抗磷脂综合征诊疗指南2023

抗磷脂综合征诊疗指南20231定义与流行病学抗磷脂综合征（APS）是一种以持续性抗磷脂抗体（aPL）阳性为特征，主要临床表现为血栓事件和/或妊娠不良事件的系统性自身免疫性疾病，可累及全身多器官多系统。目前国内普通人群aPL阳性率约为1%~5%，症状性APS患病率约为40~50/10万人群，其中原发性APS占50%~70%，无明确基础疾病；继发性APS约占30%~50%，多继发于系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征、系统性硬化症等结缔组织病，少数可继发于恶性肿瘤、感染等疾病。APS可发生于任何年龄，好发于育龄期女性，男女发病比例约为1:3~5。2临床分型根据临床特征与病因，目前APS分为以下4型：（1）原发性APS：无明确基础疾病，排除其他自身免疫病、恶性肿瘤等诱因导致的aPL阳性；（2）继发性APS：继发于明确的基础疾病，最常见为SLE，约30%~40%的SLE患者可出现aPL阳性，其中10%~15%可发展为继发性APS；（3）恶性抗磷脂综合征（CAPS）：APS的特殊重症类型，以短期内多器官广泛性血栓栓塞、多器官功能衰竭为特征；（4）血清阴性APS：临床符合APS诊断标准，常规检测的三种经典aPL阴性，新型aPL阳性，排除其他疾病导致的血栓与妊娠不良事件。3临床表现3.1血栓事件血栓形成是APS最常见的临床表现，可发生于任何部位的动脉、静脉或小血管，其中静脉血栓约占60%~70%，以下肢深静脉血栓最为常见，约占静脉血栓的70%，其次为肺栓塞（占血栓事件的10%~15%）、上肢静脉血栓、颅内静脉窦血栓、腹腔内脏静脉血栓等。动脉血栓约占30%~40%，以脑动脉、冠状动脉受累最为常见，依次为脑梗死、短暂性脑缺血发作、心肌梗死，还可累及肢体动脉、肾动脉、肠系膜动脉等。小血管血栓受累常漏诊，可累及皮肤、肾、肺、脑等器官，表现为皮肤网状青斑、肾微血管病、肺泡出血等。约12%~35%的APS患者可同时出现多处血栓，血栓复发率高，未规范抗凝者年复发率可达10%~15%。3.2妊娠不良事件APS是育龄期女性不良妊娠最常见的可干预病因，约10%~15%的复发性自然流产、20%~30%的不明原因复发性自然流产由APS导致。2023版国际APS分类标准将妊娠不良事件分为三类：①≥1次妊娠10周及以上的形态学正常胎儿不明原因自然流产；②≥1次妊娠34周之前，因重度子痫前期、子痫或明确的胎盘功能不全导致的早产；③≥3次连续的妊娠10周之前不明原因自然流产，排除染色体异常、母体解剖异常、内分泌异常等其他诱因。近年研究显示，≥2次不明原因妊娠10周之前自然流产的女性，aPL阳性率较普通人群升高3倍以上，因此临床中将该类人群列为APS高危人群。APS导致不良妊娠的机制主要为胎盘血管血栓形成、滋养细胞浸润障碍、胎盘炎症损伤，最终导致胎盘功能不全。3.3非血栓非妊娠临床表现约40%~50%的APS患者可出现非血栓非妊娠的临床表现，常见包括：①血液系统异常：30%~40%的患者出现轻中度血小板减少（血小板计数50~100×10^9/L），不到10%的患者出现重度血小板减少；10%~15%的患者合并自身免疫性溶血性贫血；②皮肤黏膜表现：20%~40%的患者出现网状青斑，还可出现皮肤溃疡、肢端坏疽、结节性红斑等；③心血管表现：约15%~30%的患者出现心瓣膜病变，以二尖瓣、主动脉瓣瓣叶增厚、赘生物形成为特征，严重者可出现瓣膜狭窄或关闭不全；还可导致过早动脉粥样硬化，增加心肌梗死、脑梗死风险；④肾脏表现：APS肾病是APS常见的器官损伤类型，由肾血管、肾小血管血栓形成导致，表现为蛋白尿、血尿、高血压、肾功能不全，严重者可进展为终末期肾病；⑤神经系统表现：常见为偏头痛、认知功能下降、癫痫、舞蹈病等，部分患者可出现进行性认知障碍、痴呆；⑥肺部表现：除肺栓塞外，还可出现肺动脉高压、肺泡出血等。