小儿佝偻病、软骨病诊疗指南

小儿佝偻病、软骨病诊疗指南一、定义与流行病学（一）核心定义小儿佝偻病是一类因多种因素导致钙、磷代谢紊乱，骨基质矿化障碍，处于生长发育期的儿童骨骺软骨板、类骨组织矿化不全引发的全身性骨骼病变，主要累及长骨干骺端；软骨病特指骨骺闭合后的骨矿化障碍，儿科临床中狭义的软骨病多指发生于婴幼儿/儿童的先天性软骨发育不全、低磷性软骨病等，部分情况下也作为佝偻病的旧称使用，本指南中佝偻病与儿童期软骨病按发病机制分为营养性、遗传性、继发性三大类。（二）流行病学数据1.全球范围内，0~3岁儿童营养性维生素D缺乏性佝偻病发病率为10%~50%，东南亚、非洲等低收入国家发病率可达60%以上；我国北方地区婴幼儿营养性佝偻病发病率为12%~25%，南方地区为5%~12%，随着维生素D补充策略推广，近10年我国重症营养性佝偻病发病率已降至0.1%以下。2.遗传性佝偻病/软骨病总体发病率约为1/20000，其中X连锁低磷性佝偻病（XLH）占遗传性低磷性佝偻病的80%，发病率约为1/20000~1/60000；先天性软骨发育不全发病率约为1/25000~1/40000，是最常见的非营养性短肢矮小病因。3.继发性佝偻病/软骨病占儿童佝偻病总病例数的10%~15%，主要继发于慢性肾脏疾病、肝胆疾病、肠道吸收障碍性疾病及长期使用抗癫痫药、糖皮质激素等药物。二、病因与发病机制（一）营养性因素1.维生素D缺乏外源性摄入不足：纯母乳喂养未规范补充维生素D的婴幼儿占营养性佝偻病病例的60%以上，母乳中维生素D含量仅为20~50IU/L，无法满足婴幼儿每日400IU的基础需求；配方奶喂养儿童若每日奶量不足1000ml且未额外补充维生素D，也存在缺乏风险。内源性合成不足：皮肤经紫外线（UVB）照射合成维生素D是人体维生素D的主要来源，占总量的80%~90%。儿童若每日户外活动时间不足1小时，或高纬度地区冬季紫外线强度不足（北纬37°以上地区冬季皮肤几乎无法合成维生素D）、长期使用高倍数防晒霜（SPF30以上可减少99%的维生素D合成），均可导致内源性合成不足。2.钙摄入不足0~6个月婴儿每日钙推荐摄入量为200mg，7~12个月为250mg，1~3岁为600mg，4~10岁为800mg，11~18岁为1200mg。若婴幼儿奶类摄入不足（每日奶量<500ml）、年长儿长期偏食钙含量低的食物，且未额外补充钙剂，即使维生素D水平正常，也会导致钙吸收不足，引发钙缺乏性佝偻病。3.磷摄入不足或比例失衡婴儿钙磷摄入适宜比例为1.2~2:1，若长期食用钙磷比例失衡的劣质奶制品，或长期使用低磷配方奶、反复呕吐、腹泻导致磷丢失过多，可直接影响骨基质矿化。（二）遗传性因素1.维生素D代谢异常维生素D依赖性佝偻病Ⅰ型（VDDRⅠ型）：为常染色体隐性遗传，因1α-羟化酶编码基因CYP27B1突变，导致25-(OH)D无法转化为活性形式1,25-(OH)₂D，多在1岁内发病。维生素D依赖性佝偻病Ⅱ型（VDDRⅡ型）：为常染色体隐性遗传，因1,25-(OH)₂D受体基因VDR突变，导致靶器官对活性维生素D抵抗，常伴有脱发表现，多在婴儿期发病。2.磷代谢异常X连锁低磷性佝偻病（XLH）：因X染色体上PHEX基因突变，导致成纤维细胞生长因子23（FGF23）降解减少，循环FGF23水平升高，抑制肾小管对磷的重吸收，同时减少1,25-(OH)₂D合成，是最常见的遗传性低磷性软骨病。常染色体显性/隐性遗传性低磷性佝偻病：分别因FGF23基因功能获得性突变、DMP1/ENPP1等基因突变导致FGF23升高，引发类似XLH的临床表现。3.软骨发育异常先天性软骨发育不全为常染色体显性遗传，98%的病例由FGFR3基因c.1138G>A突变导致，该突变使成纤维细胞生长因子受体3过度激活，抑制长骨干骺端软骨细胞增殖分化，导致短肢型矮小，骨结构矿化本身无明显异常，但属于儿童软骨病的常见类型。