母体颗粒物暴露对子代神经发育的影响及机制研究进展总结2026

母体颗粒物暴露对子代神经发育的影响及机制研究进展总结2026母体颗粒物暴露是影响子代神经发育的重要环境风险因素，大量流行病学和毒理学研究表明，母体颗粒物暴露与子代神经发育异常存在关联。本文系统综述全球范围内的大型流行病学调查研究并结合相关动物实验结果，总结母体颗粒物暴露引起的不良妊娠结局及其对子代焦虑、记忆和社交行为等神经功能的影响。本文还探讨母体颗粒物暴露影响子代神经发育的生物学机制，包括颗粒物穿越胎盘屏障、诱发氧化应激与炎症反应、导致表观遗传改变、干扰内分泌功能及破坏肠道菌群稳态等。这些由母体颗粒物暴露引起的神经发育障碍不仅会诱发个体终生健康问题，还会给家庭和社会带来沉重负担，因此亟需高度重视与深入研究。本综述旨在全面梳理母体颗粒物暴露导致的子代神经发育异常的研究进展，并期望为将来识别大气颗粒物关键毒性组分、明确敏感暴露窗口以及探索有效干预策略提供理论依据。环境污染物暴露对人体健康的危害是全周期、多系统的，而且还会增加后代发生不良健康结局的风险。大量研究表明，母体的环境污染物（如细颗粒物、全氟和多氟烷基化合物、重金属等）暴露可能引起不良妊娠结局并导致胎儿发育异常。母体暴露于环境污染物会影响胎儿呼吸系统、内分泌系统、心血管系统等，其中对神经系统发育的影响尤为突出

［

1,2,3,4,5］

。既往研究表明，母体环境污染物暴露是影响胎儿神经发育的关键危险因素

［

6,7,8,9,10］

。环境污染物可能通过穿越胎盘屏障、诱导炎症反应、干扰表观遗传修饰等多种途径干扰胎儿大脑的正常发育进程

［

11,12］

。其中，大气细颗粒物粒径小、化学组分复杂，易穿透生物屏障并可能在体内蓄积，对胎儿神经发育的潜在危害尤为显著。然而，目前研究存在颗粒物成分毒性异质性不明、作用机制不清以及缺乏长期随访证据等不足。因此，本文系统综述了母体颗粒物暴露对子代神经发育影响的流行病学和毒理学研究进展，深入探讨了其作用机制（

图1

），希望通过全面梳理母体环境暴露对子代神经发育的影响，为制定预防和干预策略提供科学依据。图1

母体颗粒物暴露对子代神经发育的影响及分子机制一、母体颗粒物暴露对子代神经发育的影响神经发育障碍在临床上视为发育阶段多发疾病，但有约65%的患儿症状可持续至成年期

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13］

。一般认为，这类发育障碍多源于妊娠期胎儿大脑发育的异常或中断，主要表现为生命早期社交、认知和情绪功能的改变或延迟，临床表现则包括轻微的认知功能减退乃至严重的智力障碍（intellectualdisability，ID）、自闭症谱系障碍（autismspectrumdisorder，ASD）及运动技能缺陷等一系列病症

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14,15］

。研究表明，母体颗粒物暴露不仅与低出生体重和早产相关，还与多种神经发育疾病的发生风险增加有关

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5，16］

。（一）流行病学研究1.妊娠结局：大量流行病学研究表明，母体暴露于颗粒物会显著增加早产、低出生体重等不良妊娠结局发生的风险。Ju等

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17］

整合81项来自亚洲、欧美及澳大利亚的大规模队列研究（总样本量超过2200万名孕妇）进行Meta分析后发现：大气细颗粒物（fineparticulatematter，PM

2.5）暴露浓度每增加10.0μg/m

3，早产的风险升高2.7%~9.3%，低出生体重的风险增加8.3%，胎儿宫内发育迟缓的风险增加10.1%；类似的结果也在更大粒径的颗粒物中发现：PM

10每增加10.0μg/m

3，早产的风险上升12.1%，低出生体重的风险增加1.5%~3.8%，胎儿宫内发育迟缓的风险增加2.9%~3.7%。此外，Ghosh等

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18］

在另一项涵盖全球204个国家和地区的Meta分析发现：孕期PM

2.5暴露水平每增加10.0μg/m

3，胎儿出生体重降低22g，低出生体重风险增加11%，早产的风险升高12%。值得注意的是，上述如早产、低出生体重等不良妊娠结局通常被认为与儿童神经发育障碍存在显著关联

