免疫细胞治疗炎症性肠病的研究进展总结2026

免疫细胞治疗炎症性肠病的研究进展总结2026炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）主要包括克罗恩病（Crohn'sdisease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC），是一类以肠道慢性炎症为特征的免疫介导性疾病。目前的治疗从非特异性免疫抑制剂发展到生物制剂和小分子靶向药物，显著改善了部分患者的临床结局，但长期缓解率仍不理想，部分患者无法获得充分缓解或在短期内复发，表明疗效已接近“瓶颈”

［1］

。现有药物主要作用于炎症反应的下游环节，难以清除致病性免疫细胞和间充质细胞，而这些细胞可通过激活炎症信号通路维持或重启慢性炎症

［2］

。为突破治疗局限，近年来嵌合抗原受体T细胞（chimericantigenreceptorTcell，CAR-T）疗法、调节性T细胞/1型调节性T细胞（regulatoryTcell/type1regulatoryTcell，Treg/Tr1）疗法和免疫细胞耗竭疗法等新型免疫细胞治疗逐步应用于IBD，旨在通过清除致病性免疫细胞、增强免疫调节通路或联合多通路干预，为精准治疗开辟新方向。本文就相关疗法综述如下。一、CAR-T疗法CAR-T疗法是一种基于基因工程改造T细胞的过继性免疫治疗策略。通过改造T细胞使其识别特定抗原并激活细胞毒性作用，无需依赖组织相容性复合物（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）

［3］

。该疗法在B细胞相关恶性肿瘤中已取得显著疗效，并正在探索用于自身免疫性疾病

［4］

。CAR由抗原识别结构域、铰链结构域、跨膜结构域、共刺激结构域和T细胞激活结构域五个关键部分组成

［3］

，其制备过程包括T细胞采集、体外激活、基因导入、扩增及临床回输

［5］

。见图1。图1

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的作用机制（一）CAR-T疗法在自身免疫性疾病中的应用CAR-T疗法已发展出抗CD19、抗B细胞成熟抗原（B-cellmaturationantigen，BCMA）及靶向自身反应性T细胞等策略

［6］

，其中以B细胞为靶点最具代表性。抗CD19CAR-T细胞通过穿孔素/颗粒酶及肿瘤坏死因子受体超家族蛋白Fas受体/Fas配体（Fasreceptor/Fasligand，Fas/FasL）途径深度清除病理性B细胞，恢复免疫耐受性

［7,8］

。临床研究中，Mougiakakos等

［9］

报告的系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）患者在低剂量（1.1×10⁶/kg）抗CD19CAR-T治疗后，外周B细胞持续清除，抗dsDNA转阴，补体恢复且未见明显细胞因子释放综合征（cytokinereleasesyndrome，CRS）或中枢神经毒性。Mackensen等

［10］

的研究也显示，5例SLE患者在3个月内获得临床缓解并停用免疫抑制药。类似疗效在抗合成酶综合征、系统性硬化症和重症肌无力中也有报道。（二）CAR-T疗法在IBD中的探索CAR-T疗法在IBD中的潜力逐渐受到关注，特别是考虑到IBD与其他系统性自身免疫性疾病（如SLE）在免疫机制上的相似性，包括B细胞异常活化和浆细胞过度分化。Martin等

［11］

发现IBD活动期肠黏膜中B细胞富集，Uzzan等

［12］

发现UC活动期肠黏膜中初始型B细胞和IgG⁺浆细胞扩增，这为CAR-T疗法提供了理论依据。CAR-T治疗在IBD中的靶点仍在探索中。针对CD7的CAR-T疗法在T淋巴细胞瘤中显示出良好的前景

