甲状旁腺功能亢进症诊疗指南

甲状旁腺功能亢进症诊疗指南一、定义与分类甲状旁腺功能亢进症（简称甲旁亢）是指甲状旁腺分泌过多甲状旁腺激素（PTH），导致钙磷代谢紊乱的一组临床综合征，整体患病率约为0.1%~0.3%，女性发病率约为男性的2~3倍，绝经后女性患病率可高达1%~2%。根据发病机制可分为四类：1.原发性甲旁亢（PHPT）：病变位于甲状旁腺，由甲状旁腺腺瘤、增生或腺癌导致PTH自主分泌过多，占所有甲旁亢的80%以上，其中约80%~85%为单发腺瘤，10%~15%为多发腺体增生，不足1%为腺癌。2.继发性甲旁亢（SHPT）：各种原因导致的低钙血症刺激甲状旁腺代偿性增生、分泌过多PTH，常见于慢性肾脏病（CKD）3~5期患者，CKD5期透析患者SHPT患病率可达40%~80%。3.三发性甲旁亢（THPT）：长期继发性甲旁亢基础上，甲状旁腺组织由代偿性增生转变为自主功能亢进的腺瘤，高钙血症成为主要临床表现，常见于接受长期透析治疗的慢性肾衰竭患者，发生率约占透析人群的10%~15%。4.假性甲旁亢：又称异位PTH综合征，为身体其他部位恶性肿瘤分泌类PTH多肽导致高钙血症，临床罕见，不足甲旁亢病例的1%。二、病因与发病机制（一）原发性甲旁亢PHPT的病因尚未完全阐明，目前明确的危险因素包括：头颈区域放射史、家族遗传史、锂剂或噻嗪类利尿剂长期暴露史。约10%的PHPT为家族性，属于多发性内分泌腺瘤病（MEN）的一部分，包括MEN1型（约40%MEN1患者合并PHPT，多为多腺体增生）、MEN2A型（约20%~30%合并PHPT），此外还有家族性低尿钙性高钙血症（FHH）、新生儿重症甲旁亢等单基因遗传病。发病机制核心为PTH过度分泌：PTH作用于破骨细胞促进骨钙释放、作用于肾小管促进钙重吸收与无机磷排泄，同时激活维生素D转化为活性1,25-(OH)2D，进一步促进肠道钙吸收，最终导致高钙血症、低磷血症、骨吸收过度、肾结石等病理改变。（二）继发性甲旁亢慢性肾脏病是SHPT最主要的病因，核心发病机制包括：①肾功能下降导致磷潴留，高磷血症直接刺激甲状旁腺细胞增殖，抑制肠道钙吸收，降低血钙水平刺激PTH分泌；②肾脏1α-羟化酶合成减少，活性维生素D缺乏，对甲状旁腺的负反馈抑制减弱；③慢性肾脏病患者甲状旁腺维生素D受体、钙敏感受体表达下调，对钙和活性维生素D的抑制作用不敏感，最终导致PTH持续升高、甲状旁腺增生。此外，维生素D缺乏、小肠吸收不良综合征、慢性肾功能不全以外的低钙血症也可诱发SHPT，临床占比不足10%。三、临床表现甲旁亢临床表现异质性大，近50%的原发性甲旁亢为无症状性，仅通过体检血钙筛查发现，有症状患者主要表现为多系统受累：（一）高钙血症相关表现轻度高钙血症（血清总钙<3.0mmol/L）多数无明显症状，血钙升高超过3.5mmol/L时可出现高钙危象，表现为：1.消化系统：食欲减退、恶心、呕吐、腹胀、便秘，高钙可诱发急性胰腺炎、消化道溃疡，发生率约15%~20%。2.神经系统：乏力、倦怠、记忆力减退、情绪不稳定，严重高钙可出现嗜睡、昏迷、意识障碍。3.心血管系统：血压升高、心动过缓、QT间期缩短，严重高钙可诱发心律失常、心脏骤停。4.泌尿系统：多尿、夜尿增多、口渴，长期高钙可导致肾钙质沉着、肾结石，PHPT患者肾结石发生率约15%~20%，反复发作者结石检出率可达40%，长期严重高钙可进展为慢性肾功能不全。