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19,20,21］

。需要指出的是，真实世界中母体颗粒物暴露与不良妊娠结局之间的关系会受诸如遗传易感性、母体健康史、社会经济条件及生活方式等混杂因素的影响

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22,23］

。因此，未来开展相关研究应在大样本、多中心的基础上，通过优化研究设计等方式控制混杂因素以便阐明颗粒物暴露的独立作用。2.神经发育障碍：全球不同地区的研究均表明母体颗粒物暴露在胎儿神经发育的不同阶段产生不良健康影响。美国加利福尼亚州的病例对照研究显示，孕期高浓度PM

2.5和PM

10暴露组孕妇的子代患自闭症的风险分别是低浓度暴露组的2.08倍和2.17倍

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23］

。Jo等

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24］

分析美国南加州的母婴队列中24.6万名1999—2009年出生于南加州的单胎儿童发现，母体产前PM

2.5暴露与子代自闭症的发病风险显著相关，其中孕期PM

2.5浓度每增加6.5μg/m

3，男性后代自闭症的发病风险增加17%（女性后代中未观察到显著相关性）。在我国，辽宁省的两项病例对照研究

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25,26］

分别分析了663例无脑儿病例及其对照和2736例神经管缺陷病例及其对照后发现，母体PM

10暴露水平每增加10.0μg/m

3，胎儿神经管缺陷和无脑畸形的发病风险分别增加10%和13%。在广东佛山，Su等

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27］

通过高分辨率时空模型评估15778名儿童的母亲在孕期PM₁、PM₂.₅、PM₁₀、NO₂和SO₂的暴露水平，发现母亲产前PM

2.5暴露浓度每增加10.0μg/m

3，儿童神经发育迟缓的风险提高15%。这些研究共同提示，母体颗粒物暴露不仅会导致胎儿早期神经管发育异常，还可能增加子代后期神经发育障碍的发生风险。同样，母体颗粒物暴露与胎儿神经发育障碍的关联也会受到混杂因素的影响。以遗传因素为例，由于研究设计和数据可得性等客观条件的限制，大多数流行病学研究难以通过构建双生子队列、匹配家族史或基因分型等方式来部分减少遗传因素作为混杂带来的偏倚。因此，母体颗粒物暴露对神经发育异常的独立作用有待进一步阐明。（二）毒理学研究毒理学研究为阐明母体颗粒物暴露与子代神经发育异常之间的联系提供了重要证据，但动物和细胞实验的结果需谨慎外推至人类健康。一是动物与人类的生理和代谢特征存在差异，二者在神经系统发育时序及关键敏感窗口上并不完全一致；二是毒理学研究往往采用单一污染物或高浓度的污染物暴露，而人群暴露更长期且通常是多污染物复合暴露；三是实验条件下排除了社会经济状况、营养水平、生活习惯等常见混杂因素的干扰，而这些因素在人群中普遍存在。因此，毒理学研究对人类健康具有强相关的因果指向，但考虑到物种与暴露情境等差异，其结果研究可作为健康效应与毒性机制的依据，但需谨慎应用到人群健康中。1.妊娠结局：大量动物实验为颗粒物暴露的生殖发育毒性提供了有力证据。Hougaard等

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28］

研究发现，C57BL/6J小鼠妊娠期第9~19日暴露于柴油机尾气颗粒物（dieselexhaustparticles，DEP）后，子代出生体重显著降低且低体重现象持续至断奶后。Gorr等

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29］

将怀孕的FVB小鼠于妊娠期和哺乳期分别暴露于过滤空气（filteredair，FA）或环境中浓缩的PM

2.5（concentratedambientPM

2.5，CAP），发现CAP组子代的出生体重较FA组降低。另有研究发现，怀孕的SD大鼠暴露于细颗粒物后，其妊娠时间缩短、子代出生体重降低、死胎数增加

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30］

。Tao等

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31］

研究表明，C57BL/6雌鼠孕前3个月及孕期暴露于CAP可导致胎鼠体重和胎盘重量显著降低，且子代出生体重也明显下降。上述毒理研究一致说明，母体颗粒物暴露会导致低出生体重、胎盘发育异常等多种不良妊娠结局。2.神经发育障碍：研究者在体内模型中发现母体颗粒物暴露会导致子代出现认知缺陷、记忆下降等神经发育异常表型。Hou等