（三）继发性因素1.慢性疾病慢性肾脏病：肾小球滤过率<30ml/(min·1.73m²)时，1α-羟化酶活性下降，活性维生素D合成不足，同时磷排泄障碍导致高磷低钙，引发肾性骨营养不良，即肾性佝偻病。肝胆疾病：胆汁淤积性肝炎、胆道闭锁等疾病导致胆汁分泌减少，影响脂溶性维生素D的吸收，同时肝脏25-羟化酶活性下降，25-(OH)D合成不足。肠道吸收障碍：乳糜泻、炎症性肠病、短肠综合征等疾病可导致维生素D、钙、磷在肠道的吸收减少，长期营养丢失引发佝偻病。2.药物诱导长期使用抗癫痫药（苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平）可诱导肝脏细胞色素P450酶活性，加速25-(OH)D降解为无活性代谢产物；长期使用糖皮质激素可抑制肠道钙吸收、促进尿钙排泄、抑制成骨细胞活性，诱发药物相关性佝偻病。三、临床表现（一）营养性维生素D缺乏性佝偻病按病程分为4期，临床表现存在显著年龄特异性：1.初期（早期）多见于6月龄以内，特别是3月龄以内婴儿，主要表现为非特异性神经精神症状：易激惹、烦躁、睡眠不安、夜间哭闹、多汗（与环境温度无关），因头部多汗刺激头皮出现枕秃。此期无明显骨骼改变，骨骼X线检查多正常，或仅见干骺端临时钙化带模糊。2.活动期（激期）除初期症状外，出现典型骨骼改变，与不同年龄阶段骨骼生长速度相关：6月龄以内：以颅骨改变为主，颅骨薄、前囟边缘软，按压枕骨或顶骨后部有“乒乓球”样弹性凹陷感，称为颅骨软化。6月龄~1岁：颅骨软化逐渐消失，额骨和顶骨骨样组织增生形成“方颅”，头围增大；骨骺端骨样组织堆积，在肋骨与肋软骨交界处可触及圆形隆起，从上至下呈串珠样，称为“佝偻病串珠”，以第7~10肋骨最明显；手腕、足踝部骨骺端膨出形成“手镯”“脚镯”征；1岁左右开始站立行走后，因骨质软化与肌肉关节松弛，双下肢负重出现股骨、胫骨、腓骨弯曲，形成“O”型腿（膝内翻，双踝关节并拢时双膝关节间距>3cm）或“X”型腿（膝外翻，双膝关节并拢时双踝关节间距>3cm），严重者可出现鸡胸、漏斗胸、肋膈沟（郝氏沟）等胸廓畸形。重症患儿：可合并肌张力低下、运动发育落后（独坐、站立、行走时间延迟）、免疫力低下，反复呼吸道感染、贫血，甚至出现无热惊厥、手足搐搦等低钙血症表现。3.恢复期经规范治疗后，临床症状和体征逐渐减轻、消失，血钙、血磷恢复正常，碱性磷酸酶1~2个月降至正常水平，X线检查可见干骺端临时钙化带重现、增宽，骨密度逐渐恢复。4.后遗症期多见于2岁以上儿童，因婴幼儿期重症佝偻病残留不同程度的骨骼畸形，如“O”型腿、“X”型腿、鸡胸、颅骨畸形等，无任何临床症状，血生化正常。（二）遗传性佝偻病/软骨病1.维生素D依赖性佝偻病临床表现与重症营养性佝偻病类似，但发病更早（多在3~6月龄），常规剂量维生素D补充无效，可出现严重低钙血症、手足搐搦，VDDRⅡ型患儿常合并全身斑秃、头发稀疏，部分患儿可出现牙齿发育异常、牙釉质发育不全。2.X连锁低磷性佝偻病多在6月龄~1岁开始出现症状，主要表现为生长迟缓、身材矮小，下肢进行性弯曲，“O”型腿或“X”型腿进行性加重，可伴有骨骼疼痛、行走困难，牙釉质发育不全、反复牙髓感染，血钙水平多正常，血磷显著降低，尿磷排泄增加，常规维生素D补充无效。3.先天性软骨发育不全出生时即可发现短肢型矮小，躯干长度基本正常，四肢短小，上臂、大腿短于前臂、小腿，头大面小，前额突出，鼻梁塌陷，腰椎前凸，臀部后凸，手指粗短呈“三叉戟”样，智力、性发育多正常，无钙磷代谢异常。（三）继发性佝偻病除佝偻病典型表现外，合并原发疾病表现：肾性佝偻病患儿可合并水肿、蛋白尿、高血压、肾功能异常；胆汁淤积性肝病患儿可合并黄疸、肝脾肿大、肝功能异常；炎症性肠病患儿可合并慢性腹泻、腹痛、体重不增。