［13］

。CD7是一种广泛表达于T细胞及自然杀伤细胞表面的跨膜糖蛋白，在T细胞活化及免疫应答过程中发挥关键调控作用

［14］

。因此，靶向CD7的CAR-T细胞在IBD中有望通过清除致病性T细胞来抑制免疫介导的组织损伤，临床研究（NCT05239702）正在评估其效果与安全性。此外，CAR-Treg疗法结合CAR技术与Treg，通过特异性识别肠道炎症区域的抗原，调节免疫反应并促进局部修复。不同于传统CAR-T细胞，CAR-Treg并不依赖细胞毒性杀伤作用，而是通过免疫抑制机制减轻炎症，恢复免疫平衡

［15］

。动物研究表明，靶向2，4，6-三硝基苯酚的CAR-Treg可显著缓解结肠炎

［16,17］

，靶向癌胚抗原家族的CAR-Treg可有效缓解葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎并抑制结直肠癌的发生

［18］

。Boardman等

［19］

设计的靶向大肠杆菌H18鞭毛蛋白FliC的CAR-Treg，可有效抑制IBD免疫反应并促进肠道修复。Cui等

［20］

通过靶向白细胞介素23受体（interleukin-23receptor，IL23R）构建了IL23R-CARTreg，并将其应用于CD治疗模型。IL23R-CARTreg在体外扩增过程中能够维持其调节表型，在促炎细胞因子和靶抗原环境中仍可稳定发挥免疫抑制功能。该类细胞在人源化小鼠模型中能迁移至IL23R表达部位并被炎症组织激活，增强免疫调节效应。该研究还识别出与炎症反应和免疫调节相关的分子表达特征，为该策略在IBD中的应用提供了初步依据。（三）CAR-T疗法的安全性主要不良反应为细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immuneeffectorcell-associatedneurotoxicitysyndrome，ICANS）。CRS是由T细胞过度激活引起的全身性炎症反应，常在输注后数天至1周发生，病情可从轻度发热进展至休克或多器官功能障碍。肿瘤患者CRS发生率为20%～50%，而在自身免疫性疾病中大多为1~2级（轻中度），未见严重病例，主要与较低的B细胞负荷相关

［10，21］

。ICANS由细胞因子影响中枢神经系统引起，在血液系统肿瘤的发生率约为20%，表现为意识障碍、语言功能受损等，目前在自身免疫性疾病中尚未见报道

［21］

。研究表明CAR-T治疗继发肿瘤的风险较低，在449例接受抗CD19CAR-T治疗的患者中仅发现1例T细胞淋巴瘤

［22］

。由于自身免疫性疾病患者通常未接受大剂量化疗，T细胞恶性克隆的风险较低，但仍需长期随访。二、Treg/Tr1疗法Treg是外周血CD4⁺T细胞的重要亚群，具有维持免疫稳态和自身耐受的作用

［23］

。Treg可分为胸腺源性Treg（thymicTreg，tTreg；亦称自然调节性T细胞，naturalTreg，nTreg）和外周调节性Treg（peripheralTreg，pTreg）。在转化生长因子β（tumorgrowthfactor-β，TGF-β）和IL-2等细胞因子的作用下，常规CD4⁺T细胞通过表达转录因子叉头盒蛋白3（forkheadboxprotein3，Foxp3），转化为诱导性Treg（inducedTreg，iTreg）。IBD患者Treg功能受损，无法有效抑制免疫反应，导致肠道免疫失衡

［24］

，且肠道微生态失衡和IL-6等促炎因子的持续作用可进一步削弱其免疫调节能力

［25］

。目前研究主要集中于Foxp3⁺Treg与Tr1。（一）Foxp3⁺Treg与Tr1的主要特征Foxp3⁺Treg包括tTreg与pTreg，依赖Foxp3表达发挥免疫抑制作用，机制包括细胞接触依赖、IL-2竞争消耗及分泌TGF-β和IL-10分泌等免疫抑制性细胞因子。其表型特征为高表达CD25、Foxp3、Helios（Ikaros家族转录因子，IKZF2）、CTLA-4，低表达CD127，伴随Foxp3启动子区域（TSDR）的去甲基化。Foxp3⁺Treg可抑制辅助性T细胞如Th1和Th17的活性，减轻炎症反应