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32］

通过水迷宫实验发现产前PM

2.5暴露可显著损害C57BL/6J小鼠雄性子代的学习记忆能力。但是，Zhang等

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33］

却发现ICR母鼠妊娠期和哺乳期PM

2.5暴露导致雌性子代空间记忆和学习能力受损。此外，母体颗粒物暴露还可影响子代情绪行为。例如，Suzuki等

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34］

的研究发现妊娠期DEP暴露可导致子代自发活动减少，其前额叶皮质中的多巴胺和去甲肾上腺素含量增加。Zhang等

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35］

的研究则提示，孕期PM

2.5暴露可导致子代小鼠出现明显的焦虑和抑郁样行为。母体颗粒物的影响同样包括子代的社交行为。Church等

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发现，B6C3F1小鼠在孕期经历CAP暴露后，子代社交能力下降，且雄性子代表现出社交互动减少和刻板行为增加。综上所述，毒理学研究提示母体暴露于颗粒物对子代神经发育的影响主要表现为学习记忆能力下降、焦虑和抑郁行为增加以及社交行为异常等。其中，母体颗粒物暴露对子代神经发育的影响存在性别差异，这些差异可能涉及多种生物学机制。首先，性激素的调控在多个生理病理过程中起重要作用

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37］

。在脑发育过程中，雄激素与雌激素对突触形成、髓鞘化及神经可塑性的作用可能存在差异，进而导致雄性与雌性子代对环境暴露的敏感性不同

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。其次，免疫-炎症反应的性别差异亦值得关注。有学者认为，雄性仔鼠的胎盘和脑组织更易发生炎症反应及小胶质细胞过度激活，导致其认知和社交功能方面的损伤更显著

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。此外，子代神经发育的性别差异也可能与表观遗传调控的性别特异性有关。研究表明孕期颗粒物暴露引起全基因组DNA甲基化模式的改变的同时，还可能在性别相关基因位点（如参与神经发育的X连锁基因）产生甲基化的性别差异性

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40］

。二、母体颗粒物暴露导致子代神经发育障碍的机制母体颗粒物暴露影响子代神经发育的机制主要包括：（1）部分颗粒物成分直接穿过胎盘屏障；（2）诱导母体及胎盘发生氧化应激与炎症反应；（3）引起胎盘与子代组织中的表观遗传学改变；（4）干扰内分泌系统功能；（5）影响肠道菌群稳态。（一）颗粒物成分穿过胎盘屏障胎盘作为母胎界面的重要屏障，其功能异常可能直接影响胎儿发育。多项研究证实，颗粒物尤其是超细颗粒物（ultrafineparticles，PM

0.1）或能够穿过胎盘屏障从而对胎盘功能及子代健康产生直接影响。这一结论得到了动物暴露模型、离体人类胎盘模型以及人类胎盘等实验证据的支持

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41,42,43］

。Valentino等

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44］

通过透射电子显微镜发现，孕妇妊娠期暴露于柴油尾气颗粒物（约69nm）后，颗粒物分布于母体血液、滋养层细胞及胎儿血管中并导致胎盘血管化减少。同时，人类胎盘的研究也证实了超细颗粒物会穿过胎盘。Wick等

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45］

通过体外胎盘灌注模型发现，较小粒径的颗粒均可穿过胎盘屏障进入胎儿循环。Bové等

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43］

发现，孕期暴露于颗粒物污染孕妇的胎盘靠近胎儿侧存在黑碳颗粒聚集体且黑碳负荷与母体暴露水平呈剂量-反应关系。综上所述，颗粒物能够穿过胎盘屏障，可能通过直接作用于胎盘功能或胎儿组织，对子代健康产生不良影响。然而，要全面理解超细颗粒物对胎盘功能及子代健康的直接影响，仍需进一步研究其不同成分对胎盘组织的穿透机制及毒作用模式。（二）炎症和氧化应激颗粒物可通过多种途径诱导氧化应激：首先，颗粒物可通过诱导典型的自由基驱动的大分子损伤（包括蛋白质修饰、DNA氧化和脂质过氧化）以及改变由硫氧还蛋白、谷胱甘肽和半胱氨酸控制的硫醇系统氧化还原状态来引发氧化应激

