罕见病病种诊疗指南（2025年版）

罕见病病种诊疗指南（2025年版）一、概述阵发性睡眠性血红蛋白尿症（ParoxysmalNocturnalHemoglobinuria,PNH）是一种由X染色体上PIG-A基因（磷脂酰肌醇聚糖A类基因）体细胞突变引发的罕见获得性造血干细胞克隆性疾病，全球年发病率为0.13-1.5/10万，亚洲人群发病率略高于欧美，我国年发病率约为0.3/10万，中位发病年龄35-40岁，儿童及老年患者占比约15%。该疾病的核心病理特征是造血干细胞来源的血细胞膜表面糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白（GPI-AP）表达缺失，其中补体调节蛋白CD55（衰变加速因子）、CD59（反应性溶血膜抑制物）的缺失，导致细胞对补体旁路途径激活的敏感性异常升高，进而引发血管内溶血、血栓形成、骨髓造血功能衰竭三大核心临床表现。PNH克隆大小与疾病表型密切相关：当GPI缺失克隆占中性粒细胞比例＜10%时，患者多无典型溶血表现，常合并再生障碍性贫血（AA）或骨髓增生异常综合征（MDS）；克隆比例10%-50%为中等大小克隆，多存在亚临床溶血或间断溶血发作；克隆比例＞50%为大克隆患者，典型溶血、血栓事件发生率显著升高。约30%的PNH患者可继发于AA免疫抑制治疗后，10%-15%的患者可进展为骨髓衰竭或急性髓系白血病，未接受规范治疗的患者10年总生存率约为70%，规范靶向治疗后10年总生存率可提升至92%以上。二、临床分型与临床表现（一）临床分型2025年国际PNH工作组（IPNG）更新的分型标准将该疾病分为3类：1.经典型PNH：无明确骨髓造血功能衰竭病史，外周血中性粒细胞GPI缺失克隆比例≥10%，骨髓增生活跃，溶血相关实验室指标显著异常，典型表现为间断血管内溶血发作、血栓事件高发。该型占所有PNH患者的40%-45%，其中大克隆（＞50%）患者占比超过80%。2.骨髓衰竭相关PNH（PNH-BMF）：合并明确的AA、低危MDS等骨髓衰竭性疾病，中性粒细胞GPI缺失克隆比例≥0.1%且＜10%（小克隆）或10%-50%（中等克隆），溶血症状多不典型，临床表现以骨髓衰竭导致的血细胞减少为主。该型占PNH患者的50%-55%，其中70%为AA相关PNH。3.亚临床型PNH：中性粒细胞GPI缺失克隆比例＜0.1%，无溶血及血栓相关临床表现，仅能通过高灵敏度流式细胞术检出，多在骨髓衰竭性疾病筛查中发现，每年约1%-3%的亚临床型患者可进展为临床型PNH。（二）核心临床表现1.血管内溶血相关表现：典型发作性血红蛋白尿为特征性表现，尿液呈浓茶色、红葡萄酒色或酱油色，多发生于晨起第一次排尿，可伴随乏力、面色苍白、黄疸、腰背部疼痛、发热等症状。溶血发作诱因包括感染（细菌/病毒感染占诱因的60%）、手术、创伤、妊娠、输血、剧烈运动、饮酒、服用酸性药物等。30%的患者无肉眼血红蛋白尿，仅表现为长期隐匿性溶血，持续存在的游离血红蛋白升高可导致一氧化氮（NO）耗竭，引发平滑肌功能障碍，出现吞咽困难、腹痛、食管痉挛、勃起功能障碍、乏力等非特异性症状，其中重度乏力发生率超过80%，是影响患者生活质量的首要因素。长期溶血可继发胆石症（发生率40%-50%）、肾功能损伤：游离血红蛋白经肾脏排泄可导致肾小管损伤，25%的患者出现不同程度的慢性肾脏病（CKD），10%进展为终末期肾病，溶血发作期偶可并发急性肾损伤。2.血栓形成：血栓事件是PNH患者首位致死原因，占总死亡病例的40%-50%。与普通人群血栓相比，PNH相关血栓具有部位不典型、复发率高的特点：静脉血栓占70%，常见部位为肝静脉（布加综合征，占PNH血栓的30%）、门静脉、肠系膜静脉、脑静脉窦、下肢深静脉，其中布加综合征患者病死率高达20%；动脉血栓占30%，可引发心肌梗死、脑梗死，年轻患者无常见动脉粥样硬化危险因素时需警惕PNH可能。