3.4恶性APS（CAPS）CAPS是APS的重症类型，约占APS的1%~2%，常由感染、手术、妊娠、分娩、停用抗凝药等诱因诱发，表现为1周内同时出现≥3个器官/系统的血栓栓塞，伴多器官功能障碍综合征，病理证实多部位小血管血栓形成。CAPS起病凶险，进展迅速，既往死亡率高达40%~50%，近年规范治疗后死亡率仍维持在30%左右，是APS主要的死亡原因之一。4辅助检查4.1抗磷脂抗体检测抗磷脂抗体是APS诊断的核心，分为经典抗体与新型抗体两类：（1）经典抗磷脂抗体：为目前公认的诊断标志物，包括三类：①狼疮抗凝物（LA）：LA是一种针对磷脂-蛋白复合物的抗体，通过延长凝血时间发挥作用，血栓风险预测价值最高，LA阳性者血栓风险是LA阴性者的5~10倍；②抗心磷脂抗体（aCL）：分为IgG、IgM、IgA三种亚型，诊断APS以IgG/IgM型中高滴度阳性为标准；③抗β2糖蛋白I抗体（anti-β2GPI）：同样以IgG/IgM型中高滴度阳性为诊断标准，对血栓与妊娠不良事件的预测价值优于aCL。APS诊断要求实验室指标阳性需间隔至少12周重复检测，单次阳性不能作为诊断依据，仅可列为高危人群，因为约5%~10%的普通人群可出现一过性低滴度aPL阳性，感染、药物、恶性肿瘤也可导致一过性阳性。实验室诊断的滴度标准为：IgG/IgM型aCL≥40GPL/MPL，或滴度高于实验室参考值第99百分位；IgG/IgM型anti-β2GPI≥40U/ml，或高于实验室参考值第99百分位。LA检测需注意药物影响：检测前口服华法林需停药至少5天，采用低分子肝素桥接抗凝；直接口服抗凝药（DOACs）需停药至少3天；普通肝素治疗剂量需停药24小时，低分子肝素需停药12小时，避免药物导致假阳性。（2）新型抗磷脂抗体：包括抗磷脂酰丝氨酸抗体、抗凝血酶原抗体、抗β2GPI结构域1抗体等，主要用于血清阴性APS的诊断，对于临床高度怀疑APS但经典aPL阴性的患者，检测新型aPL可将诊断率提高10%~15%。4.2其他辅助检查（1）血栓相关影像学检查：所有怀疑血栓的患者需行影像学检查证实，下肢深静脉血栓首选多普勒超声，肺栓塞首选CT肺动脉造影，颅内血栓首选头颅磁共振血管成像（MRA），内脏血栓可选择CTA或MRA，必要时行血管造影检查。（2）器官损伤评估：怀疑APS肾病需完善肾功能、尿常规、尿蛋白定量、肾脏超声，必要时肾穿刺活检；心脏受累需完善经胸或经食管超声心动图，评估瓣膜病变；妊娠患者需定期行产科超声检查，监测胎儿生长发育、胎盘血流情况；CAPS患者需完善血气分析、凝血功能、肝肾功能等，评估多器官功能。5诊断与风险分层5.1诊断标准目前临床采用2023年修订的国际APS分类诊断标准，满足至少1项临床标准+至少1项实验室标准即可诊断，具体如下：临床标准：（1）经影像学或病理学证实的任何部位动脉、静脉或小血管血栓事件，≥1次；（2）妊娠不良事件：符合以下任意一项：①≥1次妊娠10周及以上形态正常胎儿不明原因流产；②≥1次妊娠34周之前因重度子痫前期、子痫或胎盘功能不全导致的早产；③≥3次妊娠10周之前连续不明原因自然流产，排除其他诱因。实验室标准：间隔≥12周，至少满足以下1项：（1）狼疮抗凝物阳性；（2）中高滴度IgG/IgM型抗心磷脂抗体阳性；（3）中高滴度IgG/IgM型抗β2糖蛋白I抗体阳性。