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46,47,48］

。例如，颗粒物中的过渡金属（如铁和铜等）和吸附的多环芳烃既可直接产生活性氧，又可通过线粒体损伤导致还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamideadeninedinucleotidephosphatehydrogen，NADPH）氧化酶和超氧化物的过量产生

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49,50］

。此外，多环芳烃经细胞色素P450酶系代谢活化后形成的反应性代谢物可与DNA和蛋白质形成加合物，从而诱发细胞毒性

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51］

。同时，抗氧化反应的主要调控因子——核因子（红细胞衍生2）相关因子2（nuclearfactorerythroid2-relatedfactor，Nrf2）会转录上调机体内谷胱甘肽-S-转移酶（glutathiones-transferases，GSTs）等Ⅱ相酶的表达，这些酶通过催化结合反应和还原醌类代谢物来应对氧化应激

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52,53］

。更重要的是，颗粒物诱导的氧化应激可进一步触发炎症反应（即氧化应激的第二阶段反应），该过程涉及核因子κB（Nuclearfactorkappa-B，NF-κB）信号通路的激活，导致白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子α等促炎细胞因子及其他免疫介质表达上调

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54］

。流行病学研究表明：高污染地区孕妇外周淋巴细胞中丙二醛（malondialdehyde，MDA）等氧化应激标志物水平显著升高，而抗氧化因子Nrf2和谷胱甘肽的表达则显著降低

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55］

；孕期PM

2.5暴露与脐带血白细胞mtDNA含量降低及胎盘3-硝基酪氨酸水平升高显著相关

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56,57］

。毒理学研究结果进一步证实，母体颗粒物暴露显著增加孕鼠胎盘炎症因子（白细胞介素-2、白细胞介素-5、白细胞介素-6）的表达

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58］

，同时，PM

2.5暴露可导致胎盘脂质过氧化

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59］

。而超细颗粒物暴露则能增强胎盘多环芳烃生物转化酶活性，使8-羟基脱氧鸟苷等氧化损伤标志物水平升高

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60］

。综上所述，人群研究和动物实验均表明母体颗粒物暴露可通过ROS生成、线粒体损伤、Nrf2/NF-κB信号通路激活以及促炎因子释放等机制对胎盘功能和胎儿发育产生深远影响。尽管大多数研究表明母体颗粒物暴露会通过氧化应激和炎症反应介导不良妊娠结局，但其中的具体分子机制仍有待进一步探索。（三）表观遗传改变近年来，大量人群队列研究表明，孕期PM

2.5暴露可通过多种表观遗传修饰机制影响子代健康，主要包括DNA甲基化、线粒体DNA表观遗传修饰以及非编码RNA表达改变等途径。其中，DNA甲基化作为目前研究最为深入的表观遗传机制，在PM

2.5暴露与不良妊娠结局的关联中也发挥着关键作用

［

61］

。具体而言，孕期PM

2.5暴露会导致胎盘组织整体DNA低甲基化，例如有研究发现，道路附近居住孕妇的胎盘中长散布核元件1（longinterspersednuclearelement-1，LINE-1）甲基化水平低，而且LINE-1甲基化水平与其胎儿出生体重下降相关

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62］

。此外，颗粒物可引起特定基因的甲基化改变，如孕妇PM

2.5暴露史与脐带血以及新生儿血液中多个基因启动子区域的DNA甲基化改变密切相关

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63,64］

。除核DNA外，线粒体DNA的表观遗传修饰也可能受到PM

2.5暴露的影响，Janssen等

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65］

研究发现，孕期PM

2.5暴露不仅导致脐带血中线粒体DNA含量降低，还改变了MT-RNR1区域的甲基化水平。此外，颗粒物暴露还可通过调控非编码RNA（特别是miRNA）的表达产生表观遗传效应，研究表明，妊娠中期PM