血栓发生风险与GPI缺失克隆大小直接相关：中性粒细胞克隆比例＞50%的患者血栓年发生率为5.5%，是克隆比例＜10%患者的15倍；此外，溶血发作期、妊娠、手术、长期卧床、合并遗传性血栓倾向（如factorVLeiden突变、凝血酶原G20210A突变）会进一步升高血栓风险。3.骨髓造血功能衰竭表现：PNH-BMF患者以血细胞减少为核心表现：贫血可加重乏力、心悸等症状；中性粒细胞减少导致感染风险升高，重度粒细胞缺乏患者重症感染年发生率为12%；血小板减少可引发皮肤瘀斑、牙龈出血、鼻出血，严重者可出现内脏出血、颅内出血。约15%的患者可出现PNH与AA相互转化，部分低危MDS合并PNH克隆的患者存在进展为高危MDS或急性髓系白血病的风险，年转化率约1.2%。4.其他特殊人群表现：妊娠合并PNH患者母体并发症发生率为60%，包括溶血发作加重、血栓、出血、感染，流产率为20%-30%，早产率为35%，母体病死率约2%；儿童PNH患者骨髓衰竭表现更突出，血栓发生率低于成人（约8%），但生长发育迟缓、青春期延迟发生率可达30%。三、诊断与鉴别诊断（一）诊断指标1.必做检查项目（1）外周血GPI锚定蛋白检测：为PNH确诊金标准，推荐采用高灵敏度流式细胞术（FCM）检测外周血中性粒细胞、单核细胞的CD55、CD59表达，同时联合荧光标记嗜水气单胞菌溶素前体（FLAER）检测，FLAER可特异性结合GPI锚的聚糖结构，检测灵敏度可达0.01%，避免溶血发作期红细胞输注导致的红细胞克隆检测偏差。诊断标准为：中性粒细胞/单核细胞中GPI缺失克隆比例≥0.1%即可确诊PNH，＜0.1%为亚临床状态。（2）溶血相关实验室检查：提示血管内溶血的指标：游离血红蛋白升高（＞40mg/L）、结合珠蛋白降低（＜0.5g/L）、乳酸脱氢酶（LDH）升高（常为正常上限的1.5-10倍）、血浆血红蛋白尿阳性、尿含铁血黄素试验（Rous试验）阳性；常规溶血筛查：网织红细胞计数升高、总胆红素/间接胆红素升高、Coombs试验阴性，可排除自身免疫性溶血性贫血。（3）骨髓评估：包括骨髓涂片、骨髓活检、染色体核型分析，明确是否存在骨髓造血功能衰竭（AA、MDS），排除其他造血系统疾病。骨髓涂片多表现为增生活跃，红系比例明显升高，合并AA时可见增生减低、非造血细胞团增多。2.可选检查项目（1）补体激活相关指标：C3、C4、C5b-9（膜攻击复合物）水平，用于评估补体激活程度，指导补体抑制剂的疗效评估；（2）血栓风险评估：对疑似血栓患者行静脉/血管超声、CT血管造影（CTA）、磁共振静脉造影（MRV）检查，明确血栓部位及范围；常规筛查D-二聚体，其持续升高提示血栓高风险；（3）器官功能评估：肝肾功能、心肌酶、心电图、腹部超声、肺功能评估，明确溶血及血栓导致的器官损伤程度；（4）PIG-A基因测序：仅用于疑难病例鉴别，如先天性GPI锚缺陷病（遗传性PNH，儿童起病、有家族史、无溶血发作），体细胞PIG-A突变仅存在于造血细胞，而遗传性突变存在于所有有核细胞。（二）诊断流程1.临床出现以下情况需考虑PNH可能：①发作性血红蛋白尿，尤其是晨起加重；②不明原因的血管内溶血，Coombs试验阴性；③不明原因的不典型部位血栓（肝静脉、脑静脉窦、肠系膜静脉等）；④再生障碍性贫血、低危MDS患者常规筛查；⑤不明原因的长期乏力伴LDH升高。2.首先行外周血FLAER联合CD55/CD59流式检测，若GPI缺失克隆≥0.1%，即可确诊PNH；同时完善溶血相关检查、骨髓评估，明确临床分型；进一步行血栓、器官功能评估，确定疾病严重程度。