对于临床符合APS特征，仅满足2次不明原因10周之前自然流产，或仅新型aPL阳性者，可列为临床诊断APS，进行针对性干预。5.2风险分层APS的治疗策略基于风险分层制定，具体分层如下：（1）高风险：符合APS诊断标准，持续性中高滴度aPL阳性，包括：①单个抗体阳性伴血栓事件或不良妊娠史；②两个及以上抗体阳性（尤其是triple阳性：LA+aCL+anti-β2GPI均阳性）。triple阳性患者10年血栓复发风险高达50%以上，不良妊娠发生率超过70%，是最高危人群；（2）中风险：单次中高滴度aPL阳性，或持续性低滴度aPL阳性，或两个及以上低滴度aPL阳性，无症状；（3）低风险：单次低滴度aPL阳性，无临床症状。6鉴别诊断APS需与以下疾病鉴别：（1）其他类型易栓症：包括遗传性易栓症如因子VLeiden突变、凝血酶原G20210A突变、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、抗凝血酶缺乏等，可通过易栓症基因、蛋白活性检测鉴别，部分患者可合并APS与遗传性易栓症；（2）其他导致不良妊娠的疾病：需排除胚胎染色体异常、母体子宫解剖异常、内分泌异常（如甲状腺疾病、糖尿病）、感染因素、其他自身免疫病等，通过染色体检查、妇科超声、内分泌筛查、感染筛查等鉴别；（3）其他血栓性疾病：包括动脉粥样硬化性血栓栓塞、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、弥散性血管内凝血（DIC）、抗磷脂酶A2受体抗体相关肾病等，TTP以血小板减少、微血管病性溶血、神经精神症状为核心，ADAMTS13活性显著降低，可与APS鉴别；（4）其他心瓣膜病：APS的瓣膜赘生物需与感染性心内膜炎鉴别，后者有发热、血培养阳性，可资鉴别。7一般治疗与一级预防所有aPL阳性人群均需严格控制可干预的心血管危险因素，包括戒烟、控制体重、控制血压<130/80mmHg、控制低密度脂蛋白胆固醇<2.6mmol/L、血糖达标，避免长期口服避孕药，减少血栓诱发因素。一级预防针对无血栓事件、无不良妊娠史的无症状aPL阳性人群：（1）低风险人群：无需抗凝或抗血小板治疗，仅需控制危险因素，每年随访复查；（2）中风险人群：可给予低剂量阿司匹林（LDA）75~100mg/d口服一级预防；（3）高风险无症状人群（如triple阳性）：推荐LDA75~100mg/d联合羟氯喹（HCQ）200mg/d口服，可降低血栓风险约30%~40%；合并高脂血症者推荐加用他汀类药物，他汀不仅调节血脂，还可抑制aPL诱导的内皮炎症损伤，进一步降低血栓风险。近年研究证实，HCQ可降低aPL滴度，减少血栓与不良妊娠发生风险，因此推荐所有高风险aPL阳性人群，无论是否合并系统性红斑狼疮，均加用HCQ治疗。8血栓性APS的治疗8.1急性期治疗急性期血栓按照血栓性疾病常规处理，高风险肺栓塞、下肢动脉血栓等可选择溶栓或介入取栓治疗，急性期抗凝首选低分子肝素，剂量为100IU/kg/次，每12小时一次，皮下注射。8.2长期抗凝治疗长期抗凝的方案选择基于风险分层：（1）低危血栓性APS：仅单个低滴度aPL阳性，孤立性静脉血栓，无其他高危因素，可选择华法林或直接口服抗凝药（DOACs）抗凝，华法林初始剂量2.5~5mg/d，根据INR调整剂量，目标INR2.0~3.0；DOACs可选择利伐沙班15~20mg/d或阿哌沙班10mg/d，需定期监测血栓复发情况。