原发性肺癌诊疗指南（2025版）

原发性肺癌诊疗指南（2025版）一、概述原发性肺癌是起源于支气管黏膜、腺体或肺泡上皮的肺部恶性肿瘤，是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。据国家癌症中心2024年发布的最新统计数据，我国2021年原发性肺癌新发病例约82.8万，死亡病例约65.7万，发病率占恶性肿瘤总发病的20.3%，死亡率占恶性肿瘤总死亡的26.8%，疾病负担居所有恶性肿瘤首位。吸烟是肺癌最明确的高危因素，约85%的肺癌与主动吸烟或被动吸烟相关，其他高危因素包括职业暴露（石棉、氡、砷、铬、煤焦油等）、慢性肺部疾病（慢性阻塞性肺疾病、肺结核、肺纤维化）、家族遗传史、空气污染（室内外PM2.5暴露）等。本指南基于循证医学证据，结合我国肺癌诊疗实践，参考美国国立综合癌症网络（NCCN）指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南、世界卫生组织（WHO）肺肿瘤分类2021版更新内容，整合近年获批的新型诊疗技术与药物，对2023版原发性肺癌诊疗指南进行更新，为我国临床医师提供规范化诊疗参考。二、病理分类与分子分型（一）组织学分类依据WHO2021版肺肿瘤分类，原发性肺癌主要分为以下类型：1.非小细胞肺癌（NSCLC）：占原发性肺癌的85%左右，主要亚型包括：肺腺癌：约占NSCLC的60%，我国肺腺癌患者中不吸烟女性占比超过40%，浸润性肺腺癌根据生长模式可分为贴壁状、腺泡状、乳头状、微乳头状、实体状亚型，其中微乳头状、实体状亚型预后较差。原位腺癌（AIS）、微浸润腺癌（MIA）预后极好，完整切除后5年无病生存率可达100%和98%以上。肺鳞状细胞癌：约占NSCLC的30%，与吸烟密切相关，多起源于中央气道，可分为角化型、非角化型、基底细胞样亚型，免疫检查点抑制剂治疗获益显著优于肺腺癌。肺大细胞癌：约占NSCLC的2.5%，为未分化的非小细胞癌，排除其他亚型后诊断，侵袭性强，预后差。其他少见亚型：包括腺鳞癌、肉瘤样癌、淋巴上皮瘤样癌、NUT癌等，其中肺肉瘤样癌对常规化疗敏感度低，近年免疫联合治疗显示出一定获益。2.小细胞肺癌（SCLC）：占原发性肺癌的15%左右，分化程度低、增殖速度快、早期即可发生转移，预后差。依据美国退伍军人肺癌协会分期分为局限期（LD-SCLC，肿瘤局限于一侧胸腔，可纳入单个放疗野，约占初治SCLC的30%~40%）和广泛期（ED-SCLC，肿瘤超出一侧胸腔，出现远处转移或恶性胸腔积液/心包积液，约占60%~70%）；2021年WHO分类根据分子表达特征将SCLC分为四个亚型：SCLC-A（ASCL1高表达，约占60%）、SCLC-N（NEUROD1高表达，约占20%）、SCLC-P（POU2F3高表达，约占15%）、SCLC-I（炎症表型，低表达上述神经内分泌因子，约占5%），其中SCLC-I亚型对免疫治疗应答更好，为未来分型治疗提供了依据。（二）分子分型NSCLC推荐常规进行分子检测，SCLC推荐复发难治患者进行分子检测，核心驱动基因及检测优先级如下：1.必须检测项目：EGFR（19外显子缺失、21外显子L858R点突变、20外显子插入突变）、ALK融合、ROS1融合、BRAFV600E突变、MET14外显子跳跃突变、KRASG12C突变，上述驱动基因均已有对应的靶向药物在我国获批上市。检测技术优先采用组织样本的二代测序（NGS），无法获取组织样本的患者可采用液体活检（循环肿瘤DNA，ctDNA）补充检测。2.推荐检测项目：RET融合、NTRK融合、HER2突变/扩增，对应的靶向药物已在国内外获批，国内处于医保谈判或适应症拓展阶段。3.探索性检测项目：KRASG12D、G12V突变，ERBB2激活突变，FGFR1/2/3融合突变等，对应药物处于临床研究阶段，可推荐患者参加临床试验。