［26］

，在IBD治疗中具有潜力。Tr1是外周诱导的调节性CD4⁺T细胞，低表达Foxp3，以CD49b⁺LAG-3（淋巴细胞激活基因3）⁺表型和高水平分泌IL-10、TGF-β和IL-22为特征。Tr1通过细胞因子依赖及细胞接触依赖性机制抑制免疫反应，促进组织修复并维持免疫稳态。Tr1广泛分布于外周黏膜，特别是小肠，其功能障碍常表现为IL-10⁺CD4⁺T细胞数量减少或功能减弱

［27］

。（二）Treg/Tr1疗法在IBD中的应用1.自体Treg的体外扩增与过继回输：通过CD4⁺CD25⁺CD127⁻筛选外周血中的nTreg，其中CD45RA⁺亚群被认为具有更好的扩增能力与表型稳定性。随后在重组人IL-2和选择性mTOR抑制剂（如雷帕霉素）辅助下，结合抗CD3/抗CD28抗体体外激活扩增，获得数量充足、纯度较高、功能稳定的Treg用于临床回输

［28］

。多克隆Foxp3⁺Treg在移植相关疾病中显示良好的安全性，供体抗原特异性Treg比多克隆Treg显示出更优的免疫调控能力，并在肠道炎症相关模型中表现出缓解炎症与促进组织修复的潜力

［29］

。目前，Treg扩增治疗IBD的代表性研究包括NCT04691232和NCT03185000临床试验。NCT04691232针对UC患者的I期临床试验结果显示，合并原发性硬化性胆管炎的难治性UC患者在接受1×10⁶Treg/kg单次输注后可获得临床应答，溃疡显著改善，Mayo内镜评分及病理评分下降，肝功能改善，且无不良事件，提示自体Treg治疗UC具有初步的有效性和安全性

［30］

。NCT03185000（TRIBUTE试验）评估自体Treg在中重度CD患者中的安全性、耐受性及临床疗效，目前初步数据显示在3例接受治疗的患者中，治疗方案显示出可行性，未出现剂量限制毒性，且克罗恩病活动指数（Crohn'sdiseaseactivityindex，CDAI）从357分降至约200分

［31］

。然而，截至目前尚未公开完整的疗效终点数据，且样本量较小，数据仍需进一步验证。2.抗原特异性Tr1疗法：在IBD患者中，Tr1功能缺陷可能破坏免疫耐受，导致黏膜炎症和屏障损伤

［27］

。2009年研究者就成功分离并体外扩增了抗原特异性Tr1克隆

［32］

，Desreumaux等

［33］

在I/IIa期临床研究（EudraCT2006-004712-44）中，将卵清蛋白特异性Treg（ova-Treg，属Tr1谱系）用于20例难治性CD患者。结果显示，单次注射后40%患者在第5或第8周达到临床缓解，CDAI降低≥100分，且未见严重不良反应，验证了抗原特异性Tr1的临床应用潜力。然而，Tr1在外周血中比例极低，如何高效获得功能稳定的细胞群体仍是应用的挑战。3.异源工程化Tr1疗法：为克服自体Tr1制备难和周期长的问题，研究者采用慢病毒载体过表达IL-10，将人CD4⁺T细胞转化为Tr1样细胞CD4IL-10［34］

，在此基础上开发了即用型的异体工程化Tr1细胞产品TRX103。在移植物抗宿主病（graft-versus-hostdisease，GvHD）的Ⅰ期多中心临床研究中，首例受试者完成给药并未见严重不良事件，表明TRX103具有临床应用潜力，但其有效性和长期安全性仍需进一步验证。另有针对中重度CD患者的Ⅰ/Ⅱa期试验（NCT06721962）正在进行，旨在评估其安全性与初步疗效。4.低剂量IL-2治疗：除体外回输外，提升体内Treg比例的药物诱导策略也在不断发展。近年来多项研究证实，低剂量IL-2（low-doseIL-2，LDIL-2）作为药物诱导Treg增殖的策略，已被小鼠模型和人体试验证明其能选择性扩增Treg，并缓解SLE、GvHD等自身免疫性疾病

