ACS抗凝治疗专题知识

ACS抗凝治疗——问题与对策浙江大学医学院从属邵逸夫医院傅国胜ACS抗凝治疗专题知识第1页ACS病理生理学基础——血栓FusterVetalNEJM1992;326:310–318DaviesMJetalCirculation1990;82(SupplII):II–38,II–46脂质池巨噬细胞内部

张力外部切变力Mural血栓

(不稳定性心绞痛/

非Q波性心肌梗死)阻塞性血栓

(Q波性心肌梗死)斑块破裂血栓动脉粥样硬化血栓形成ACS抗凝治疗专题知识第2页ACS基本治疗策略之一——抗凝治疗ACS抗凝治疗专题知识第3页肝素与抚慰剂用于ACS比较EikelboomJTHELANCET•Vol355•June3,ACS基本治疗策略之一——抗凝治疗ACS抗凝治疗专题知识第4页THEROUX(1988) 243012RISC(1990) 399ATACS(1994) 214HOLDRIGHT(1994) 285GURFINKEL(1994) 129总结果 1270p=0.20比值比0.67,p=0.12A.Oleretal,JAMA1996;276/10:811-815ACS肝素+阿司匹林

vs单用阿司匹林比较短期结果:死亡/MI/再发心绞痛ACS基本治疗策略之一——抗凝治疗ACS抗凝治疗专题知识第5页普通肝素不足因为与血浆蛋白结合和经过网状内皮系统来去除,生物利用度差不能抑制结合于血栓凝血酶抗凝效果不确定,剂量响应差有天然抑制剂(PF4)需aPTT监测疗效反跳,停药后缺血事件增加血小板降低症BraunwaldAtlas.VolVIIIFigure10-18LMWH比UFH血浆半衰期延长(UFH40-60min(iv)LMWH2h(iv),4h(ih);生物利用度更加好抗凝血反应更加好预测(抗Xa活性)依据体重调整皮下给药次数，一天两次或一天一次不需监测,更少发生血小板降低症低分子肝素优势抗凝治疗是ACS基本策略——为何还需要LMWHACS抗凝治疗专题知识第6页LMWH与UFH对比研究NSTEACSSTEACS非介入性治疗PCI非介入性治疗ESSENCETIMI11BFRISCFRICFRAXISEVETARMADA(TESSMA)NICE1,4,3PEPCI–PKColletetc.CRUISEREDUCESYNERGYSTEPPLEEXTRACTHARTIIAMI-SKTIMI23(ENTIRE)ASSENTMeta-analysis()EXTRACT(TIMI25)抗凝治疗是ACS基本策略——为何还需要LMWHACS抗凝治疗专题知识第7页

GurfinkeletalFRICESSENCETIMI11BFRAXIS合并结果n=138 0.13 0.02-0.97n=1482 1.09 0.64-1.87n=3171 0.83 0.49-1.58n=3912 0.79 0.50-1.24n=3468 0.95 0.63-1.44n=12171 0.88 0.69-1.12LMWH很好UFH很好1.0100.1RR95%CIEikelboom,Lancet;355:1936-42Noviaskyetal,Pharmacotherapy;21(10):1250-52LMWH硬性终点(

死亡或MI)

无区分,但总体趋势优于UFH抗凝治疗是ACS基本策略——为何还需要LMWHACS抗凝治疗专题知识第8页各种低分子肝素性质比较Ref: 许俊堂、胡大一、丛玉隆编著《心血管血栓溶栓与抗栓疗法》 ,5,第一版,27,人民卫生出版社低分子肝素抗Xa:抗IIa平均分子量Enoxaparin2.7:14500Dalteparin2.0:15000Nadroparin3.2:14500LMWH治疗ACS——不一样LMWH间有区分吗?ACS抗凝治疗专题知识第9页缺乏头对头研究:类似研究比较TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562 KleinWetal.Circulation1997;96:61-8AntmanEMetal.Circulation1999:100:1602-1608 Noviaskyetal,Pharmacotherapy;21(10):1250-52SamamaMM.SeminThrombHemost;26:31-38 Eikelboom,Lancet;355:1936-42荟萃分析数据FRICESSENCE//TIMI-11BFRAXIS上次胸痛≤72h≤24h ≤48hLMWH剂量120IU/kg/bid100IU/kg/bid86IU/kg/bid目标aPTT1.5-2.5（倍）55-85s按各中心所用试剂校正用UFH天数62.6(ESSENCE)3(TIMI11B)5.2第6-8天事件发生率UFH达肝素UFH依诺肝素

UFH速碧林6天死亡或MI无区分3.6%3.9%5.3%4.1%3.1%3.1%复合终点7.6%9.3%13.5%11.0%14.9%13.8死亡/心梗/顽固性心绞痛/血运重建死亡/心梗/顽固性心绞痛/血运重建心源性死亡/心梗/复发/顽固性心绞痛LMWH治疗ACS——不一样LMWH间有区分吗?ACS抗凝治疗专题知识第10页化合物本身差异

