库欣综合征诊疗指南（2025版）

库欣综合征诊疗指南（2025版）一、定义与流行病学库欣综合征（CushingSyndrome,CS）是多种病因导致糖皮质激素（皮质醇）分泌过多引起的临床综合征，按病因可分为促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖性和ACTH非依赖性两类：ACTH依赖性CS占比约80%~85%，其中垂体ACTH分泌过多引起的库欣病（CushingDisease,CD）占CS总数的70%，异位ACTH综合征（EctopicACTHSyndrome,EAS）占10%~15%；ACTH非依赖性CS占15%~20%，主要包括肾上腺皮质腺瘤、肾上腺皮质癌、肾上腺结节性增生等。外源性糖皮质激素应用引起的医源性CS为特殊类型，临床最为常见，本指南主要针对内源性CS。近年来CS患病率呈缓慢上升趋势，国外流行病学数据显示，内源性CS年发病率为（0.7~2.4）/100万，患病率为（39~79）/100万；我国2024年多中心横断面调查数据显示，成年人群中CS患病率为42.8/100万，发病高峰年龄为20~45岁，女性发病率约为男性的3~6倍，该差异主要与垂体腺瘤的女性高发特性相关。亚临床CS患病率显著高于显性CS，在肾上腺意外瘤人群中亚临床CS患病率达5%~20%，在2型糖尿病合并高血压人群中达2%~5%，需重视高危人群筛查。二、临床表现与高危人群筛查（一）典型临床表现CS临床表现与皮质醇长期过量分泌直接相关，可累及全身多系统：1.体态与皮肤改变：向心性肥胖是最典型体征，表现为面部、颈背部、腹部脂肪堆积，四肢相对瘦小，85%以上的显性CS患者存在该表现；皮肤改变包括菲薄皮肤、宽大紫纹（宽度>1cm，多见于下腹部、大腿两侧）、多血质面容、痤疮、多毛，约50%患者出现皮肤色素沉着，多见于ACTH依赖性CS；异位ACTH综合征患者色素沉着更显著。2.心血管系统：高血压发生率为70%~85%，多为持续性，收缩压/舒张压常高于140/90mmHg，与皮质醇增加水钠潴留、激活肾素-血管紧张素系统、增强血管对儿茶酚胺反应性相关，长期高血压可继发左心室肥厚、心力衰竭、脑卒中，CS患者心血管事件死亡率较普通人群升高2~3倍；此外CS患者常合并血脂异常，其中高甘油三酯血症发生率约60%，低密度脂蛋白胆固醇升高发生率约45%。3.糖代谢异常：皮质醇促进肝糖异生、拮抗胰岛素作用，约70%~80%患者出现糖耐量减低，20%~30%发展为显性2型糖尿病，部分患者可出现胰岛素抵抗。4.肌肉骨骼系统：近端肌肉无力发生率约60%，表现为上下楼梯、蹲起困难；骨质疏松发生率达50%~80%，多见于腰椎、肋骨，青少年患者可出现生长发育停滞，约20%患者发生病理性骨折。5.生殖系统：女性患者约80%出现月经紊乱、闭经、不孕，男性患者出现性欲减退、勃起功能障碍、睾丸萎缩。6.精神与神经系统：约50%患者出现精神症状，包括失眠、焦虑、抑郁，10%~20%患者出现认知功能下降、幻觉、躁狂，严重者可出现精神分裂症表现。7.免疫与感染：皮质醇过量抑制免疫功能，患者易发生皮肤、呼吸道、泌尿系统感染，感染症状常不典型，易发生败血症。（二）不典型临床表现与亚临床CS亚临床CS指无典型CS外观改变，仅存在皮质醇昼夜节律消失、自主性皮质醇分泌过多，多在肾上腺意外瘤筛查中发现，临床表现仅为肥胖、高血压、糖尿病等代谢异常，漏诊率高达60%以上。儿童CS多由肾上腺皮质癌引起，主要表现为生长停滞伴体重增加，可出现性早熟；老年患者临床表现不典型，常仅表现为糖尿病、高血压控制不佳，伴乏力、体重下降。（三）高危人群筛查指征对存在以下情况的人群需进行CS筛查：1.存在CS典型临床表现，尤其是进行性体重增加伴向心性肥胖、皮肤紫纹、骨质疏松的患者；2.肾上腺意外瘤（直径>1cm）患者；3.早发性高血压（<40岁发病）或早发性骨质疏松（<50岁发生脆性骨折）患者；4.肥胖合并2型糖尿病，血糖控制不佳且体重进行性增加者；5.儿童身高增长停滞、体重增长过速者；6.不明原因的肌病、精神异常伴电解质紊乱（低血钾）者。