慢性淋巴细胞白血病诊疗指南2025

慢性淋巴细胞白血病诊疗指南2025一、适用范围本指南适用于成人慢性淋巴细胞白血病（chroniclymphocyticleukemia,CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（smalllymphocyticlymphoma,SLL）的诊断、治疗和随访管理，基于2020-2024年发表的高水平循证医学证据，整合最新靶向、免疫细胞治疗进展，结合中国人群诊疗实际制定，为临床医师提供规范化诊疗推荐。二、术语与定义1.CLL/SLL：符合WHO2022成熟B细胞肿瘤分类标准，CLL以外周血和骨髓克隆性CD5⁺CD19⁺B淋巴细胞蓄积为特征；SLL为同一疾病的淋巴结受累亚型，以淋巴结肿大为核心表现，外周血B淋巴细胞计数<5×10⁹/L。2.TP53异常：包括del(17p)（染色体17p13缺失）和/或TP53基因功能丧失性突变，无论是否合并17p缺失，TP53突变均为独立不良预后因素。3.IGHV突变状态：以IGHV基因体细胞突变频率≥2%定义为突变型，<2%定义为未突变型，未突变型为明确不良预后因素。4.微小残留病（MRD）：治疗后体内残存的白血病细胞，以流式细胞术敏感度≥1×10⁻⁴或二代测序（NGS）敏感度≥1×10⁻⁵作为检测标准，MRD阴性为独立良好预后因素，可作为固定疗程方案的停药依据。5.复发难治性CLL（R/RCLL）：复发指治疗获得缓解后疾病再次进展；难治指一线治疗后未达到部分缓解及以上疗效，或治疗获得缓解后12个月内进展。6.Richter转化（RT）：CLL转化为高级别B细胞淋巴瘤，90%以上为弥漫大B细胞淋巴瘤，少数为霍奇金淋巴瘤，整体预后差。三、诊断与预后分层（一）诊断标准符合以下任意一项即可诊断：1.外周血B淋巴细胞计数≥5×10⁹/L，持续≥3个月，克隆性经流式细胞术确认，典型免疫表型为CD5⁺、CD19⁺、CD23⁺、CD20弱表达、表面免疫球蛋白弱表达、FMC7阴性，排除其他B细胞肿瘤后即可诊断。2.外周血B淋巴细胞计数<5×10⁹/L，存在符合CLL免疫表型的淋巴结肿大和/或脾肿大，经骨髓活检确认克隆性B细胞受累，诊断为SLL。诊断需注意与套细胞淋巴瘤（CyclinD1⁺、SOX11⁺）、脾边缘区淋巴瘤（CD5⁻、CD23⁻）鉴别。（二）初诊必查项目1.常规检查：血常规+白细胞分类、生化全项、凝血功能、乳酸脱氢酶、β₂微球蛋白、血清免疫球蛋白定量；2.形态学检查：外周血涂片、骨髓穿刺涂片+活检；3.免疫表型分析：外周血或骨髓流式细胞术，SLL需加做淋巴结活检病理+免疫组化；4.遗传学与分子生物学：①FISH检测del(13q14)、del(11q22)、del(17p13)、+12；②NGS必须检测TP53基因突变、IGHV基因测序，推荐同时检测NOTCH1、SF3B1、ATM等预后相关基因突变；③染色体核型分析；5.影像学：颈部、腋窝、腹股沟、腹部、盆腔超声，胸部CT；不推荐初诊常规行PET-CT，怀疑Richter转化、CAR-T治疗前分期、评估可疑残留病灶时推荐行PET-CT。（三）分期与预后分层1.临床分期：推荐同时采用Rai分期和Binet分期：Rai分期：0期：仅淋巴细胞增多；I期：淋巴细胞增多+淋巴结肿大；II期：脾肿大伴/不伴淋巴结肿大；III期：贫血（Hb<110g/L）；IV期：血小板减少（PLT<100×10⁹/L）；Binet分期：A期：Hb≥100g/L，PLT≥100×10⁹/L，受累淋巴结区域<3个；B期：Hb≥100g/L，PLT≥100×10⁹/L，受累淋巴结区域≥3个；C期：Hb<100g/L和/或PLT<100×10⁹/L。2.分子预后分层：推荐采用国际CLL预后指数（CLL-IPI），纳入TP53异常、IGHV突变状态、β₂微球蛋白、临床分期、年龄5个因素，总分0~1分为低危，2~3分为中危，4~6分为高危，≥7分为极高危，对应5年总生存率（OS）分别为93.2%、79.4%、55.0%、23.3%。本指南明确：无论临床分期如何，伴TP53异常的CLL均归为极高危组。四、治疗指征基于CLL12等高级别临床研究证据，无症状早期CLL提前干预无法改善总生存，本指南坚持“观察等待”为无症状低中危CLL的标准处理策略，仅存在以下指征时启动治疗：1.