免疫治疗相关生物标志物检测：所有NSCLC患者推荐检测PD-L1表达，采用肿瘤比例评分（TPS）进行判读，分为TPS<1%、1%≤TPS<50%、TPS≥50%三个层级；肿瘤突变负荷（TMB）推荐作为补充生物标志物，定义为每百万碱基发生非同义体细胞突变的个数，高TMB定义为TMB≥10mut/Mb，可用于指导免疫治疗选择；微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）在肺癌中占比不足3%，推荐用于多线治疗后患者的检测，指导PD-1抑制剂单药治疗。三、诊断与分期（一）临床表现肺癌早期无特异性症状，约20%的患者初诊时无任何症状，仅通过体检影像学检查发现。常见局部症状包括咳嗽（约50%，多为刺激性干咳）、痰血或咯血（约25%~40%，中央型肺癌多见）、胸痛（约25%，多为钝痛或隐痛，侵犯胸壁时可出现固定部位剧烈疼痛）、胸闷气短、声音嘶哑；全身症状包括不明原因发热、体重下降、乏力；副肿瘤综合征包括异位抗利尿激素分泌综合征、库欣综合征、高钙血症、肌无力综合征（Lambert-Eaton综合征）等；远处转移症状根据转移部位不同，可出现头痛呕吐（脑转移）、骨痛病理性骨折（骨转移）、腹痛黄疸（肝转移）、颈部锁骨上淋巴结肿大（淋巴结转移）等。（二）影像学检查1.低剂量螺旋CT（LDCT）：推荐作为肺癌筛查的首选方法，可检出直径<5mm的早期肺癌，降低肺癌死亡率约20%。推荐高危人群（年龄≥40岁，吸烟≥20包年，戒烟不足15年；有职业暴露史；有慢性肺部疾病史；有肺癌家族史）每年进行1次LDCT筛查。2.增强胸部CT：明确肺部肿瘤的位置、大小、形态、密度，评估肿瘤与周围血管、支气管、纵隔脏器的关系，判断纵隔淋巴结是否转移，是肺癌术前分期的核心检查。对于直径≤8mm的实性结节、纯磨玻璃结节，可不做增强CT。3.头颅MRI增强：优于头颅CT，是排查肺癌脑转移的首选方法，所有初诊肺癌患者推荐常规进行增强头颅MRI检查，排除中枢神经系统转移。4.全身PET-CT：对纵隔淋巴结转移、远处转移（骨、脑除外）的诊断敏感度和特异度可达80%~90%，推荐用于临床诊断为肺癌、拟行根治性治疗的患者进行分期，费用较高，不推荐作为常规筛查手段。5.骨扫描：用于排查骨转移，敏感度高但特异度较低，有骨痛症状或SCLC患者推荐常规检查，PET-CT检查可替代骨扫描。（三）侵袭性检查与病理学诊断病理学诊断是肺癌确诊的金标准，需根据肿瘤位置选择合适的取材方式：1.支气管镜检查：适用于中央型肺癌，可直接观察气管支气管内病变并取材，超声支气管镜（EBUS）引导下针吸活检可用于纵隔、肺门淋巴结的取样活检，诊断准确率可达90%以上，是肺癌N分期的首选方法。2.经皮肺穿刺活检：适用于外周型肺部病变，诊断准确率可达85%~90%，主要并发症为气胸、出血，发生率约10%，多可保守处理。3.胸腔积液/心包积液细胞学检查：合并恶性浆膜腔积液的患者，可通过穿刺抽取积液行细胞学检查明确诊断，阳性率约60%~70%。4.浅表淋巴结活检：锁骨上、颈部等浅表淋巴结肿大的患者，可行穿刺或切除活检明确病理诊断，同时明确分期。所有标本均需行规范的病理固定、包埋、切片染色，必要时行免疫组化染色区分组织学类型，留存足够组织用于分子检测。（四）分期采用国际抗癌联盟（UICC）/美国癌症联合会（AJCC）第8版TNM分期系统，适用于NSCLC，也可用于SCLC分期：T分期：Tx：原发肿瘤无法评估；T0：无原发肿瘤证据；Tis：原位癌；T1：肿瘤最大径≤3cm，周围包绕肺组织及脏层胸膜，未累及叶支气管以上，其中T1mi≤1cm（微浸润），T1a>1~2cm，T1b>2~3cm；T2：肿瘤最大径>3~5cm；或肿瘤侵犯主支气管（不常见的表浅扩散型肿瘤，不论体积，侵犯范围限于支气管壁，可不累及隆突），侵犯脏层胸膜；合并肺不张或阻塞性肺炎，扩展到肺门，未累及全肺，T2a>3~4cm，T2b>4~5cm；T3：肿瘤最大径>5~7cm；直接侵犯胸壁、膈神经、心包；全肺肺不张或阻塞性肺炎；原发肿瘤同一肺叶内出现孤立性肿瘤结节；T4：肿瘤最大径>7cm；侵犯纵隔、心脏、大血管、隆突、喉返神经、气管、食管、椎体、膈肌；同侧不同肺叶内孤立性肿瘤结节。