原发性肝癌诊疗指南（2024版）

原发性肝癌诊疗指南（2024版）一、筛查与诊断（一）高危人群界定原发性肝癌（以下简称肝癌）高危人群包括：①乙型肝炎病毒（HBV）和/或丙型肝炎病毒（HCV）感染者；②酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎患者；③长期食用被黄曲霉毒素污染食物者；④各种原因引起的肝硬化患者，包括血吸虫性肝硬化、自身免疫性肝病相关肝硬化等；⑤有肝癌家族史人群；⑥代谢综合征（包含肥胖、2型糖尿病、血脂异常）患者。其中，HBV/HCV相关肝硬化患者年肝癌发病率为3%~8%，非肝硬化慢性HBV感染者年发病率为0.5%~1%，需作为重点筛查对象。（二）筛查策略1.常规筛查：高危人群每6个月开展1次腹部超声联合血清甲胎蛋白（AFP）检测，该组合对早期肝癌的检出敏感度为70%~85%，特异度可达90%以上。2.加强筛查：对于肝硬化患者或超声提示肝实质回声不均、存在可疑小结节者，将筛查间隔缩短至3个月，可联合检测异常凝血酶原（PIVKA-II）、AFP异质体（AFP-L3），三者联合检测对早期肝癌的诊断敏感度可提升至92%。3.疑似病例进一步检查：超声发现肝内结节≤1cm者，每3个月随访观察结节增长情况；结节>1cm或血清学指标异常升高者，直接行增强CT或普美显增强MRI检查。（三）影像学诊断标准1.典型影像学表现：肝内病灶在增强CT或MRI动脉期明显强化，门静脉期或延迟期强化程度低于周围肝实质（即“快进快出”征象），对于肝硬化患者或慢性HBV/HCV感染者，该征象诊断肝癌的准确度可达95%以上，无需穿刺活检即可确诊。2.普美显增强MRI优势：对于直径<2cm的小肝癌，普美显增强MRI的检出敏感度为88%~94%，显著高于常规增强CT（68%~75%），且可更好区分肝硬化增生结节、低级别不典型增生结节与早期肝癌，其肝胆期病灶低信号是重要诊断补充依据。3.数字减影血管造影（DSA）：不作为常规诊断手段，仅用于影像学检查高度疑似肝癌但无创检查无法确诊，或拟行肝动脉灌注化疗（HAIC）、经动脉化疗栓塞（TACE）的患者，可同时完成诊断与治疗。（四）病理诊断1.活检指征：无肝硬化基础、影像学表现不典型、拟入组临床研究或需要明确分子分型指导靶向/免疫治疗的患者，可行超声或CT引导下肝穿刺活检，活检总体诊断准确度为90%~95%，直径<2cm病灶穿刺诊断敏感度略低，约为85%。2.病理分型：主要分为肝细胞癌（HCC，占比85%~90%）、肝内胆管癌（ICC，占比10%~15%）、混合型肝细胞癌-胆管癌（cHCC-CCA，占比1%~5%）三类，病理报告需明确分型、分化程度、微血管侵犯（MVI）状态、切缘情况、免疫组化指标（包括CK19、GPC3、HepPar-1等），其中MVI是肝癌术后复发的独立危险因素，根据侵犯微血管数量分为M0（无MVI）、M1（1~2个微血管侵犯）、M2（≥3个微血管侵犯）。3.分子检测：推荐晚期患者行二代测序（NGS）检测，明确TERT启动子突变、TP53突变、FGFR2融合、MET扩增等分子变异，为靶向药物选择提供依据；同时建议行错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）检测，阳性患者可优先选择PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗。二、分期系统本指南推荐采用中国肝癌分期（CNLC），结合患者一般状况（ECOG评分）、肝功能（Child-Pugh分级）、肿瘤情况、血管侵犯及远处转移情况分为四期：1.CNLCⅠa期：ECOG评分0~1分，Child-PughA/B级，单个肿瘤、直径≤5cm，无血管侵犯和远处转移。该期患者术后5年生存率可达80%~90%。2.CNLCⅠb期：ECOG评分0~1分，Child-PughA/B级，单个肿瘤、直径>5cm，或2~3个肿瘤、最大直径≤3cm，无血管侵犯和远处转移。术后5年生存率约为60%~70%。3.CNLCⅡa期：ECOG评分0~1分，Child-PughA/B级，2~3个肿瘤、最大直径>3cm，无血管侵犯和远处转移。术后5年生存率约为50%~60%。4.CNLCⅡb期：ECOG评分0~1分，Child-PughA/B级，肿瘤数目≥4个，无论肿瘤大小，无血管侵犯和远处转移。5.CNLCⅢa期：ECOG评分0~1分，Child-PughA/B级，存在门静脉主干或一级分支、肝静脉、下腔静脉侵犯，无远处转移。