绝对治疗指征（满足1项即可）：①进行性骨髓造血功能衰竭，表现为贫血和/或血小板进行性下降；②症状性或进行性脾肿大（左肋缘下>10cm）；③症状性或进行性淋巴结肿大（淋巴结最大径>10cm）；④进行性淋巴细胞增多，2个月内淋巴细胞计数升高>50%，或淋巴细胞倍增时间（LDT）<6个月；⑤B症状：6个月内体重下降>10%，非感染性盗汗持续超过2周，非感染性发热>38℃持续超过2周；⑥糖皮质激素治疗无效的自身免疫性血细胞减少；⑦中枢神经系统、肾脏等器官受累。2.相对治疗指征：无绝对治疗指征，但为CLL-IPI高危/极高危，LDT<12个月，β₂微球蛋白＞2倍正常上限，患者充分知情同意后可启动治疗。无症状、无进展的低危/中危CLL推荐定期随访，不推荐提前启动治疗（证据等级1A）。五、一线治疗根据患者体能状态分层，累积疾病评分量表（CIRS）<6分定义为fit患者（可耐受嘌呤类似物为基础的化疗），CIRS≥6分定义为unfit患者（无法耐受强烈化疗），结合预后分层选择方案：（一）伴TP53异常（del(17p)和/或TP53突变）的初治CLLTP53异常对传统化疗免疫治疗反应差，中位OS仅3~5年，优先推荐无化疗靶向方案：1.Fit患者：①1级推荐：二代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）泽布替尼160mgbid口服，联合奥妥珠单抗1000mgd1、d8、d15第1周期，之后d1每28天1次共6周期，后续泽布替尼持续治疗至疾病进展；或阿卡替尼100mgbid口服，联合奥妥珠单抗方案，后续阿卡替尼持续治疗；或维奈克拉联合奥妥珠单抗固定疗程（维奈克拉剂量爬坡至400mgqd，联合奥妥珠单抗共12周期），以上均为1A级证据。二代BTKi相较于一代伊布替尼，房颤、大出血等不良反应发生率降低30%以上，PFS更优，优先推荐二代BTKi。②对于追求固定疗程停药的患者，优先选择维奈克拉联合奥妥珠单抗方案，获得持续MRD阴性（<1×10⁻⁴）后可停药，定期监测复发。③年轻fit患者获得缓解后，可推荐异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）作为巩固治疗，或符合条件者参加CAR-T一线巩固临床试验（证据等级2A）。2.Unfit患者：①1级推荐：二代BTKi单药持续治疗，或维奈克拉联合奥妥珠单抗固定疗程（证据等级1A）；②不耐受靶向治疗或经济条件有限者，选择苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗（证据等级2A）。（二）无TP53异常的初治CLL1.Fit患者（CIRS<6分，年龄≤70岁）：①1级推荐：二代BTKi联合奥妥珠单抗，或维奈克拉联合奥妥珠单抗固定疗程（证据等级1A）；②对于IGHV突变型年轻fit患者，FCR方案（氟达拉滨25mg/m²d1~d3，环磷酰胺250mg/m²d1~d3，利妥昔单抗375mg/m²d0，每28天1次共6周期）也为1A级推荐，约40%的患者可获得长期无病生存超过10年，治疗成本远低于靶向方案，适合经济条件有限的患者；③BR方案（苯达莫司汀90mg/m²d1~d2，利妥昔单抗375mg/m²d0，每28天1次共6周期）可作为备选，不良反应低于FCR，适合不能耐受FCR的患者（证据等级2A）。2.Unfit患者（CIRS≥6分，年龄>70岁）：①1级推荐：维奈克拉联合奥妥珠单抗固定疗程，或二代BTKi单药治疗（证据等级1A）；②1级推荐：苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗，适合不能耐受靶向治疗或经济条件有限的患者（证据等级1A）；③苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗、单药苯丁酸氮芥可作为高龄体弱患者的备选方案（证据等级2A）。六、复发难治性CLL的治疗R/RCLL治疗前必须重复检测TP53状态，明确耐药突变，根据既往治疗方案分层选择：（一）一线化疗免疫治疗后复发①复发后缓解期>3年，无TP53异常：可重复使用原一线方案，或更换为靶向方案（BTKi联合抗CD20单抗或维奈克拉联合抗CD20单抗，证据等级2A）；②复发后缓解期<3年，或伴TP53异常：优先推荐二代BTKi为基础的方案，或维奈克拉联合抗CD20单抗（证据等级1A）；③fit患者获得缓解后，可考虑Allo-HSCT或CAR-T巩固治疗（证据等级2A）。