四、辅助检查（一）实验室检查1.基础生化指标血钙、血磷：营养性佝偻病初期血钙、血磷可正常或稍低，活动期血钙正常或降低，血磷明显降低，钙磷乘积<30（正常为40~60）；低磷性佝偻病患儿血磷显著降低，血钙多正常；肾性佝偻病患儿血钙降低、血磷升高。血清碱性磷酸酶（ALP）：成骨细胞活性标志物，佝偻病活动期ALP升高，可达正常上限的2~5倍，是早期筛查活动期佝偻病的敏感指标，但需排除肝胆疾病、骨肿瘤等其他导致ALP升高的因素。尿钙、尿磷：低磷性佝偻病患儿尿磷排泄增加，尿磷/肌酐比值升高；维生素D缺乏性佝偻病患儿尿钙降低，<2mmol/24h（或<0.1mmol/kg·d）。2.维生素D代谢指标血清25-(OH)D是反映人体维生素D营养状况的金标准，参考值：≥75nmol/L（30ng/ml）为充足，50~74nmol/L（20~29ng/ml）为不足，<50nmol/L（20ng/ml）为缺乏，<25nmol/L（10ng/ml）为严重缺乏。营养性佝偻病患儿25-(OH)D多<50nmol/L；维生素D依赖性佝偻病Ⅰ型患儿25-(OH)D正常，1,25-(OH)₂D显著降低；VDDRⅡ型患儿25-(OH)D正常，1,25-(OH)₂D显著升高。3.特殊标志物疑诊低磷性佝偻病时检测血清FGF23，XLH及FGF23相关性低磷性佝偻病患儿FGF23水平显著升高；疑诊先天性软骨发育不全时直接行FGFR3基因检测，98%的病例可检出c.1138G>A突变。（二）影像学检查1.长骨X线检查是诊断佝偻病活动期的金标准，首选腕关节正位片：活动期可见干骺端临时钙化带模糊或消失，干骺端增宽，呈杯口状、毛刷样改变，骨骺软骨盘增宽（>2mm），骨质稀疏，骨皮质变薄，可有骨干弯曲畸形或青枝骨折；恢复期可见临时钙化带重现、致密，干骺端毛刷样改变消失，骨密度恢复正常。先天性软骨发育不全患儿长骨X线可见长骨短粗，干骺端增宽，骨骺发育小，腰椎椎弓根间距从第1到第5腰椎逐渐变窄，骨盆小，髋臼上缘变平。2.骨密度检查采用双能X线吸收法（DXA）检测腰椎、股骨颈骨密度，佝偻病活动期骨密度低于同年龄、同性别儿童均值1个标准差以上，可作为评估病情严重程度、监测治疗效果的辅助指标，但不单独作为佝偻病的确诊依据。五、诊断与鉴别诊断（一）诊断流程1.首诊筛查：对存在佝偻病高危因素（纯母乳喂养未补维生素D、户外活动少、早产、双胎、慢性疾病史、家族史）的儿童，首先检测血清25-(OH)D、血钙、血磷、ALP，并行腕关节X线检查。2.分型诊断：若25-(OH)D<50nmol/L，合并典型生化及X线改变，诊断为营养性维生素D缺乏性佝偻病；若25-(OH)D正常，常规维生素D治疗无效，血磷显著降低、尿磷升高，检测FGF23升高，诊断为FGF23相关性低磷性佝偻病，进一步行基因检测明确遗传类型；若合并肾功能异常，血钙低、血磷高，诊断为肾性佝偻病；若出生即有短肢矮小，无钙磷代谢异常，行FGFR3基因检测诊断先天性软骨发育不全。（二）诊断标准1.营养性维生素D缺乏性佝偻病确诊标准：同时满足以下3项：①存在维生素D缺乏高危因素；②有佝偻病典型临床表现或X线活动期改变；③血清25-(OH)D<50nmol/L，伴或不伴血钙、血磷降低，ALP升高。2.X连锁低磷性佝偻病确诊标准：①持续性低磷血症（血磷<同年龄正常参考值下限，排除低蛋白影响），血钙正常；②ALP升高；③X线符合佝偻病改变；④肾小管磷重吸收率降低（<85%）；⑤基因检测检出PHEX基因致病突变，或有明确X连锁遗传家族史。（三）鉴别诊断1.先天性甲状腺功能减退症：也可出现生长落后、骨骼发育延迟，但患儿有特殊面容（眼距宽、鼻梁低平、舌大宽厚）、智力低下，血清TSH升高、T4降低，25-(OH)D正常，可鉴别。2.软骨发育不全：短肢型矮小，头大，无钙磷代谢异常，X线长骨短粗、干骺端增宽，无佝偻病毛刷样、杯口状改变，基因检测可确诊。