三、定性诊断CS定性诊断依赖于皮质醇分泌异常的检测，推荐以下4项一线筛查试验，至少选择2项试验联合诊断，提高诊断准确性：（一）24小时尿游离皮质醇（24h-UFC）测定24h-UFC反映全天皮质醇总分泌量，不受昼夜节律影响，诊断敏感性为80%~95%，特异性为80%~98%，是首选筛查试验。检测要求：收集完整24小时尿液，用防腐剂冷藏保存，采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）检测，结果高于本实验室参考范围上限可判定为阳性。注意事项：肾功能不全（eGFR<30ml/min/1.73m²）可导致结果假性降低，妊娠、多囊卵巢综合征可出现结果轻度升高；需重复检测2次，减少误差。（二）深夜唾液皮质醇（Late-nightSalivaryCortisol,LNSC）测定正常皮质醇存在昼夜节律，深夜（23:00~24:00）皮质醇处于低谷，CS患者昼夜节律消失，深夜皮质醇水平显著升高。LNSC诊断敏感性为90%~98%，特异性为90%~97%，操作简便、无创，适合门诊筛查。检测要求：深夜入睡后1~2小时留取唾液，采用LC-MS/MS检测，高于本实验室参考范围上限为阳性。适用于妊娠、肾功能不全、肥胖等24h-UFC结果易受干扰的人群。（三）小剂量地塞米松抑制试验（Low-doseDexamethasoneSuppressionTest,LDDST）1.标准48小时LDDST：口服地塞米松0.5mg/次，每6小时1次，共8次，给药前及服药后第2日（服药开始后48小时）检测8:00血清皮质醇，皮质醇水平不能被抑制到1.8μg/dl（50nmol/L）以下为阳性，诊断敏感性为95%，特异性为85%~90%。2.过夜LDDST：睡前23:00口服地塞米松1mg，次日8:00检测血清皮质醇，不能被抑制到1.8μg/dl（50nmol/L）以下为阳性，诊断敏感性90%~95%，特异性85%，操作简便，适合初筛。注意事项：肝肾功能不全、服用卡马西平、苯妥英钠等肝酶诱导剂可加速地塞米松代谢，导致结果假阳性；雌激素可升高皮质醇结合球蛋白，导致血清总皮质醇结果假性升高，此时建议检测游离皮质醇或选择LNSC、24h-UFC筛查。（四）血浆促肾上腺皮质激素测定血浆ACTH测定用于病因分型，不作为一线筛查，但若ACTH<10pg/ml（2.2pmol/L）提示为ACTH非依赖性CS，ACTH>20pg/ml（4.4pmol/L）提示ACTH依赖性CS；对于筛查试验阳性的患者，进一步结合ACTH结果明确分型方向。（五）定性诊断注意事项需排除假性皮质醇增多，以下情况可出现筛查试验结果假阳性：抑郁症、酒精滥用、肥胖、妊娠、应激状态、严重肝肾疾病、药物影响，需结合临床特点，重复检测或调整筛查试验排除。若2项不同的一线筛查试验均为阴性，基本可排除CS；若1项阳性，需进行第3项试验检测，仍为阳性可诊断CS。四、病因分型诊断定性诊断明确后需进一步进行病因分型，指导治疗方案选择：（一）ACTH依赖性与ACTH非依赖性的初步鉴别清晨8:00空腹检测血浆ACTH：若ACTH<5pg/ml（1.1pmol/L），提示ACTH非依赖性CS，需进一步行肾上腺影像学检查；若ACTH>20pg/ml（4.4pmol/L），提示ACTH依赖性CS，需进一步鉴别库欣病和异位ACTH综合征；ACTH在5~20pg/ml之间，需行大剂量地塞米松抑制试验（High-doseDexamethasoneSuppressionTest,HDDST）进一步鉴别。（二）大剂量地塞米松抑制试验（HDDST）标准48小时HDDST：口服地塞米松2mg/次，每6小时1次，共8次，检测服药后48小时血清皮质醇，若皮质醇抑制率>50%，提示为库欣病，该结果诊断库欣病的敏感性为70%~80%，特异性为80%~90%；若抑制率<50%，提示异位ACTH综合征或ACTH非依赖性CS。过夜HDDST：23:00口服地塞米松8mg，次日8:00检测皮质醇，抑制标准同标准HDDST，敏感性约80%，操作更简便。（三）影像学检查1.