3.若GPI缺失克隆＜0.1%，可排除临床型PNH，需每6-12个月复查流式，监测克隆变化。（三）鉴别诊断1.阵发性冷性血红蛋白尿：多继发于病毒感染或梅毒，寒冷诱因下发作，冷热溶血试验（Donath-Landsteiner试验）阳性，CD55/CD59表达正常，无GPI缺失克隆。2.自身免疫性溶血性贫血（温抗体型）：Coombs试验阳性，红细胞CD55/CD59可出现一过性降低，但中性粒细胞、单核细胞GPI锚蛋白表达正常，无PIG-A基因突变。3.遗传性球形红细胞增多症：有家族史，外周血球形红细胞增多，红细胞渗透脆性试验阳性，CD55/CD59表达正常。4.其他原因导致的布加综合征：如骨髓增殖性肿瘤（JAK2V617F突变阳性）、恶性肿瘤、妊娠相关血栓，行GPI锚蛋白检测可鉴别，部分患者可同时合并PNH与骨髓增殖性肿瘤。5.先天性GPI锚缺陷病：常染色体隐性遗传，儿童期起病，有家族史，除溶血外多合并智力发育迟缓、癫痫、皮肤异常等全身表现，所有体细胞均存在GPI锚缺陷，PIG-A/PIG-C等基因突变可为生殖系突变。四、治疗治疗原则为根据疾病分型、严重程度、并发症情况制定个体化方案，目标是控制溶血、减少血栓事件、改善骨髓造血功能、提高生活质量、降低病死率。（一）对症支持治疗1.溶血发作期处理：去除诱因（如控制感染、停用可疑药物），充分补液、碱化尿液（口服碳酸氢钠或静脉输注5%碳酸氢钠，维持尿pH值＞6.5），促进游离血红蛋白排泄，预防肾小管损伤。重度贫血（血红蛋白＜60g/L）或症状明显时，输注洗涤红细胞，避免输注全血，以免输入补体加重溶血。溶血发作期需密切监测肾功能、电解质、LDH变化。2.并发症管理：胆石症：无症状者不建议常规手术，以免诱发溶血及血栓；症状明显需手术者，术前术后需给予预防性抗凝，围手术期可短期使用补体抑制剂控制溶血。肾功能损伤：慢性肾脏病患者需避免使用肾毒性药物，控制血压、血脂，溶血发作期充分水化，必要时行血液净化治疗；终末期肾病患者可在补体抑制剂治疗基础上行肾移植，移植后复发率＜5%。平滑肌功能障碍：重度乏力、食管痉挛患者在控制溶血基础上，可给予NO供体类药物（如硝酸甘油）、补充铁剂改善症状。（二）补体靶向治疗补体抑制剂是经典型PNH、中等/大克隆伴临床溶血或血栓的PNH-BMF患者的一线治疗方案，可快速控制溶血、降低血栓风险、改善器官功能。1.C5抑制剂：第一代C5单克隆抗体依库珠单抗：给药方案为前4周每周静脉输注600mg，第5周输注900mg，之后每2周输注900mg，体重＞100kg患者每2周需输注1200mg。治疗后90%以上患者溶血可得到完全控制，LDH降至正常范围，血栓年发生率降至0.8%，5年总生存率达95%。不良反应为脑膜炎球菌感染风险升高，用药前需接种四价脑膜炎球菌疫苗（ACWY135），接种后2周再开始用药，未接种患者需给予预防性抗生素（青霉素或头孢曲松）覆盖，用药期间每年需复种疫苗。部分患者存在C5多态性（东亚人群发生率约3%），可导致依库珠单抗耐药，需更换为针对其他C5表位的抑制剂。长效C5抑制剂瑞武丽珠单抗：给药间隔可延长至每8周1次，疗效与依库珠单抗相当，患者依从性显著提升，适合长期维持治疗。新一代口服C5抑制剂：2024年获批的crovalimab为皮下注射制剂，每4周给药1次，居家即可使用，Ⅲ期临床数据显示其控制溶血的非劣效性达98%，不良反应发生率更低，目前已纳入一线治疗选择。2.近端补体抑制剂：适用于C5抑制剂治疗后仍存在持续血管外溶血的患者（发生率约10%-15%，因C3b沉积在GPI缺失红细胞表面被脾脏吞噬导致），或C5耐药突变患者。