N分期：Nx：区域淋巴结无法评估；N0：无区域淋巴结转移；N1：同侧支气管周围、同侧肺门淋巴结、肺内淋巴结转移；N2：同侧纵隔和（或）隆突下淋巴结转移；N3：对侧纵隔、对侧肺门、同侧或对侧斜角肌、锁骨上淋巴结转移。M分期：M0：无远处转移；M1：有远处转移，其中M1a：局限于胸腔内，包括胸膜播散（恶性胸腔积液、心包积液、胸膜结节）；对侧肺叶内孤立性肿瘤结节；M1b：远处单个器官单发转移；M1c：多个器官或单个器官多发转移。四、治疗（一）非小细胞肺癌治疗1.Ⅰ~Ⅲ期可切除NSCLCⅠ期（T1~2N0M0）：首选根治性手术切除，优先推荐解剖性肺叶切除+系统纵隔淋巴结清扫，对于身体不能耐受肺叶切除、直径≤2cm的纯磨玻璃结节或原位腺癌，可选择亚肺叶切除（肺段切除优先于楔形切除），切缘阴性者无需术后辅助化疗。对于因严重合并症无法耐受手术的患者，可选择立体定向放射治疗（SBRT），5年总生存率可达40%~60%，接近手术治疗效果。Ⅱ期（T1~2N1M0、T3N0M0）：首选根治性手术切除，术后病理证实N0~N1者，R0切除后推荐辅助化疗，疗程为4个周期，EGFR敏感突变患者，术后辅助靶向治疗优于辅助化疗：Ⅱ期EGFR突变NSCLCR0切除后，推荐奥希替尼（原研）辅助靶向治疗2年，或埃克替尼辅助靶向治疗2年，可显著降低复发风险约40%。不能耐受手术的患者，推荐同步放化疗。Ⅲ期（可切除，T3~4N0~1M0、T1~2N2M0、部分T3N1M0）：新辅助治疗后行根治性手术切除是标准治疗方案：对于驱动基因阴性患者，优先推荐新辅助免疫治疗联合含铂双药化疗，术后免疫治疗维持满1年，可显著提高病理完全缓解率（pCR约20%~30%，单纯化疗约5%），延长无事件生存期；对于EGFR敏感突变患者，新辅助靶向治疗（奥希替尼）相比新辅助化疗可显著提高主要病理缓解率（MPR约50%，化疗约20%），可优先选择，术后辅助靶向治疗满3年；对于ALK融合患者，新辅助阿来替尼也显示出良好的疗效，可作为选择。新辅助治疗后R0切除者，术后根据肿瘤反应选择后续治疗，N2患者推荐术后辅助放疗，可降低局部复发率。不可耐受手术的可切除Ⅲ期NSCLC，推荐根治性同步放化疗，同步放化疗后无进展的驱动基因阴性患者，推荐度伐利尤单抗巩固治疗1年，可显著延长中位总生存期（47.5个月vs29.1个月），是标准治疗方案。2.Ⅳ期驱动基因阳性NSCLC驱动基因阳性NSCLC首选靶向治疗，一线治疗方案基于不同驱动基因选择：EGFR敏感突变（19del、L858R）：一线优先推荐第三代EGFR-TKI奥希替尼或阿美替尼、伏美替尼，中位无进展生存期（PFS）可达18~20个月，显著优于一代TKI（10个月左右），总生存期（OS）显著延长（38.6个月vs31.8个月），对于脑转移患者，第三代TKI颅内缓解率可达80%以上，优于一代TKI；一代TKI吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼，可用于经济条件受限不能耐受第三代TKI的患者。一线治疗进展后，需再次行组织或液体活检明确耐药机制：若为T790M突变阳性，继续使用第三代TKI治疗；若为MET扩增，推荐奥希替尼联合MET抑制剂赛沃替尼；若为寡进展或中枢神经系统进展，可继续原靶向治疗联合局部放疗（SBRT或SRS）；若为广泛进展，推荐含铂双药化疗联合抗血管生成药物（贝伐珠单抗，非鳞癌）联合或不联合免疫治疗，三线推荐参加临床试验或应用抗体药物偶联物（ADC）。