（二）BTKi治疗失败/耐药的R/RCLL约60%~80%的BTKi继发耐药与BTKC481S突变或PLCG2突变相关，治疗推荐：①1级推荐：可逆性BTK抑制剂吡托布鲁替尼，对BTKC481突变有效，客观缓解率（ORR）可达68%，中位PFS10.4个月（证据等级1A）；或维奈克拉联合抗CD20单抗（证据等级1A）；②符合条件的患者优先推荐CD19CAR-T细胞治疗，中国获批的泽沃基奥仑赛治疗BTKi和BCL-2抑制剂双重耐药的R/RCLL，ORR达77.8%，完全缓解（CR）率50%，中位PFS超过18个月（证据等级1A）；③年轻fit患者推荐Allo-HSCT作为潜在治愈手段（证据等级2A）。（三）BCL-2抑制剂治疗失败/耐药的R/RCLL①既往未接受BTKi治疗者，优先推荐二代BTKi治疗（证据等级1A）；②既往已发生BTKi耐药者，优先推荐CD19CAR-T细胞治疗，或Allo-HSCT，或参加临床试验（证据等级1A）；③PI3Kδ抑制剂度维利塞联合抗CD20单抗可作为备选方案（证据等级2A）。（四）Richter转化的治疗Richter转化中位OS仅1年左右，分层治疗：①fit患者：推荐DA-EPOCH-R方案诱导化疗，获得缓解后优先推荐CD19CAR-T治疗，或自体造血干细胞移植巩固，年轻高危患者推荐Allo-HSCT（证据等级2A）；PD-1抑制剂联合BTKi可作为二线选择，ORR约40%（证据等级2B）；②unfit患者：推荐减低剂量联合化疗联合靶向治疗，或支持治疗为主，优先推荐参加临床试验（证据等级2B）。七、疗效评估采用2023年更新的IWCL疗效评价标准，具体如下：1.完全缓解（CR）：无>1.5cm的淋巴结肿大，无脾肿大，无B症状，外周血中性粒细胞≥1.5×10⁹/L，血小板≥100×10⁹/L，血红蛋白≥110g/L，外周血淋巴细胞<4×10⁹/L，骨髓中CLL细胞<30%；2.部分缓解（PR）：淋巴结缩小≥50%，脾脏缩小≥50%，外周血淋巴细胞减少≥50%，符合以下1项：Hb≥110g/L，或血小板≥100×10⁹/L，或中性粒细胞≥1.5×10⁹/L；3.进展性疾病（PD）：满足1项即可定义为进展：淋巴细胞计数增加≥50%，新出现淋巴结肿大或原有淋巴结增大≥50%，脾脏增大≥50%，新发骨髓衰竭或原有血细胞减少加重≥50%，出现CLL相关器官受累；4.MRD评估：推荐治疗结束后3个月、12个月行骨髓MRD检测，采用十色流式或NGS，MRD阴性<1×10⁻⁴为良好预后指标，固定疗程治疗获得持续MRD阴性可停药观察。八、随访管理1.观察等待阶段：初始每3个月随访1次，病情稳定2年以上可延长至每6~12个月随访1次，随访内容包括血常规、体格检查、肝脾淋巴结超声，每年评估1次β₂微球蛋白，怀疑进展时立即完善分子遗传学检测并启动治疗。2.治疗后缓解阶段：获得缓解后前2年每3个月随访1次，2~5年每6个月随访1次，5年以上每年随访1次，随访内容包括血常规、生化、体格检查、影像学，每1~2年评估1次MRD，长期使用靶向药物者需定期监测不良反应，BTKi使用者每3~6个月监测血压、心率、心电图，排查房颤、出血风险。3.疾病复发进展时，必须重新完善分子遗传学检测，明确TP53状态和耐药突变类型，指导后续治疗选择。九、支持治疗1.感染预防：CLL患者存在固有免疫缺陷，推荐每年接种流感灭活疫苗、肺炎球菌疫苗、新冠灭活疫苗，避免接种活疫苗；反复细菌感染（1年≥2次严重感染）且血清IgG<5g/L的患者，规律输注静脉丙种球蛋白，维持IgG>5g/L，可降低30%以上的严重感染风险；化疗后中性粒细胞缺乏患者预防性使用G-CSF，所有化疗患者常规预防卡氏肺孢子虫肺炎。2.肿瘤溶解综合征预防：维奈克拉治疗初始阶段，肿瘤负荷高（淋巴结>5cm或淋巴细胞>25×10⁹/L）的患者，必须采用小剂量爬坡方案（20mg→50mg→100mg→200mg→400mg），水化碱化，给予别嘌醇或拉布立酶降尿酸，治疗前3天每日监测电解质、尿酸，规范预防后严重肿瘤溶解综合征发生率<3%。3.自身免疫性血细胞减少：首选泼尼松1mg/kg/d治疗，无效者换用利妥昔单抗