C3抑制剂pegcetacoplan：皮下注射，每周2次，可同时抑制血管内及血管外溶血，治疗后患者血红蛋白水平较C5抑制剂平均升高1.5g/dL，输血需求显著降低。不良反应为细菌感染风险升高，需接种肺炎球菌、流感嗜血杆菌疫苗，长期使用需监测感染征象。口服因子D抑制剂danicopan：作为C5抑制剂的联合用药，可进一步改善溶血，减少输血需求，目前已获批用于C5抑制剂应答不佳的患者。3.治疗疗程与停药标准：补体抑制剂需长期维持治疗，若患者持续2年以上无溶血发作、GPI缺失克隆比例降至＜1%，可尝试逐步减量停药，停药后每3个月复查流式及溶血指标，若克隆再次升高或溶血复发，需重新启动治疗。（三）血栓的防治1.预防：中性粒细胞GPI缺失克隆比例＞50%的患者，无论是否有血栓史，均需给予长期预防性抗凝，首选口服华法林，维持INR2.0-3.0，或新型口服抗凝药（利伐沙班、阿哌沙班），抗凝期间需监测出血风险。克隆比例10%-50%的患者，若合并D-二聚体持续升高、妊娠、手术、长期卧床等血栓高危因素，需给予预防性抗凝。所有PNH患者接受手术、妊娠、输血操作时，均需短期给予低分子肝素预防性抗凝。2.急性血栓治疗：急性静脉血栓患者首选低分子肝素抗凝，急性期后改为长期口服抗凝，联合补体抑制剂治疗可降低血栓复发风险。新鲜血栓（发病2周内）若符合溶栓指征，可在充分评估出血风险后行溶栓治疗；布加综合征、脑静脉窦血栓患者可联合介入取栓、支架置入治疗。抗凝治疗时长：首次血栓发作患者需至少抗凝2年，复发患者需终身抗凝。（四）骨髓衰竭相关PNH的治疗1.对于PNH合并AA患者，若GPI缺失克隆＜10%、无溶血及血栓表现，治疗方案参照AA指南：重型AA患者首选异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）或抗胸腺细胞球蛋白（ATG）联合环孢素免疫抑制治疗（IST）；非重型AA患者可给予环孢素、促造血治疗（雄激素、促红细胞生成素、血小板生成素受体激动剂）。IST后约30%的患者PNH克隆会逐渐增大，需每6个月监测流式及溶血指标，若出现溶血或血栓表现，需加用补体抑制剂治疗。2.若PNH合并低危MDS，无高危细胞遗传学异常，以促造血、支持治疗为主，定期监测克隆变化；若进展为高危MDS，需行allo-HSCT治疗。（五）异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）allo-HSCT是目前唯一可治愈PNH的方法，适用于以下患者：①合并重型AA，经IST治疗无效；②补体抑制剂治疗无效、仍反复溶血或血栓发作，且有合适供者；③进展为MDS或急性髓系白血病；④年轻患者若有全相合同胞供者，可作为二线治疗选择。移植相关病死率为10%-15%，5年无病生存率约75%，预后与供者类型、患者年龄、移植前器官功能状态相关。非清髓性预处理方案可降低移植相关不良反应，适合老年及合并基础疾病的患者。移植后需定期监测GPI克隆，持续阴性超过1年提示治愈。（六）特殊人群治疗1.妊娠患者：妊娠前需充分评估疾病状态，大克隆患者建议先接受补体抑制剂治疗3个月以上，待溶血控制、克隆稳定后再妊娠。妊娠全程需持续使用补体抑制剂（依库珠单抗、瑞武丽珠单抗妊娠期用药安全等级为B级，无致畸证据），同时给予低分子肝素预防性抗凝，分娩后抗凝至少维持6周。需密切监测胎儿生长发育、母体溶血指标及血栓征象，优先选择阴道分娩，避免不必要的剖宫产。补体抑制剂可少量通过乳汁分泌，用药期间需权衡母乳喂养获益与风险。2.儿童患者：补体抑制剂剂量需根据体重调整，依库珠单抗给药方案为：体重＜10kg：每次300mg，每2周1次；10-20kg：每次600mg，每3周1次；20-40kg：每次600mg，每2周1次；＞40kg同成人方案。骨髓