巨幼细胞性贫血诊疗指南2023

巨幼细胞性贫血诊疗指南2023一、定义与流行病学巨幼细胞性贫血（megaloblasticanemia，MA）是由于细胞脱氧核糖核酸（DNA）合成障碍，细胞核成熟延迟，骨髓出现特征性巨幼变形态学改变的一组大细胞性贫血，最常见病因为叶酸和/或维生素B₁₂（vitaminB₁₂，VB₁₂）缺乏，其他病因包括药物干扰DNA合成、先天性代谢缺陷、骨髓克隆性疾病、微量元素缺乏等。根据2022年中国居民营养与慢性病状况监测数据，我国18岁以上成年人群巨幼细胞性贫血患病率为0.7%~2.2%，65岁以上老年人群患病率升高至5.8%~6.2%，偏远农村地区5岁以下儿童患病率可达4.1%~4.5%；欧美国家老年人群患病率为9%~12%，其中恶性贫血占比可达15%~20%，我国恶性贫血占巨幼细胞性贫血的比例仅为3%~5%，营养性摄入不足与胃肠道吸收障碍为主要病因。近年来随着减重代谢手术的普及、老年人群质子泵抑制剂（PPI）、二甲双胍等药物的长期广泛应用，巨幼细胞性贫血的检出率呈逐年上升趋势，年增幅约为4.2%，亚临床缺乏的漏诊率超过50%，需引起临床重视。二、病因与发病机制叶酸和VB₁₂是DNA合成过程中关键的辅酶，二者任一缺乏均可导致DNA合成障碍，细胞周期停滞于S期，细胞核发育延迟，细胞质的RNA和蛋白质合成不受影响，最终形成细胞体积增大、核质发育不平衡（核幼浆老）的巨幼变细胞，大部分异常细胞在骨髓内原位破坏，发生无效造血，导致外周血一系或多系血细胞减少。VB₁₂缺乏还会影响神经髓鞘脂蛋白的合成与修复，导致周围神经、脊髓侧索后索及大脑神经鞘膜病变，引发不可逆的神经精神损伤。（一）叶酸缺乏的常见病因1.摄入不足：是我国叶酸缺乏最常见病因，新鲜蔬菜、水果、动物性食品是叶酸的主要来源，叶酸性质不稳定，光照、高温烹饪可损失50%~90%；长期酗酒、素食、老年牙齿咀嚼功能下降、婴幼儿喂养不当（仅给予米粉、羊奶喂养，未及时添加辅食）均可导致叶酸摄入不足。2.需要量增加：妊娠、哺乳、婴幼儿、青少年生长发育期对叶酸的需要量可增加3~10倍；甲状腺功能亢进症、慢性溶血性贫血、恶性肿瘤、银屑病、血液透析患者叶酸消耗增加，摄入不足即可出现缺乏。3.吸收障碍：腹泻、乳糜泻、短肠综合征、克罗恩病等小肠疾病可影响叶酸吸收；长期应用苯妥英钠、扑米酮、甲氨蝶呤、甲氧苄啶、乙胺嘧啶等药物可干扰叶酸吸收和代谢，研究显示长期应用抗癫痫药物者叶酸缺乏风险升高2.1倍。4.丢失过多：长期血液透析每次可丢失0.2~0.5mg叶酸，不规律补充者易出现缺乏。（二）VB₁₂缺乏的常见病因VB₁₂仅存在于动物性食物中，植物性食物几乎不含VB₁₂，人体内VB₁₂储存量约为2~3mg，每日需要量仅为2~5μg，因此一般摄入不足后3~5年才会出现临床缺乏。1.摄入不足：长期严格素食者、拒绝动物性食物摄入的老年人易出现VB₁₂缺乏，妊娠、哺乳期需要量增加，缺乏发生时间可缩短至1~2年。2.吸收障碍：是VB₁₂缺乏最主要的病因，占所有病例的70%以上：①内因子缺乏：恶性贫血（自身免疫性胃黏膜萎缩）、胃全切/次全切除术后、腐蚀性胃炎、胃黏膜广泛萎缩可导致内因子分泌不足，无法结合VB₁₂使其在回肠吸收；②肠道疾病：回肠切除术后、回肠炎、乳糜泻、小肠细菌过度生长、阔节裂头绦虫感染可影响VB₁₂吸收，其中小肠细菌过度生长会竞争消耗VB₁₂，占吸收障碍病因的25%左右；③药物影响：长期应用PPI、二甲双胍、秋水仙碱、对氨基水杨酸等药物可影响VB₁₂的释放与吸收，2022年BMJ发表的队列研究显示，PPI应用超过2年，VB₁₂缺乏风险升高1.65倍，二甲双胍应用超过5年，风险升高1.58倍。