2.5暴露会导致胎盘中miR-21、miR-146a和miR-222表达显著降低，而妊娠早期PM

2.5暴露则增加胎盘中miR-20a和miR-21的表达

［

66］

。这些表观遗传改变可能通过调控基因表达、影响氧化应激和炎症反应等途径介导PM

2.5暴露对子代健康的不良影响。但是，目前对于这些表观遗传改变如何影响子代长期健康需要进一步阐明机制。综上所述，孕期PM

2.5暴露可通过DNA甲基化、非编码RNA以及线粒体DNA表观遗传修饰等多种表观机制对子代健康产生深远影响。这些早期表观遗传改变影响子代神经健康的分子机制有待进一步阐明。（四）内分泌干扰近年来，越来越多的研究表明产前颗粒物暴露与内分泌系统功能紊乱密切相关，特别是对下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴和甲状腺功能的干扰。现有研究表明，孕晚期PM

2.5暴露可显著影响胎儿甲状腺激素水平，这种改变可能与胎儿出生体重下降等不良结局相关

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67］

。同时，颗粒物暴露还可能通过激活HPA轴影响胎儿应激反应系统。Khamirchi等

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68］

在一项母队列研究中发现，孕期PM

2.5暴露与脐带血中皮质醇的水平呈显著正相关，提示胎儿可能长期处于高皮质醇环境导致神经发育和应激反应能力受损。颗粒物对内分泌系统的干扰机制可能涉及多种途径，包括直接作用于内分泌腺体、干扰激素合成与代谢，以及通过氧化应激和炎症反应间接影响其功能等。值得注意的是，颗粒物表面吸附的内分泌干扰物（如多环芳烃和重金属）可能发挥关键作用。然而，目前相关研究仍处于初步阶段，未来需要结合颗粒物组分分析，细致阐明不同组分与内分泌干扰效应之间关系（如剂量-反应关系）以更全面地说明颗粒物暴露导致的内分泌系统功能紊乱及其对子代健康的长期影响。（五）肠道菌群肠道菌群在中枢神经系统发育中的关键作用日益受到关注。母体颗粒物暴露可能通过改变母体及子代肠道菌群的组成和功能，进而对子代神经发育产生深远影响。流行病学证据显示，妊娠期颗粒物暴露与母体及新生儿肠道微生物群的多样性改变和功能紊乱显著相关，特别是新生儿粪便菌群的组成及其代谢功能失调

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69］

。动物实验进一步证实，母体PM

2.5暴露可引起母体和子代肠道菌群物种组成和多样性的显著改变

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24，70］

。目前普遍认为，母体肠道菌群通过代谢活动为胎儿发育提供关键代谢物和底物，在妊娠期母胎交互中发挥重要作用

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71］

。因此，母体菌群失调可能通过直接或间接途径影响子代神经发育。然而，目前的研究证据链相对较弱，尚不能明确在PM

2.5暴露导致子代神经发育异常肠道菌群中是否起介导作用。但现有研究结果已经可提示肠道菌群作为母体环境暴露与子代健康效应的重要机制并在颗粒物介导的神经发育毒性中发挥作用。综上所述，母体颗粒物暴露可能通过母体及子代肠道菌群影响子代神经发育，肠道菌群可能在颗粒物介导的代际健康效应中发挥机制作用。未来需要明确肠道菌群在母体颗粒物暴露引起的子代神经发育障碍中的介导作用并进一步深入分子机制研究。（六）多种机制交互作用真实世界中，母体颗粒物暴露往往通过多种机制的相互作用引起子代神经发育异常。例如，氧化应激可能是表观遗传修饰改变的重要上游因素，颗粒物诱导的氧化应激可导致表观遗传异常。研究者们发现，颗粒物诱导的活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）能通过降低甲基供体S-腺苷甲硫氨酸的水平

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72］

，或干扰DNA甲基转移酶、组蛋白修饰酶的活性，从而引起DNA低甲基化与组蛋白修饰异常

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73］

；与此同时，ROS的积累还可能改变miRNA等非编码RNA的表达进而影响基因转录调控

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74,75］

。这些结果提示，氧化应激和表观遗传修饰改变在颗粒物暴露所致的神经发育毒性中具有一定的相互作用。此外，炎症反应与内分泌干扰在神经发育毒性中也相互影响

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76］

。炎症因子可影响HPA轴的稳态，而HPA轴激活状态又能反馈调控免疫功能，从而放大颗粒物暴露的不良效应。不仅如此，肠道菌群也可通过微生物-肠-脑轴（microbiota-gut-brainaxis，MGBA）影响神经系统发育，其作用机制可能涉及免疫调控及表观遗传

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77,78］

。综上，母体颗粒物暴露所致的神经发育障碍并非由单一机制驱动，现有研究多从单一途