垂体影像学：对于ACTH依赖性CS，首选垂体3.0T磁共振成像（MRI）平扫+动态增强扫描，库欣病患者垂体腺瘤直径<10mm者占70%~80%，直径<5mm的微腺瘤MRI阳性率约60%，因此MRI阴性不能排除库欣病，需进一步行双侧岩下窦静脉采血（BIPSS）。若MRI发现垂体占位>10mm，需结合功能检查鉴别垂体无功能瘤合并肾上腺病变。2.肾上腺影像学：对于ACTH非依赖性CS，首选肾上腺CT平扫+增强扫描，可清晰显示肾上腺肿瘤大小、形态、特征：肾上腺皮质腺瘤多为单侧、直径2~4cm，密度均匀，边界清晰；肾上腺皮质癌多直径>4cm，形态不规则，边界不清，密度不均，可伴坏死、钙化，常侵犯周围组织；双侧肾上腺增生多见于原发性色素结节性肾上腺病（PPNAD）、大结节性肾上腺增生（AIMAH），表现为双侧多发结节。肾上腺MRI对CT发现的占位进一步定性，对于肾上腺意外瘤鉴别良恶性有辅助价值。3.**胸腹部影像学排查异位ACTH综合征：约50%异位ACTH来源于肺部肿瘤（小细胞肺癌、支气管类癌），20%来源于胸腺肿瘤，10%来源于胰腺神经内分泌肿瘤，5%来源于甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤。因此推荐对于ACTH升高、HDDST不抑制、垂体MRI阴性的患者，行胸腹部CT平扫+增强扫描，必要行生长抑素受体显像（SRS）、18F-FDGPET-CT或68Ga-DOTATATEPET-CT，可提高隐匿性异位ACTH病灶检出率，检出率可达85%以上，显著高于常规影像学。（四）双侧岩下窦静脉采血（BIPSS）BIPSS是鉴别库欣病与异位ACTH综合征的金标准，适应症包括：①ACTH依赖性CS，垂体MRI未见明确占位；②垂体MRI见占位，需明确是否为ACTH分泌来源；③HDDST结果不典型，无法分型者。方法：分别采集双侧岩下窦和外周静脉基线ACTH，静脉推注促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）100μg后，分别在1分钟、3分钟、5分钟再次采血，计算中枢/外周ACTH比值，注射CRH后峰值比值≥2，提示库欣病，诊断敏感性90%~95%，特异性95%~99%；若<2提示异位ACTH综合征。无CRH时，基线比值≥1.9也可诊断库欣病，敏感性约85%。五、治疗原则CS治疗目标为：纠正高皮质醇血症，缓解临床症状，去除病因，保护垂体-肾上腺功能，降低长期并发症发生率和死亡率，改善生存质量。治疗方案根据病因制定：（一）库欣病首选经蝶窦垂体腺瘤切除术（TSS），对于微腺瘤，术后缓解率可达75%~85%，大腺瘤术后缓解率约50%~60%，手术成功率依赖手术者经验。对于术后未缓解、复发、不能耐受手术的患者，可选择二次手术、垂体放疗、药物治疗或肾上腺手术。1.**手术治疗：TSS为首选，对于侵袭性大腺瘤，可经颅手术，创伤大，并发症多，仅适用于腺瘤向鞍上广泛侵袭患者。术后缓解标准为：术后血清皮质醇<2μg/dl（55nmol/L），提示长期缓解率>90%；术后皮质醇2~5μg/dl（55~138nmol/L），缓解率约70%；术后皮质醇>5μg/dl提示未缓解，需进一步治疗。术后常见并发症为垂体功能减退，发生率约10%~30%，需长期激素替代治疗。2.**放射治疗：常规分割放疗适用于术后未缓解、复发、不能手术的患者，5年缓解率约50%~60%，起效慢，多数患者放疗后2~3年才达到最大疗效，放疗后垂体功能减退发生率高达50%~70%，需长期随访垂体功能。立体定向放射外科（SRS，包括伽马刀、射波刀）适用于术后残留病灶<3cm的患者，3年缓解率约60%~70%，并发症发生率低于常规放疗。3.**药物治疗：作为辅助治疗，用于术前准备、术后未缓解、复发，或不能耐受手术、放疗的患者，常用药物包括：肾上腺皮质激素合成抑制剂：酮康唑，起始剂量200mgtid，最大剂量1200mg/d，可抑制皮质醇合成，控制率约70%~80%，不良反应为肝损害，用药期间需监测肝功能；米托坦，适用于术后复发、恶性肿瘤患者，起始剂量0.5g/d，逐渐加量至2~4g/d，不良反应为胃肠道反应、神经毒性、肾上腺皮质功能减退；依托咪酯，仅用于静脉给药，适合严重高皮质醇血症需要快速控制的患者。