3.利用障碍：先天性转钴蛋白Ⅱ缺乏、长期吸入一氧化二氮（笑气）麻醉可导致VB₁₂失活，无法发挥生理作用。（三）非营养性巨幼细胞性贫血病因包括骨髓增生异常综合征（MDS）、急性红白血病等克隆性髓系肿瘤，遗传性叶酸/VB₁代谢缺陷，铜缺乏（常见于减重术后、长期肠外营养、过量补锌），长期应用羟基脲、阿糖胞苷等化疗药物。三、临床表现巨幼细胞性贫血起病隐匿，进展缓慢，亚临床缺乏可无明显特异性症状，轻度贫血仅表现为乏力、头晕，容易漏诊。1.血液系统表现：中度至重度贫血者可出现面色苍白、乏力、头晕、心悸、活动后气促等典型贫血症状；约20%的患者可出现全血细胞减少，表现为反复感染、皮肤黏膜出血；因原位溶血，可出现轻度巩膜黄染，约10%~20%的患者可出现轻度脾大。2.消化系统表现：常见口腔黏膜溃疡、反复发作舌炎，表现为舌痛、舌面光滑、舌乳头萎缩，呈特征性“牛肉舌”；胃肠道黏膜萎缩可导致食欲缺乏、恶心、腹胀、腹泻或便秘，症状轻重与贫血程度平行。3.神经精神系统表现：为VB₁₂缺乏特征性表现，叶酸缺乏一般无神经损伤，仅可因高同型半胱氨酸血症导致头晕、记忆力下降。VB₁₂缺乏可累及周围神经、脊髓后索、侧索及大脑皮层，表现为：①对称性远端肢体麻木、感觉减退、蚁走感；②深感觉障碍、共济失调、行走不稳，闭眼难立征阳性；③运动障碍、肌张力增高、腱反射亢进、病理征阳性；④精神症状：抑郁、嗜睡、记忆力减退、智力下降，严重者可出现谵妄、妄想、精神失常，老年患者常被误诊为阿尔茨海默病。约15%的VB₁₂缺乏患者神经症状出现在贫血之前，无贫血表现时即可出现不可逆神经损伤，临床需高度警惕。4.其他表现：叶酸缺乏可导致胎儿神经管缺陷（无脑儿、脊柱裂），高同型半胱氨酸血症可使动脉粥样硬化、血栓性疾病的发生风险升高2.3倍；儿童期叶酸/VB₁₂缺乏可导致生长发育迟缓、智力发育落后；长期缺乏可出现皮肤色素沉着、毛发干枯发黄。四、辅助检查1.血常规检查：典型表现为大细胞正色素性贫血，平均红细胞体积（MCV）>100fl，平均红细胞血红蛋白含量（MCH）>32pg，平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）正常；网织红细胞计数正常或轻度升高，多为0.5%~1.5%；重症患者可出现全血细胞减少，白细胞计数可降至(2~3)×10⁹/L，血小板计数可降至50×10⁹/L左右。血涂片可见大卵圆形红细胞，中性粒细胞核分叶过多，5叶核占比>5%或6叶核占比>1%对本病具有重要提示意义，偶可见到巨幼变的有核红细胞。2.骨髓象检查：骨髓增生活跃或明显活跃，以红系增生最为显著，出现特征性巨幼变：红系细胞胞体增大，胞质成熟早于细胞核，呈“核幼浆老”改变；粒系可见晚幼粒、杆状核细胞巨幼变；巨核细胞体积增大，核分叶过多。巨幼变的程度与病情轻重平行，需要注意：如患者已开始补充叶酸/VB₁₂，48小时后骨髓巨幼变即可消失，因此骨髓穿刺需在给药前进行，避免假阴性结果。3.