（2）中高危血栓性APS：包括动脉血栓、多个抗体阳性（尤其是triple阳性）、复发血栓，首选华法林抗凝，不推荐DOACs，多项大型临床研究证实，DOACs用于中高危APS的血栓复发风险是华法林的2~3倍，因此不推荐使用。华法林目标INR为2.0~3.0，对于INR达标仍复发血栓的患者，可将目标INR调整为2.5~3.5，或联合LDA75~100mg/d口服，或改为低分子肝素长期抗凝。8.3抗凝疗程原发性APS首发血栓，若没有出血禁忌，推荐长期终身抗凝，因为停药后5年血栓复发率可达30%~40%；继发性APS若基础疾病缓解，持续aPL转阴，可在抗凝3~6个月后考虑停药，密切随访；复发血栓患者需终身抗凝。抗凝期间需常规评估出血风险，对于出血风险高的患者，可将INR目标下调至1.8~2.5，避免INR长期高于3.0。APS合并血小板减少者，血小板计数>50×10^9/L可安全抗凝，血小板计数30~50×10^9/L可给予预防剂量抗凝，血小板计数<30×10^9/L需先提升血小板计数，再评估抗凝指征，避免严重出血。9妊娠合并APS的管理妊娠合并APS的规范管理可将妊娠成功率从不足30%提升至70%~90%，根据风险分层制定干预方案：9.1低风险妊娠aPL仅单次低滴度aPL阳性，无不良妊娠史、血栓史，推荐全程给予LDA75~100mg/d口服，定期产科随访。9.2中高风险妊娠APS（1）无血栓史仅合并不良妊娠史：推荐备孕时即开始口服LDA75~100mg/d，确认宫内妊娠后加用低分子肝素（LMWH），预防剂量LMWH：依诺肝素4000IUqd，或那屈肝素3800IUqd，皮下注射，全程维持至分娩。（2）有血栓史的APS妊娠：推荐备孕时停用华法林，改为LMWH抗凝，同时联合LDA75~100mg/d，LMWH采用中等剂量：依诺肝素4000IUbid，或依诺肝素6000IUqd，根据体重调整剂量，体重>80kg可适当加量。所有妊娠APS推荐加用羟氯喹200mg/d口服，从备孕开始维持至分娩后，可降低不良妊娠风险约20%，减少血栓发生。9.3难治性APS妊娠对于规范LDA+LMWH+HCQ治疗仍发生不良妊娠的患者，可加用小剂量糖皮质激素，泼尼松5~10mg/d，早孕期使用，避免长期大剂量使用，减少不良反应；仍无效者可加用静脉免疫球蛋白（IVIG），剂量为400mg/kg/d，每月连用3~5天，或妊娠早期每周一次，直至妊娠20周。分娩前管理：LDA需在计划分娩前5~7天停药，LMWH需在计划分娩前24小时停药，分娩后12~24小时恢复抗凝，产褥期血栓风险是普通人群的10倍，因此所有APS患者产后需维持抗凝至少6周，无血栓史者产后可停用抗凝，改为LDA口服，有血栓史者产后恢复华法林长期抗凝，华法林不通过乳汁分泌，可安全哺乳，禁止DOACs用于哺乳期。10特殊类型APS的治疗10.1恶性APSCAPS治疗强调早期联合干预，一线治疗方案为抗凝+糖皮质激素+血浆置换/IVIG：（1）抗凝：确诊后即刻给予治疗剂量低分子肝素抗凝，无抗凝禁忌者足量使用，合并严重血小板减少、出血者可在输注血小板、控制出血后尽早抗凝；（2）糖皮质激素：给予甲泼尼龙1g/d冲击治疗3天，随后改为泼尼松1mg/kg/d，逐步减量，控制全身炎症反应；（3）血浆置换：对于合并多器官功能衰竭、高炎症反应的患者，推荐每日或隔日血浆置换，直至病情稳定，可清除循环中aPL、炎症因子，快速缓解病情；（4）IVIG：不能耐受血浆置换的患者，给予IVIG0.5~1g/kg/d，连用2天；（5）难治性CAPS：一线治疗无效者可加用利妥昔单抗，剂量为375mg/m²/周，连用4次，或1g间隔2周给