吗替麦考酚酯：对于合并肺间质病变、肾脏损害、血液系统损害患者，可作为首选，剂量为1~2g/d，分2次口服，起效快，安全性较好，不良反应主要为胃肠道反应、轻度骨髓抑制，感染风险较低；环磷酰胺：对于难治性肺间质病变、进展性肾小球损害、神经系统损害，可使用环磷酰胺治疗，剂量为0.5~0.75g/m²体表面积，每月1次静脉滴注，累计剂量不超过8~10g，起效快，不良反应主要为骨髓抑制、感染风险升高、性腺抑制、膀胱毒性，使用期间需要充分水化，定期监测血常规、肝肾功能；硫唑嘌呤：剂量为50~100mg/d，口服，适合轻中度肝损害、关节肌肉病变，价格低廉，不良反应主要为骨髓抑制，需要监测血常规；环孢素：对于合并难治性血小板减少的pSS患者，可选用环孢素，剂量为2~3mg/(kg·d)，分2次口服，需要监测血药浓度和血压、肾功能；他克莫司：剂量为0.05~0.1mg/(kg·d)，分2次口服，不良反应较环孢素轻，适合合并血小板减少、肾脏损害患者。（3）生物制剂：对于难治性pSS，即经过激素和常规免疫抑制剂治疗仍不能控制病情活动的患者，可选用生物制剂治疗：抗CD20单抗（利妥昔单抗）：目前循证医学证据最充分，对于合并高疾病活动度、难治性系统病变（如重度血小板减少、进展性肺间质病变、神经系统损害）、合并淋巴瘤前期病变的患者，推荐使用利妥昔单抗，剂量为375mg/m²体表面积，每周1次，连用4次，或1000mg静脉滴注，第1天和第15天各1次，每6个月可重复治疗，可改善疾病活动度，延缓脏器病变进展，不良反应主要为输注反应、感染风险轻度升高，合并乙型肝炎病毒感染患者需要预防性抗病毒治疗；贝利尤单抗：属于抗B淋巴细胞刺激因子（BLyS）单抗，近年研究显示，对于合并高球蛋白血症、自身抗体阳性的活动期pSS，贝利尤单抗可降低疾病活动度，改善症状，剂量为10mg/kg静脉滴注，每4周1次，安全性较好，目前国内已获批pS