6.CNLCⅢb期：ECOG评分0~1分，Child-PughA/B级，存在远处转移（包括肺、骨、脑、腹腔淋巴结等转移）。7.CNLCⅣ期：ECOG评分≥2分，或Child-PughC级，无论肿瘤情况。三、治疗策略（一）外科治疗1.肝切除术（1）适应证：CNLCⅠa、Ⅰb、Ⅱa期患者，剩余肝体积足够（标准剩余肝体积≥30%~40%，无肝硬化者≥30%，合并肝硬化者≥40%）、肝功能可耐受手术，为首选治疗方式；部分Ⅱb期、肿瘤局限于同一肝段或半肝的患者，也可考虑根治性切除。（2）手术方式推荐：优先选择腹腔镜肝切除术，其术中出血量、术后并发症发生率显著低于开腹手术，且5年总生存率与开腹手术无统计学差异；对于位于肝脏特殊部位（如尾状叶、邻近大血管）的肿瘤，可考虑机器人辅助腹腔镜手术或开腹手术。（3）术后辅助治疗：存在高危复发因素（MVI阳性、肿瘤低分化、切缘狭窄<1cm、肿瘤多发）的患者，术后1~2个月行1~2次预防性TACE，可降低复发风险；对于HBV相关肝癌患者，术后需长期服用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，将HBVDNA持续控制在检测下限以下，可降低30%~40%的术后复发率。2024年最新临床研究显示，对于M2型MVI患者，术后给予阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗辅助治疗1年，可使复发风险降低42%，已作为Ⅱ级推荐纳入指南。2.肝移植术（1）适应证：严格符合米兰标准（单个肿瘤直径≤5cm，或肿瘤数目≤3个、最大直径≤3cm，无血管侵犯和远处转移）的CNLCⅠa、Ⅰb期患者，尤其是合并严重肝硬化、肝功能Child-PughC级无法耐受肝切除者，肝移植术后5年生存率可达70%~80%。（2）扩展标准：对于超出米兰标准但符合杭州标准（肿瘤直径≤8cm，或肿瘤直径>8cm但术前AFP≤400ng/ml且病理分化程度为高/中分化，无血管侵犯和远处转移）的患者，肝移植术后5年生存率可达60%以上，可作为备选适应证。（3）术后管理：除常规抗排斥治疗外，需密切监测肿瘤复发标志物，对于存在复发高危因素的患者，可给予索拉非尼等靶向药物预防性治疗，疗程6~12个月。（二）局部消融治疗1.适应证：CNLCⅠa期及部分Ⅰb期（单个肿瘤直径≤3cm）患者，若因身体状况差、肝功能不佳、肿瘤位置特殊无法手术切除，可首选消融治疗，其3年生存率与手术切除无显著差异；对于直径3~5cm的肿瘤，联合微波消融与无水乙醇注射，或采用多针重叠消融，可获得与手术切除相近的局部控制率。2.消融方式：包括射频消融（RFA）、微波消融（MWA）、冷冻消融等，其中微波消融的热效率更高、消融范围更大，对于直径>2cm的肿瘤优先选择；消融需达到病灶周围0.5~1cm的安全边界，术后1个月行增强MRI评估消融效果，若存在残留病灶需及时补充消融或行其他治疗。3.禁忌证：肝功能Child-PughC级、凝血功能严重障碍（INR>1.5、血小板<50×10^9/L）、肿瘤邻近胃肠道或大血管且无法保证安全边界、存在大量腹水的患者，不建议行消融治疗。（三）经动脉介入治疗1.常规TACE（cTACE）（1）适应证：CNLCⅡb、Ⅲa期患者，肝功能Child-PughA/B级，为首选治疗方式；也可用于术后高危复发患者的预防性治疗，以及无法手术切除的早期肝癌患者的替代治疗。（2）治疗方案：采用碘化油混合化疗药物（表柔比星、顺铂、奥沙利铂等）栓塞肿瘤供血动脉，术后4~6周复查影像学，根据肿瘤坏死情况、患者肝功能状况决定是否再次行TACE治疗，通常每2~3个月1次，避免过度栓塞导致肝功能恶化。2.药物洗脱微球TACE（DEB-TACE）对于肿瘤血供丰富、肝功能较好的患者，可选择DEB-TACE，其可持续释放化疗药物，局部药物浓度更高，全身不良反应更低，客观缓解率（ORR）较cTACE提高15%~20%。3.肝动脉灌注化疗（HAIC）（1）适应证：合并门静脉主干癌栓、肿瘤负荷较大（占据肝脏体积>50%）的CNLCⅢa期患者，优先选择HAIC治疗，常用方案为FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶），连续灌注46~48小时，每3周1次。（2）联合治疗：HAIC联合靶向、免疫治疗可显著提高转化率，最新研究显示，HAIC联合阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗初始不可切除CNLCⅡb/Ⅲa期肝癌，ORR可达68%，其中28%的患者可转化为可切除病灶，显著延长总生存期。