（二）骨骼系统表现PTH过度促进骨吸收，导致骨量减少、骨质疏松、纤维囊性骨炎，典型表现为：全身性骨痛，以腰背部、髋部、下肢负重骨最为常见，活动后加重；严重者可出现病理性骨折、骨骼畸形，身高缩短；PHPT患者髋部骨折、椎体骨折风险较普通人群升高2~4倍。影像学典型表现为骨密度降低，皮质骨吸收显著于松质骨，双手掌指骨骨膜下骨吸收是特征性改变，纤维囊性骨炎可表现为局部囊性膨出（棕色瘤）。（三）特殊类型表现1.无症状原发性甲旁亢：仅表现为血清钙轻度升高、PTH升高，无明显典型临床症状，骨骼、肾脏系统无明确靶器官损害，占目前初诊PHPT的70%以上，为体检筛查发现。2.高钙危象：血清总钙>3.75mmol/L为诊断标准，患者可出现严重脱水、急性肾衰竭、意识障碍、循环衰竭，病死率可达50%以上，属于急症范畴。3.慢性肾脏病合并SHPT：除PTH升高外，早期表现为低钙血症、高磷血症，随病情进展可出现肾性骨营养不良，表现为骨痛、骨折、皮肤瘙痒、转移性钙化（血管钙化、软组织钙化、心瓣膜钙化），显著升高患者心血管事件死亡风险。4.三发性甲旁亢：长期SHPT病史，纠正肾功能（肾移植后）或控制刺激因素后仍持续存在高钙血症、PTH显著升高，甲状旁腺存在自主功能亢进的腺瘤结节。四、诊断与鉴别诊断（一）诊断步骤1.定性诊断首先检测血清总钙、白蛋白校正钙、离子钙、PTH、血清磷、肌酐、碱性磷酸酶。校正钙计算公式：校正钙(mmol/L)=总钙(mmol/L)+0.02×[40-白蛋白(g/L)]，离子钙不受白蛋白影响，诊断准确性更高。原发性甲旁亢定性诊断标准：校正钙或离子钙升高，同时伴PTH升高或不适当升高（高钙血症下PTH未出现受抑制的降低，即属于不适当升高）即可诊断；若血钙正常，PTH升高，排除继发性因素可诊断为正常血钙型原发性甲旁亢，占PHPT的10%~20%。继发性甲旁亢定性诊断标准：存在慢性肾脏病等基础疾病，PTH升高，早期多伴低钙血症、高磷血症，甲状旁腺弥漫性增生。三发性甲旁亢：长期继发性甲旁亢病史，出现持续性高钙血症，PTH显著升高，排除其他导致高钙的原因即可诊断。假性甲旁亢：高钙血症伴PTH降低，可检测到肿瘤源性PTH相关蛋白（PTHrP）升高，可发现原发肿瘤病灶。2.定位诊断定性诊断明确后需进行定位检查，为手术治疗提供依据：①颈部超声：无创、便捷、价格低廉，对位于颈部的甲状旁腺病灶诊断灵敏度约70%~90%，对直径>1cm的腺瘤诊断准确率可达90%以上，推荐作为首选定位检查，检查需由经验丰富的超声医师完成，可同时评估甲状腺合并病变。②⁹⁹mTc-甲氧基异丁基异腈（MIBI）核素显像：对功能亢进的甲状旁腺病灶灵敏度约80%~90%，对异位甲状旁腺、多发病灶诊断价值优于超声，尤其适合于PHPT术前定位、颈部手术后复发患者的定位。③颈部增强CT/MRI：对超声和核素显像阴性、怀疑异位病灶（纵隔、颈动脉鞘后方、食管后等部位）的患者补充检查，CT对纵隔异位病灶诊断价值较好，灵敏度约85%左右。④四维CT（4D-CT）：对小病灶、隐匿性病灶诊断准确率优于常规CT和超声，灵敏度可达90%以上，适合于定位困难的复发性或持续性PHPT。⑤甲状旁腺穿刺活检：仅用于定位困难、需与颈部其他淋巴结或肿瘤病变鉴别的情况，不推荐常规应用，穿刺可同时检测穿刺液PTH水平提高诊断准确率。（二）鉴别诊断1.