3.肾小管酸中毒：远端肾小管酸中毒可出现高氯性代谢性酸中毒、低钾血症、多尿、碱性尿，合并佝偻病表现，血气分析、电解质检测可鉴别。4.维生素D抵抗性佝偻病与营养性佝偻病鉴别：前者常规剂量维生素D治疗无效，25-(OH)D水平正常，1,25-(OH)₂D水平异常（Ⅰ型降低、Ⅱ型升高），基因检测可明确。六、治疗（一）营养性维生素D缺乏性佝偻病治疗1.维生素D补充活动期治疗原则为以口服补充为主：剂量方案：每日口服维生素D2000~4000IU（50~100μg），连续1个月后改为维持剂量每日400~800IU；或采用大剂量突击疗法，适用于口服困难或合并腹泻、肺炎等疾病的患儿，一次性肌肉注射维生素D₃15万~30万IU（3.75~7.5mg），1个月后复查，若临床症状缓解、生化指标恢复，改为维持剂量每日400~800IU。注意事项：治疗1个月后需随访临床表现、血钙、血磷、ALP及腕关节X线，若症状、体征无改善，需排查其他类型佝偻病；避免同时使用多种含维生素D的补充剂，防止维生素D过量，维生素D中毒剂量为每日2万~5万IU，连续服用数周或数月可导致中毒，表现为高钙血症、头痛、呕吐、多尿、异位钙化。2.钙剂补充活动期佝偻病患儿每日补充元素钙100~200mg，保证每日钙摄入总量达到推荐摄入量：0~6个月200mg，7~12个月250mg，1~3岁600mg，4~10岁800mg，11~18岁1200mg。鼓励通过膳食补充，奶类是钙的最佳来源，1岁以内婴儿保证每日奶量600~800ml，1~3岁幼儿每日奶量400~600ml，膳食摄入不足时补充钙剂。3.其他支持治疗增加户外活动时间，每日保证1~2小时日照，尽量暴露皮肤，避免强光直射灼伤；加强营养，保证蛋白质摄入充足；避免过早站立、行走，减少骨骼畸形发生。4.后遗症治疗轻度骨骼畸形多可随生长发育自行矫正；严重下肢畸形影响行走者，可在4~10岁佝偻病完全治愈后行骨科矫形手术。（二）遗传性佝偻病/软骨病治疗1.X连锁低磷性佝偻病基础治疗：每日补充元素磷20~40mg/kg，分4~6次口服，避免单次大剂量补充导致血钙降低、FGF23升高；同时补充1,25-二羟维生素D₃（骨化三醇），每日0.05~0.1μg/kg，分2次口服，根据血钙、血磷、ALP、尿钙水平调整剂量，维持尿钙排泄<4mg/kg·d，避免高钙血症、肾钙化。靶向治疗：对传统治疗效果不佳的患儿，可使用抗FGF23单克隆抗体（布罗索尤单抗），每2~4周皮下注射1次，剂量为0.8~1mg/kg，可有效升高血磷、改善佝偻病症状、减少骨骼畸形，是目前XLH的一线治疗方案，治疗期间需监测血磷水平，避免高磷血症。2.维生素D依赖性佝偻病VDDRⅠ型：终身补充骨化三醇，每日0.25~2μg，维持血钙、血磷在正常范围，ALP降至正常。VDDRⅡ型：需大剂量骨化三醇治疗，每日1~5μg，部分患儿对维生素D完全抵抗，需静脉补充钙剂维持血钙水平。3.先天性软骨发育不全无特效病因治疗，主要针对并发症管理：定期监测身高、头围、脊柱发育，严重椎管狭窄、脊髓受压者需行椎管减压术；对身高明显落后者，可在评估后使用生长激素治疗，每年身高增长可增加1~2cm；下肢畸形严重者可行矫形手术。（三）继发性佝偻病治疗1.原发疾病治疗：积极治疗慢性肾脏病、肝胆疾病、肠道吸收障碍等原发疾病，改善肝肾功能、肠道吸收功能。2.维生素D与钙剂补充：肾性佝偻病患儿需补充骨化三醇，每日0.05~0.25μg/kg，同时限制磷摄入，使用磷结合剂（碳酸镧、司维拉姆）降低血磷，维持血钙、血磷、甲状旁腺激素（PTH）在目标范围；药物诱导性佝偻病需在病情允许的情况下减少或停用相关药物，同时补充维生素D每日800~1000IU，钙剂每日600~1200mg。七、预防（一）围生期预防孕妇妊娠后期每日补充维生素D400~1000I