［25，35,36］

。在IBD治疗中，Allegretti等

［37］

的临床试验（NCT02200445）显示，LDIL-2治疗显著扩增外周Treg，在26例中重度UC患者中取得良好疗效，52.6%患者达到临床应答，21.1%实现临床缓解。DoseB/MED［剂量B即最大有效剂量，1.0×10⁶IU/（m²·d）］组的应答率为69.2%，缓解率为30.8%。安全性良好，仅为轻度不良反应，未见严重不良事件或死亡，显示出较好的临床应用前景。三、免疫细胞耗竭疗法在IBD的慢性炎症过程中，致病性免疫细胞的持续激活与蓄积导致疾病复发、治疗抵抗和组织损伤。现有IBD药物的治疗主要抑制炎症通路或干预免疫细胞迁移，缺乏直接清除致病性细胞的能力，从而限制了炎症逆转和黏膜重建。免疫细胞耗竭疗法作为精准免疫干预策略，逐渐成为研究热点。双特异性T细胞接合抗体（bispecificT-cellengagers，BiTE）、靶向B/T细胞的工程抗体等新技术已被引入IBD研究，具有靶点明确、作用深入、时间可控和组织特异性强的优势，有望实现黏膜局部的免疫清除。目前，这些策略在肿瘤和自身免疫性疾病中的研究进展良好，初步结果也表明其在IBD中的应用潜力，或为部分难治性患者提供新的治疗方向。（一）基于BiTE抗体的病理性B细胞定向清除策略BiTE是一类经人工工程化构建的双特异性单链抗体，通过特异性识别T细胞表面CD3和靶细胞表面抗原（如CD19、CD20、CD22），将T细胞与靶细胞连接，诱导细胞毒性免疫突触并介导靶细胞凋亡，具有MHC非限制性、靶向精准和高效激活等特点，主要用于恶性肿瘤治疗

［38］

，并逐步扩展至自身免疫性疾病的研究。代表性BiTE抗体贝林妥欧单克隆抗体（简称单抗）（blinatumomab）靶向CD3与CD19，已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗CD19阳性B细胞急性淋巴细胞白血病

［39］

。在类风湿关节炎患者的研究中，低剂量blinatumomab有效清除外周血与滑膜组织中的活化B细胞，临床症状显著改善，基于C反应蛋白的28关节疾病活动度评分（DAS28-CRP）平均由4.72分降至2.28分；超声与成纤维细胞活化蛋白抑制剂正电子发射断层显像/计算机断层成像（FAPI-PET/CT）显示滑膜炎减轻，且自身抗体水平下降；高维流式细胞术显示记忆性B细胞优先清除，IgD⁺初始型B细胞相对保留，提示免疫重建

［40］

。安全性方面，仅见1级CRS，总体耐受性良好；但由于样本量小且缺乏对照，仍需进一步验证其长期安全性和疗效。与传统抗CD20抗体（如利妥昔单抗）相比，BiTE通过T细胞接合介导细胞毒性，能清除滑膜组织中的浆细胞，推测其可能在IBD中实现更精准的B细胞清除，并减少系统性免疫抑制风险。（二）靶向CCR2的免疫细胞耗竭疗法C-C趋化因子受体2型（C-Cmotifchemokinereceptor2，CCR2）是G蛋白偶联受体，主要在单核细胞、巨噬细胞和部分树突状细胞表达。通过与趋化因子C-C基序配体（chemokineC-Cmotifligand，CCL2）结合，形成CCL2-CCR2信号轴，促进单核细胞向炎症部位的迁移，抑制此信号通路可改善急性结肠炎模型中的疾