其他原因导致的高钙血症①恶性肿瘤相关性高钙血症：为高钙血症第二常见原因，约占所有高钙血症的20%，特点为PTH降低，PTHrP多升高，可发现原发恶性肿瘤病灶，多数病程进展快，预后差。②家族性低尿钙性高钙血症（FHH）：为常染色体显性遗传病，特点为轻度高钙血症、PTH正常或轻度升高、低尿钙（钙肌酐清除率<0.01），多无靶器官损害，无需手术治疗，基因检测可发现钙敏感受体基因（CASR）突变，需与PHPT鉴别，避免不必要的手术。③维生素D中毒：有过量补充维生素D病史，血钙升高，PTH降低，25-(OH)D水平显著升高，可明确鉴别。④噻嗪类利尿剂、锂剂药物相关性高钙血症：停药后血钙可逐渐恢复正常，PTH多正常，停药观察可鉴别。⑤结节病、肉芽肿性疾病：血钙升高，PTH降低，1,25-(OH)2D升高，胸部影像学可见肉芽肿病变，可鉴别。2.其他原因导致的骨病：骨质疏松、骨肿瘤、肾性骨营养不良、多发性骨髓瘤等，通过血钙、PTH检测可明确鉴别，多发性骨髓瘤可检测到M蛋白、骨髓穿刺可见浆细胞异常增生，可区分。五、治疗（一）原发性甲旁亢的治疗1.手术治疗手术切除功能亢进的甲状旁腺病灶是PHPT唯一的根治性治疗手段，推荐符合以下指征的患者优先选择手术：①有症状的PHPT；②无症状PHPT合并以下任一情况：血钙>2.75mmol/L；骨密度降低（T值<-2.5）、椎体或四肢脆性骨折；24小时尿钙>10mmol（400mg）；肾结石或慢性肾功能不全（eGFR<60ml/min/1.73m²）；年龄<50岁；不能坚持长期监测者。手术方式选择：①微创甲状旁腺切除术：术前定位明确为单发腺瘤的患者，可选择微创直视下切除或经乳晕、经口腔镜辅助甲状旁腺切除术，创伤小、恢复快，术后治愈率可达95%以上；②双侧颈部探查术：怀疑多发腺体病变、家族性PHPT、MEN相关PHPT患者，推荐行双侧颈部探查，评估所有甲状旁腺，切除所有功能亢进的腺体，保留部分正常腺体组织，降低术后永久性甲状旁腺功能减退风险。手术疗效评估：术后10分钟~20分钟即可检测血清PTH，若PTH较术前下降超过50%，提示病灶切除完全；术后6~12个月血钙、PTH恢复正常，无临床症状，提示手术治愈，复发率约1%~3%，腺癌患者复发率可达30%以上。手术并发症：最常见为术后低钙血症，多为暂时性，与剩余甲状旁腺功能受高钙抑制、骨饥饿综合征有关，补充钙剂和维生素D后多数1~3个月恢复；永久性甲状旁腺功能减退发生率约2%~5%；声音嘶哑（喉返神经损伤）发生率约1%~2%，多数为暂时性损伤，永久性损伤不足1%；出血、感染发生率不足1%。2.药物与随访观察不符合手术指征、不能耐受手术、拒绝手术的无症状PHPT患者，可选择长期随访观察或药物治疗，随访要求：每6个月检测血钙、肌酐、PTH，每年检测骨密度，评估靶器官进展情况。药物治疗主要用于控制高钙血症、改善骨密度，常用药物包括：①双膦酸盐：适用于骨量减少、骨质疏松的PHPT患者，可抑制骨吸收，提高骨密度，降低骨折风险，常用阿仑膦酸钠70mg每周1次口服，或唑来膦酸5mg每年1次静脉输注，安全性良好，少数患者可出现一过性发热、骨痛。②钙敏感受体激动剂（西那卡塞）：可激活甲状旁腺钙敏感受体，抑制PTH分泌，降低血钙水平，适用于不能手术的PHPT患者，可将约70%~80%患者的血钙降至正常范围，初始剂量25mg每日1次口服，根据血钙调整剂量，最大剂量不超过100mg每日，不良反应主要为恶心、呕吐，多数可耐受。