平均分子量、抗IIa和抗Xa活性等不一样UFH参考治疗疗程不一样FRAX.I.S.和FRIC5-6天ESSENCE和TIMI-11B2-3天

依据研究监测aPTT不一样

FRAX.I.S.中每个试剂均校准至目标范围

其它研究中使用惟一标准范围LMWH治疗ACS——不一样LMWH间有区分吗?ACS抗凝治疗专题知识第11页依诺肝素克赛100IU/kgbid皮下注射普通肝素70U/kg推注,然后输注

(aPPT1.5-2.5xcontrol)达肝素120IU/kgbid皮下注射(upto10,000U/injection)冠状动脉造影

(

PTCA)120h

治疗时间

48hT1T2中心随机化

分层

(既往抗凝药)随访ByDay6

Day30T1,T2,bloodsamplesARMADA研究:依诺肝素与达肝素间对比研究GillesMontalescotetal.AmJCardiol;91:925-930LMWH治疗ACS——不一样LMWH间有区分吗?ACS抗凝治疗专题知识第12页ARMADA研究:30天复合终点(死亡+心梗+复发缺血)复合终点(%)普通肝素n=4713(27.7%)达肝素n=489(18.8%)依诺肝素n=466(13.0%)051015202530p=0.30p=0.45p=0.08GillesMontalescotetal.AmJCardiol;91:925-930LMWH治疗ACS——不一样LMWH间有区分吗?ACS抗凝治疗专题知识第13页注射部位局部耐受性CurrenttherapeuticresearchVol.51.No.3.March1992LMWH治疗ACS——不一样LMWH间有区分吗?ACS抗凝治疗专题知识第14页商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期商品名（通用名)使用期不一样低分子肝素含亚硝酸化合物比较(ppm)LMWH治疗ACS——不一样LMWH间有区分吗?ACS抗凝治疗专题知识第15页一个低分子肝素是否比另一个更优异?无证据显示一个LMWH会比另一个LMWH更优越各试验结果不一样主要是因为试验设计造成，且在硬终点（死亡和心梗)上，没有显示出差异试验目标、试验设计、试验人群选择、对终点定义等不一样，均影响试验结果

缺乏3种低分子肝素之间直接比较大规模试验LMWH治疗ACS——不一样LMWH间有区分吗?ACS抗凝治疗专题知识第16页ANGIOFRAX研究设计最终一次注射速碧林与应用普通肝素时间间隔:最少8小时只要接收普通肝素注射治疗患者aPTT<2倍对照值，就再次开始速碧林注射全部接收阿司匹林治疗患者最大口服剂量为325mg/天。AngiofraxstudyreportCSRCMP-EFC3369-EN,p39-63LMWH治疗ACS——增加后续PCI风险吗?ACS抗凝治疗专题知识第17页人群1n=13(4.3%)未进行冠状动脉血管造影未进行PTCA人群2n=140(46.4%)进行冠状动脉血管造影未进行PTCA人群3n=149(49.3%)进行冠状动脉血管造影和PTCA（只进行球囊扩张血管造影：40例，同时植入支架：109例)ANGIOFRAX研究:302例UA或NQWMIAngiofraxstudyreportCSRCMP-EFC3369-EN,p39-63LMWH治疗ACS——增加后续PCI风险吗?ACS抗凝治疗专题知识第18页事先使用LMWH不增加后续PCI风险对进行冠状动脉血管造影患者(伴或不伴PTCA),大出血发生率仅为1.3％小出血发生率为23.5％(进行PTCA)和10.7％(不进行PTCA)冠状动脉血栓事件9.3％。这一结果与已发表其它数据有可比性AngiofraxstudyreportCSRCMP-EFC3369-EN,p39-63LMWH治疗ACS——增加后续PCI风险吗?ACS抗凝治疗专题知识第19页LuisGruberg,EuropeanSocietyofCardiologyCongress3528例拟行择期经股动脉PCI病人随机化分组（1：1：1)按是否将使用糖蛋白（GP)IIb/IIIa抑制剂分层IV.依诺肝素克赛0.5mg/kgIV.依诺肝素克赛0.75mg/kgIV.普通肝素70-100IU不使用GPIIb/IIIa抑制剂（ACT（凝血活化时间)300-350秒)50-70IU使用GPIIb/IIIa抑制剂（ACT200-300秒)N=1070人N=1228人N=1230人主要终点