EGFR20外显子插入突变：一线推荐莫博赛替尼或埃万妥单抗，客观缓解率（ORR）约35%~40%，中位PFS约8~9个月，传统化疗ORR仅约10%~15%。ALK融合：一线优先推荐第二代ALK-TKI阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼，中位PFS可达34.8个月，5年生存率可达62.5%，对于脑转移患者，颅内病灶控制率超过80%，显著优于第一代克唑替尼。三代ALK-TKI洛拉替尼推荐用于一代/二代ALK-TKI耐药后，ALKG1202R突变患者，ORR可达69%。ROS1融合：一线推荐克唑替尼或恩曲替尼，恩曲替尼对脑转移患者效果更优，中位PFS可达15.7个月，耐药后推荐劳拉替尼。BRAFV600E突变：一线推荐达拉非尼联合曲美替尼，ORR可达64%，中位PFS可达14.6个月，中位OS可达24.6个月。MET14外显子跳跃突变：一线推荐赛沃替尼或卡马替尼，ORR约40%~50%，中位PFS约8~10个月。KRASG12C突变：一线推荐阿达格拉西布或索托拉西布，ORR约40%~43%，中位PFS约6~7个月，国内阿达格拉西布已获批上市。3.Ⅳ期驱动基因阴性NSCLC根据PD-L1表达分层选择一线治疗方案：PD-L1TPS≥50%：优先推荐PD-L1/PD-1抑制剂单药治疗，中位OS可达20~24个月，显著优于化疗；对于肿瘤负荷大、进展快、症状明显的患者，推荐PD-1/PD-L1抑制剂联合含铂双药化疗，可快速缩小肿瘤，缓解症状。1%≤PD-L1TPS<50%：优先推荐PD-1/PD-L1抑制剂联合含铂双药化疗，对于不能耐受化疗的患者，可选择PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗。PD-L1TPS<1%：标准治疗为PD-1/PD-L1抑制剂联合含铂双药化疗，非鳞癌患者在此基础上联合贝伐珠单抗可进一步提高疗效，中位OS可超过25个月。一线治疗失败后，二线治疗推荐多西他赛单药化疗，或PD-1抑制剂单药（一线未使用免疫治疗者），或培美曲塞（非鳞癌，一线未使用者），三线及以上推荐安罗替尼小分子靶向治疗，或ADC类药物（如DS-8201针对HER2突变，TROP2ADC针对经治患者），或参加临床试验。（二）小细胞肺癌治疗1.局限期SCLC（LD-SCLC）体力状态评分PS0~2分的患者，标准治疗为同步放化疗，化疗方案为依托泊苷联合顺铂（EP方案），4~6个周期，放疗在化疗第1~2周期开始时加入，可提高局部控制率和总生存率，推荐采用常规分割放疗，总剂量为60~66Gy/30~33次。对于肿瘤体积较大、不能耐受同步放化疗的患者，可先进行2~3周期诱导化疗，序贯放疗。完全缓解的患者，推荐行预防性脑照射（PCI），可降低脑转移发生率，提高总生存率，PCI剂量为25Gy/10次。放疗后进展或PS评分>2分的患者，可选择序贯免疫巩固治疗。手术仅适用于极少数经全面分期证实为T1~2N0M0的SCLC，可行肺叶切除+淋巴结清扫，术后辅助化疗，联合或不联合PCI。2.广泛期SCLC（ED-SCLC）PS0~2分的患者，一线标准治疗为PD-L1抑制剂（度伐利尤单抗或阿替利珠单抗）联合EP方案化疗，4个周期诱导治疗后，肿瘤缓解或稳定的患者，继续PD-L1抑制剂维持治疗，中位OS可达12~16个月，显著优于单纯化疗（10个月左右），其中SCLC-I亚型免疫治疗获益更显著，中位OS可达20个月以上。对于合并脑转移无症状的患者，可先行全身免疫联合化疗，后续序贯脑放疗；有症状的脑转移患者，先行脑放疗，再行全身治疗。合并骨转移疼痛的患者，可行姑息放疗缓解骨痛，预防病理性骨折。一线治疗进展后，二线治疗根据复发时间选择方案：复发间隔>6个月的敏感复发患者，可沿用原一线方案