生化检查：因原位溶血，血清乳酸脱氢酶（LDH）可明显升高，间接胆红素轻度升高；血清铁、血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度正常或升高，符合无效造血的特点；血清同型半胱氨酸：叶酸缺乏和VB₁₂缺乏均可升高，正常值为5~15μmol/L，缺乏时多>30μmol/L；血清甲基丙二酸（MMA）：仅VB₁₂缺乏时升高，叶酸缺乏时正常，对早期亚临床VB₁₂缺乏的诊断敏感性达90%以上，特异性达98%，显著优于血清VB₁₂检测，正常值为70~270nmol/L，VB₁₂缺乏时多>400nmol/L。4.血清学检测：①叶酸检测：血清叶酸正常范围为4~16ng/ml（9.0~36.0nmol/L），<3ng/ml（6.8nmol/L）提示缺乏；红细胞叶酸不受短期饮食波动影响，诊断价值更高，正常范围为150~600ng/ml（340~1360nmol/L），<100ng/ml（227nmol/L）提示缺乏。②VB₁₂检测：血清VB₁₂正常范围为100~300pg/ml（74~221pmol/L），<100pg/ml（74pmol/L）提示缺乏，100~300pg/ml为可疑缺乏，需进一步检测MMA确认。5.特殊检查：①内因子抗体（IFA）：70%~80%的恶性贫血患者IFA阳性，壁细胞抗体阳性率可达90%，对恶性贫血具有诊断价值；②幽门螺杆菌（Hp）检测：40%~60%的原发性VB₁₂缺乏患者合并Hp感染，Hp感染可导致胃黏膜萎缩，影响内因子分泌，因此需常规筛查；③基因检测：怀疑先天性代谢缺陷、克隆性髓系肿瘤时可进行基因检测辅助诊断。五、诊断与诊断流程（一）诊断步骤1.第一步：确认大细胞性贫血，通过血常规明确MCV>100fl，排除急性失血、溶血性贫血导致的网织红细胞增多，以及酒精性肝病、肝硬化导致的大细胞改变。2.第二步：明确缺乏类型，通过检测血清叶酸、红细胞叶酸、血清VB₁₂、MMA、同型半胱氨酸，明确是叶酸缺乏、VB₁₂缺乏还是二者共同缺乏，明确是否为亚临床缺乏。3.第三步：明确病因，通过病史采集（饮食史、用药史、手术史、既往病史）、辅助检查明确缺乏的原因，排除非营养性巨幼变。（二）诊断标准符合以下4项即可确诊：①存在贫血、消化道症状或神经精神症状；②血常规提示大细胞性贫血，中性粒细胞分叶过多；③骨髓象可见典型巨幼变，核质发育不平衡；④血清叶酸/红细胞叶酸低于诊断cutoff值，或血清VB₁₂<100pg/ml，或MMA高于正常范围。亚临床缺乏诊断标准：无贫血及明显临床症状，血清VB₁₂<100pg/ml或MMA升高，伴或不伴同型半胱氨酸升高。六、鉴别诊断1.骨髓增生异常综合征（MDS）：是最需要鉴别的疾病，MDS也可表现为大细胞性贫血、骨髓巨幼变，鉴别要点：MDS为克隆性疾病，除巨幼变外，还存在多系病态造血，可见小巨核细胞、单圆核巨核细胞，染色体核型异常（如5q-、-5、-7等），二代测序可检测到SF3B1、TET2等MDS相关基因突变，血清叶酸、VB₁₂水平正常或升高，叶酸/VB₁₂补充治疗无效。2.溶血性贫血：溶血性贫血可表现为大细胞性贫血、LDH升高、轻度黄疸，鉴别要点：溶血性贫血网织红细胞明显升高，多>5%，骨髓无典型巨幼变，Coombs试验或红细胞膜/酶相关检查可阳性，叶酸/VB₁₂水平正常。