PCI术后48小时内、非CABG（冠脉搭桥术)相关严重及轻度出血发生率次要终点

PCI手术始末抗凝血水平（Anti-X、ACT达标)复合终点：术后48小时内非CABG相关出血、30天内死

亡、非致命性心梗、接收急诊血管成形术发生率复合终点：术后30天内死亡、非致命性心梗发生率复合终点：术后30天内心梗发生率、接收急诊血管成形术

发生率LMWH用于PCI术中抗凝——有效/安全吗?STEEPLE研究ACS抗凝治疗专题知识第20页严重出血轻度出血严重和轻度出血MACE——非CABG相关出血发生率（％)LuisGruberg,EuropeanSocietyofCardiologyCongressSTEEPLE研究依诺肝素克赛组(0.5mg/kg和0.75mg/kg)严重出血病人百分比较普通肝素组相对风险下降57%LMWH用于PCI术中抗凝——有效/安全吗?ACS抗凝治疗专题知识第21页ALESCOT:研究不是0.5mg/kg和0.75mg/kg间比较HUTTER:两组结果都非常好,在出血问题上均优于UFHSTEINHUBL:0.5mg/kg依诺肝素克赛可使病人在术后马上拔鞘假如您认为手术时间长(需要更长时间抗凝),或感觉再大一点剂量可能更有保障,则能够选择0.75剂量依诺肝素克赛,因为0.75剂量克赛与UFH相比,仍是安全ACC关于STEEPLE研究教授评论LMWH用于PCI术中抗凝——有效/安全吗?ACS抗凝治疗专题知识第22页高危非ST段抬高ACS行早期介入患者以下3项最少符合2项：年纪

60岁ST

或暂时性ST+CK-MB或

肌钙蛋白依诺肝素克赛IV肝素主要终点：30天死亡或心梗随机化

(n=10,027)ASA勉励早期介入策略以及使用GPIIb/IIIa受体拮抗剂其它内科治疗遵照AHA/ACC治疗指南(-受体阻滞剂,ACE-I,氯吡格雷，等等)60IU/kg12IU/kg/hr(PTT1.5–2xULN或aPTT50-70秒)1mg/kg皮下注射，每12小时PCI假如末次给药8小时内进行

无需静脉给药末次给药超出8小时

0.3mg/kg静脉推注SYNERGYExecutiveCommitteeAmHeartJ;143:952-60.

LMWH与UFH混用问题——安全吗?ACS抗凝治疗专题知识第23页NoPre-treatment(24%)Enoxaparin

Pre-treatment(44%)UFHPre-treatment(29%)Enoxaparin(12%)UFH(12%)Enoxaparin(22%)UFH(21%)Enoxaparin(14%)UFH(15%)UFHEnoxaparinUFHEnoxaparinUFHEnoxaparinPre-treatment*RandomizedTX**ProtocolViolatorMahaffeyK,FergusonJ.ACCScientificSessions;Mar7-10,;NewOrleans,LA.LMWH与UFH混用问题——安全吗?大约四分之三患者在进入该研究之前接收了普通肝素或依诺肝素克赛治疗——随机化后存在药品混合使用ACS抗凝治疗专题知识第24页20

151050CumulativepercentageofpatientsDaysfromrandomization051015202530UFHEnoxaparinHR=0.809

95%CI:0.702,0.93315.612.8P=0.0029RRR=17.9%*Consistenttherapy=noprerandomizationtherapy,orpt.randomizedtotheprerandomizationtherapy连贯依诺肝素治疗组30天死亡/心梗风险降低17.9%LMWH与UFH混用问题——安全吗?ACS抗凝治疗专题知识第25页

Enoxaparin UFH (n=4993) (n=4985) P值

GUSTO严重出血 2.9 2.4 0.107需要输红细胞 17.0 16.0 0.155总TIMI大出血 9.1 7.6 0.008

与CABG相关 6.8 5.9 0.081

与CABG无关 2.4 1.7 0.025ICH

<0.1

<0.1

NSMahaffeyK,FergusonJ.ACCScientificSessions;Mar7-10,;NewOrleans,LA.？交替使用LMWH轻易引发出血!!对全部病人（含不连贯治疗组)安全性评价LMWH与UFH混用问题——安全吗?ACS抗凝治疗专题知识第26页LMWH过敏有低分子肝素引发血小板降低症病史与凝血障碍相关出血征象或增加出血危险

性,除了非肝素诱导弥漫性血管内凝血外轻易出血器质性病变(如活动性消化性溃疡)脑血管出血性意外急性细菌性心内膜炎LMWH临床应用——禁忌症/副作用/过量处理禁忌症ACS抗凝治疗专题知识第27页常规检验血小板计数慎用于肝功效不全,肾功效不全,难以控制

高血压,轻易引发出血器官病变严重肾功效不全者减量应用LMWHLMWH不可用于肌肉注射应用注意LMWH临床应用——禁忌症/副作用/过量处理ACS抗凝治疗专题知识第28页阿斯匹林、非类固醇类消炎药合

用可增加出血危险性,应亲密监测应用口服抗凝药,糖皮质类固醇和右旋糖酐

患者,小心应用LMWH由低分子肝素治疗转化为口服抗凝药治疗,

注意临床监测药品相互作用LMWH临床应用——禁忌症/副作用/过量处理ACS抗凝治疗专题知识第29页出血,主要发生于其它危险原因并存

情况下偶有血小板降低症,血栓形成极少有注射部位皮肤坏死,偶有小血肿过敏性反应转氨酶增高,通常是一过性副作用LMWH临床应用——禁忌症/副作用/过量处理ACS抗凝治疗专题知识第