垂体靶向药物：帕瑞肽（生长抑素类似物），对库欣病的控制率约30%~40%，适用于生长抑素受体阳性的患者，不良反应为血糖升高；卡麦角林（多巴胺受体激动剂），起始剂量0.25mg/周，逐渐加量至4mg/周，控制率约40%~50%，不良反应为恶心、体位性低血压。糖皮质激素受体拮抗剂：米非司酮，可阻断皮质醇外周作用，适用于无法手术的库欣病合并糖尿病/糖耐量异常患者，剂量300~1200mg/d，不良反应为肾上腺皮质功能减退、子宫内膜增厚，需定期监测盆腔超声。（二）肾上腺肿瘤1.**肾上腺皮质腺瘤：首选腹腔镜下肾上腺腺瘤切除术，术后5年生存率可达95%以上，由于长期高皮质醇抑制对侧肾上腺功能，术后需糖皮质激素替代治疗，多数患者术后6~12个月对侧肾上腺功能可恢复，逐渐停用激素。手术可治愈，术后复发率<5%。2.**肾上腺皮质癌：首选根治性手术切除，完整切除肿瘤及周围受累组织，术后病理明确分期，对于Ⅰ~Ⅲ期患者，根治性术后可辅助米托坦治疗，降低复发风险；对于晚期无法手术或转移患者，采用米托坦联合顺铂、依托泊苷、阿霉素化疗，客观缓解率约20%~30%，中位生存期12~18个月；也可联合靶向治疗、免疫治疗延长生存期。肾上腺皮质癌预后差，5年生存率约20%~45%，早期诊断预后显著改善。3.**原发性色素结节性肾上腺病（PPNAD）：多为双侧病变，属于Carney综合征组分，若症状明显，推荐双侧肾上腺次全切除术，术后需激素替代治疗；对于症状轻微的患者也可选择药物控制皮质醇。4.**ACTH非依赖性大结节性肾上腺增生（AIMAH）：多双侧发病，若高皮质醇症状明显，可行双侧肾上腺切除术，术后长期激素替代，也可根据结节情况行较大侧肾上腺切除联合药物治疗。（三）异位ACTH综合征治疗核心是完整切除异位ACTH分泌肿瘤，对于良性肿瘤（支气管类癌、胸腺类癌），完整切除后可治愈，高皮质醇血症完全缓解；对于恶性肿瘤（小细胞肺癌），根据肿瘤分期选择手术、化疗、放疗，同时辅以药物控制高皮质醇血症。对于无法找到原发灶、无法根治切除的患者，以控制高皮质醇血症为主，采用肾上腺皮质激素合成抑制剂治疗，必要时行双侧肾上腺切除术改善症状，延长生存期，术后需长期激素替代治疗。（四）亚临床CS的治疗对于肾上腺意外瘤合并亚临床CS，若存在高血压、糖尿病、骨质疏松等CS相关并发症，且肾上腺肿瘤直径>3cm，推荐手术治疗；对于年龄>70岁、基础疾病多、无明显并发症的患者，可选择密切随访，每6个月复查皮质醇水平和影像学，若出现显性CS或肿瘤进展再手术。六、围术期管理与长期随访（一）围术期管理1.**术前准备：高皮质醇血症可增加手术感染、心血管事件风险，术前需控制血压、血糖，纠正电解质紊乱（低血钾、碱中毒），对于严重高皮质醇血症患者，术前应用肾上腺皮质激素合成抑制剂控制皮质醇水平，改善一般情况后再手术，降低手术风险。2.**术后管理：所有CS术后患者，由于对侧肾上腺长期受抑制，会出现肾上腺皮质功能减退，需给予糖皮质激素替代治疗，术后起始剂量为氢化可的松20~30mg/d（或泼尼松5~7.5mg/d），逐渐减量，根据肾上腺功能恢复情况调整剂量，多数ACTH非依赖性CS患者术后6~12个月肾上腺功能恢复，可停用激素；库欣病术后若出现持续性肾上腺皮质功能减退，需长期替代。术后需定期监测皮质醇水平，评估治疗缓解情况，警惕肾上腺皮质危象：若术后出现恶心、呕吐、低血压、发热、意识障碍，需考虑肾上腺皮质危象，立即静脉给予大剂量氢化可的松治疗，纠正水电解质紊乱。（二）长期随访CS患者治疗后需长期随访，监测复发、并发症和垂体肾上腺功能：1.**库欣病：术后第一年内每3个月随访一次，检测皮质醇、ACTH，评估缓解情况，术后复发率10%~20%，5年复发率约15%~25%，10年复发率可达30%，因此术后每年随访至少一次，持续终身。随访内容包括：血压、血糖、体重、骨密度、垂体功能评估。2.**肾上腺肿瘤：肾上腺皮质癌术后复发率高，术后前2年每3~6个月随访一次，之后每年随访一次，复查肾上腺