3.急性红白血病：红白血病也可见红系大量增生、巨幼变，鉴别要点：急性红白血病骨髓原始细胞比例>20%，可见白血病原始细胞的免疫表型特征，伴随相关白血病基因突变，可伴有髓外浸润。4.神经精神疾病：无贫血的VB₁₂缺乏导致的脊髓亚急性联合变性，容易误诊为脑梗死、多发性硬化、阿尔茨海默病，鉴别要点：对不明原因的对称性周围神经病变、共济失调、认知下降，常规筛查血常规、MCV、血清VB₁₂即可明确，避免漏诊。5.铜缺乏性贫血：近年来减重代谢术后、长期肠外营养患者铜缺乏的检出率升高，也可表现为大细胞性贫血、全血细胞减少、骨髓巨幼变，鉴别要点：血清铜蓝蛋白、血清铜水平降低，叶酸/VB₁₂水平正常，补充铜治疗有效。七、治疗治疗原则：去除病因，补充缺乏物质，预防不可逆损伤。（一）去除病因调整膳食结构，纠正偏食、酗酒等不良习惯，治疗原发胃肠道疾病，根除Hp感染，对需要长期应用影响叶酸/VB₁₂吸收药物的患者，常规预防性补充。（二）补充治疗核心原则：未明确排除VB₁₂缺乏者，禁止单独补充叶酸，因叶酸补充可促进造血，消耗体内仅存的VB₁₂，加重神经损伤，导致不可逆的神经后遗症。1.叶酸补充：①口服叶酸：5mg/次，每日3次，直至血常规恢复正常、临床症状消失；②吸收障碍者：给予亚叶酸钙肌内注射，1~5mg/次，每日1次；③妊娠期预防：备孕期开始每日补充0.4~0.8mg，持续整个孕期，预防胎儿神经管缺陷。疗程：病因可去除者，血红蛋白恢复正常、病因去除后即可停药，无需维持治疗；病因无法去除者（如短肠综合征、长期血液透析），需长期维持补充，每日补充叶酸0.5~1mg。2.VB₁₂补充：①起始治疗：明确VB₁₂缺乏者，无论是否存在神经症状，均需足量补充，传统方案为：维生素B₁₂1000μg肌内注射，每日1次，连续2周，随后改为每周2次，连用2~4周，直至血红蛋白恢复正常。2023年中国血液学会更新推荐：轻中度VB₁₂缺乏，无内因子缺乏、无严重吸收障碍者，可给予口服甲钴胺1000μg/日，疗效与肌内注射相当，依从性更好；②维持治疗：内因子缺乏（恶性贫血、胃全切术后）、吸收障碍无法纠正者，需终身维持治疗，每月肌内注射维生素B₁₂1000μg，口服吸收无效；无吸收障碍者，血红蛋白恢复正常后可改为每日口服甲钴胺500μg维持。（三）治疗反应与注意事项补充治疗后：网织红细胞4~5天开始升高，7~10天达到高峰，血红蛋白1~2周开始上升，1~2个月可恢复正常；神经症状恢复较慢，轻症患者可在3~6个月恢复，神经病变发生超过1年者，可遗留永久不可逆损伤，因此强调早期诊断早期治疗。治疗注意事项：①补钾：大量新生红细胞生成过程中会消耗钾，治疗后可出现低钾血症，老年患者、进食差、肾功能不全、Hb<60g/L者，治疗后3~5天需常规监测血钾，血钾低于3.5mmol/L者及时口服补钾，避免发生严重心律失常；②补铁：造血旺盛可消耗体内储存铁，约30%的患者治疗过程中会出现血清铁降低，储存铁不足者需同时补充铁剂，促进血红蛋白恢复。（四）特殊情况处理1.老年重度贫血：Hb<60g/L，合并冠心病、心功能不全者，可适当输注悬浮红细胞纠正贫血，改善心功能，控制输注速度和输注量，避免容量负荷过重。2.全血细胞减少：重度全血细胞减少者需做好感染、出血预防，补充叶酸/VB₁₂后1~2周即可恢复，极少需要输注血小板，合并感