（四）放射治疗1.外放射治疗（1）适应证：①合并门静脉/下腔静脉癌栓的患者，放射治疗可使癌栓退缩，提高后续手术或介入治疗的机会；②寡转移患者（转移灶数目≤3个），包括肺转移、骨转移、淋巴结转移，局部放射治疗可控制转移灶进展，缓解骨痛等症状；③术后残留或消融后残留病灶的补充治疗。（2）技术选择：优先采用调强放射治疗（IMRT）、立体定向放射治疗（SBRT），正常肝脏平均受照剂量需控制在23Gy以下，避免出现放射性肝损伤；对于癌栓患者，放射剂量推荐为30~50Gy，分割为10~20次。2.内放射治疗包括钇-90微球栓塞治疗、碘-131美妥昔单抗注射治疗，适用于肝功能较好、肿瘤弥漫分布且TACE治疗效果不佳的患者，可延长患者无进展生存期（PFS）。（五）系统抗肿瘤治疗1.一线治疗（1）优先推荐方案：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”方案），为CNLCⅢb期、肝功能Child-PughA级患者的首选一线方案，最新Ⅲ期临床研究数据显示，其ORR为35%~40%，中位总生存期（OS）可达19.2个月，显著优于索拉非尼单药的13.4个月；对于HBV相关肝癌患者，该方案的生存获益更显著。（2）其他一线方案：信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、度伐利尤单抗联合tremelimumab，以上方案的中位OS均超过18个月，可根据患者经济状况、合并基础疾病选择；对于存在贝伐珠单抗禁忌（如近期活动性出血、不可控制的高血压、重度食管胃底静脉曲张）的患者，可选择多纳非尼、仑伐替尼等多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）单药治疗，中位OS为12~13个月。2.二线治疗（1）免疫联合方案：一线未使用免疫检查点抑制剂的患者，二线可选择PD-1抑制剂联合TKI（如帕博利珠单抗联合仑伐替尼、替雷利珠单抗联合索拉非尼），ORR可达25%~30%；一线使用过“T+A”方案进展的患者，可选择瑞戈非尼、阿帕替尼等TKI单药，或联合另一类免疫检查点抑制剂（如CTLA-4抑制剂）。（2）特殊人群治疗：FGFR2融合阳性的ICC患者，可选择佩米替尼、英菲格拉替尼等FGFR抑制剂，ORR可达35%~40%；dMMR/MSI-H患者，无论组织学类型，均可选择帕博利珠单抗单药治疗，ORR可达45%以上。3.对症支持治疗对于肝功能Child-PughB级的患者，系统治疗需适当降低药物剂量，密切监测肝功能变化；Child-PughC级患者不建议行积极抗肿瘤治疗，以保肝、营养支持、止痛、缓解腹水等对症治疗为主，提高生活质量。HBV相关肝癌患者在系统治疗期间需全程抗病毒治疗，HCV相关患者若肝功能可耐受，建议行直接抗病毒药物（DAA）治疗清除HCV。（六）特殊类型肝癌的治疗1.肝内胆管癌（ICC）（1）可切除ICC首选根治性切除术，术后辅助治疗推荐吉西他滨联合顺铂化疗4~6周期，可降低复发风险，提高5年生存率。（2）不可切除ICC的一线系统治疗优先选择吉西他滨联合顺铂+度伐利尤单抗，中位OS可达12.8个月，显著优于单纯化疗的11.5个月；存在FGFR2融合的患者一线可选择FGFR抑制剂，或一线化疗进展后二线使用。2.混合型肝细胞癌-胆管癌（cHCC-CCA）治疗需结合两种病理成分的特征，首选手术切除，术后可参考HCC或ICC的辅助治疗方案；晚期患者优先选择免疫联合抗血管生成靶向治疗，ORR约为25%~30%，若含有胆管癌成分占比高，也可选择吉西他滨联合顺铂化疗联合免疫治疗。四、随访与复发管理（一）术后/治疗后随访1.随访频率：根治性治疗（手术、消融）后前2年每3个月随访1次，2年后每6个月随访1次，5年后每年随访1次；接受姑息治疗（TACE、系统治疗）的患者，每2~3个月随访1次，评估治疗效果。2.随访内容：常规包括血清AFP、PIVKA-II、肝功能、乙肝/丙肝病毒载量、腹部增强CT或MRI，怀疑远处转移者需行胸部CT、骨扫描、头颅MRI等检查；接受免疫治疗的患者需定期监测甲状腺功能、心肌酶、肺部CT等，及时发现免疫相关不良反应。（二）复发后治疗1.早期复发（术后2年内复发）：若为单个复发结节、无血管侵犯，可再次行手术切除或消融治疗；若为多发复发或合并血管侵犯，首选TACE联合