③雌激素选择性受体调节剂：适用于绝经后女性PHPT合并骨质疏松患者，可轻度降低血钙，提高骨密度，常用雷洛昔芬60mg每日1次口服。3.高钙危象处理高钙危象属于急症，需立即处理：①大量补液：首先给予生理盐水静脉输注，纠正脱水，增加尿钙排泄，初始24~48小时可输注生理盐水2000~4000ml，根据心肾功能、血压调整剂量，避免心衰；②双膦酸盐：静脉输注唑来膦酸4mg或帕米膦酸二钠60~90mg，抑制骨吸收，起效时间约2~3天，7~10天血钙可降至最低，肾功能不全患者需调整剂量；③利尿剂：补液后容量补足的情况下，可给予呋塞米20~40mg静脉推注，促进尿钙排泄，禁用噻嗪类利尿剂；④降钙素：起效快，可迅速降低血钙，常用鲑降钙素100~200IU每6~12小时皮下注射，不良反应轻，少数可出现过敏，2~3天后可出现耐药，主要用于严重高钙血症快速降钙；⑤糖皮质激素：适用于肉芽肿性疾病、维生素D中毒导致的高钙血症，对甲旁亢高钙效果差，仅作为辅助用药；④对于上述治疗效果不佳的患者，可选择血液透析滤过降低血钙，尤其适用于合并肾功能不全的患者；病因控制后病情稳定后尽早安排手术治疗。（二）继发性甲旁亢的治疗SHPT治疗核心为控制高磷血症、纠正低钙血症、抑制PTH过度分泌，预防并发症，慢性肾脏病合并SHPT治疗需遵循KDIGO指南推荐：1.基础治疗①控制血磷：CKD3~5期SHPT患者血磷控制目标为1.13~1.78mmol/L，5D期透析患者血磷控制目标为1.13~1.78mmol/L，首先限制磷摄入，每日磷摄入控制在800~1000mg，优先选择低磷食物，避免加工食品含磷添加剂；饮食控制不佳者给予磷结合剂：碳酸钙、醋酸钙适用于血钙正常或偏低的患者，餐中服用结合肠道磷，高钙血症患者选择含钙磷结合剂需监测血钙，避免转移性钙化；碳酸镧、司维拉姆为不含钙磷结合剂，适用于高钙血症、血管钙化风险高的患者，降磷效果明确，不升高血钙。②纠正低钙血症：维持血钙在正常范围（2.10~2.50mmol/L），低钙血症患者补充元素钙，每日元素钙补充不超过1500mg，避免高钙血症。③活性维生素D及其类似物：适用于PTH升高的SHPT患者，可抑制PTH合成分泌，常用骨化三醇、阿法骨化醇，根据PTH水平调整剂量，小剂量持续给药或大剂量间歇给药均可，治疗过程中需监测血钙、血磷，避免高钙高磷增加转移性钙化风险。2.钙敏感受体激动剂西那卡塞是慢性肾脏病SHPT治疗的核心药物之一，可降低PTH水平，同时降低血钙、血磷，适合于活性维生素D治疗效果不佳、合并高钙血症的患者，可使约70%以上患者PTH达标，初始剂量25mg每日1次，根据PTH、血钙调整剂量，最大剂量不超过100mg每日，不良反应主要为恶心、低钙血症，用药过程中监测血钙。3.手术治疗SHPT手术指征：①药物治疗无效的持续性PTH升高（PTH>800pg/ml）；②合并高钙血症；③合并难治性高磷血症；④出现进行性骨痛、瘙痒、钙化防御、骨量丢失等临床症状；⑤影像学检查提示甲状旁腺增大（至少一个腺体直径>1cm），符合以上指征可选择甲状旁腺切除术，常用术式为甲状旁腺全切除加自体移植术，或甲状旁腺次全切除术，两种术式长期预后相似，术后多数患者PTH迅速下降，骨痛、皮肤瘙痒症状明显改善，术后需注意防治低钙血症，常规补充大剂量钙剂和活性维生素D。（三）三发性甲旁亢的治疗三发性甲旁亢存在自主功能亢进的甲状旁