转甲状腺素蛋白淀粉样变性诊疗指南(2025年版)

转甲状腺素蛋白淀粉样变性诊疗指南(2025年版)转甲状腺素蛋白淀粉样变性（TransthyretinAmyloidosis，ATTR）是一种由于转甲状腺素蛋白（TTR）四聚体解离、错误折叠并形成淀粉样纤维，沉积于心肌、周围神经、消化系统、软组织等多器官导致的进行性、致死性疾病。随着诊断技术的进步及疾病修饰治疗药物（DMT）的不断涌现，该病的诊疗格局在过去五年发生了革命性变化。为规范我国ATTR的临床诊疗工作，提高诊疗水平，改善患者预后，特制定本指南。本指南基于最新的循证医学证据，旨在为各级医疗机构临床医师提供科学、规范、可操作的诊疗建议。一、疾病概述与流行病学转甲状腺素蛋白主要由肝脏合成，是一种转运甲状腺素和视黄醇结合蛋白的载体蛋白。正常情况下，TTR以四聚体形式存在。在遗传性ATTR（ATTRv）中，TTR基因突变导致四聚体结构不稳定；而在野生型ATTR（ATTRwt）中，随着年龄增长，TTR四聚体在生理状态下亦发生解离。解离后的单体发生错误折叠，形成不溶性的淀粉样纤维沉积于细胞外间隙，导致组织器官结构破坏与功能丧失。ATTR既往被认为是罕见病，但随着无创核素显像技术的普及及临床认知度的提升，其检出率显著增加。ATTRwt主要见于老年男性，占老年心力衰竭患者的重要比例；ATTRv则具有明显的地域聚集性和家族遗传性，发病年龄相对较早。由于临床表现缺乏特异性，且涉及多系统，该病误诊率及漏诊率极高，早期识别与干预对于延缓疾病进程至关重要。二、病理生理机制与分型2.1发病机制核心TTR淀粉样纤维的形成遵循“成核-聚合”模型。TTR四聚体的解离是限速步骤，一旦解离，单体即发生错误折叠并形成淀粉样原纤维，进而沉积于组织中。沉积的纤维通过直接机械压迫、氧化应激、诱导细胞凋亡及引发T细胞介导的免疫反应等多种机制，导致靶器官功能障碍。2.2临床分型根据是否存在TTR基因突变，将ATTR分为以下两种类型：遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTRv，旧称FAP）：由TTR基因突变引起，呈常染色体显性遗传。目前已发现超过120种TTR基因突变位点，常见的包括Val30Met（p.V50M）、Val122Ile（p.V142I）、Thr60Ala（p.T80A）等。不同突变位点具有明显的表型异质性，主要表现为家族性淀粉样多神经病（FAP）或家族性淀粉样心肌病（FAC），部分患者呈现混合表型。野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTRwt，旧称SSA）：无TTR基因突变，通常见于65岁以上男性，主要表现为限制性/浸润性心肌病，常伴有腕管综合征、腰椎管狭窄及椎间盘退行性变病史。三、临床表现ATTR的临床表现高度异质，取决于淀粉样蛋白沉积的主要部位及受累器官。3.1心脏受累表现ATTR心肌病是ATTR最常见的表现形式之一，也是导致患者死亡的主要原因。心力衰竭：早期主要表现为射血分数保留的心力衰竭，出现活动后气促、双下肢水肿、腹胀、纳差等。随着病情进展，可出现射血分数降低的心力衰竭。心律失常：房颤极为常见，且抗凝出血风险较高。传导系统受累可导致房室传导阻滞、束支传导阻滞，患者常出现晕厥、黑蒙，需植入起搏器。冠心病表现：虽然淀粉样物质可沉积于小血管壁导致微循环障碍，但心绞痛症状相对少见，且冠状动脉造影通常排除大血管病变。体征：听诊可闻及低血压、心音低钝、舒张期额外心音（奔马律）。心电图常表现为肢体导联低电压、假性梗死图形（尽管无冠脉阻塞）。3.2神经系统受累表现多见于ATTRv患者，尤其是Val30Met突变型。感觉运动周围神经病：通常呈长度依赖性，从双下肢远端开始，表现为麻木、疼痛、烧灼感、感觉迟钝，随后出现肌肉无力、萎缩。晚期可累及双手，导致“爪形手”。自主神经功能障碍：是ATTRv的显著特征，表现为体位性低血压（严重时无法站立）、胃轻瘫（恶心、呕吐、早饱）、腹泻与便秘交替、勃起功能障碍、排汗异常（无汗或少汗）。软组织受累：腱鞘炎、腕管综合征往往是ATTRv甚至ATTRwt的早期首发症状，部分患者在确诊ATTR前数年已接受过腕管松解手术。玻璃体浑浊可导致视力下降。3.3其他系统受累肾脏：表现为轻至中度蛋白尿，肾功能不全相对少见且出现较晚。消化系统：除自主神经功能紊乱导致的动力障碍外，淀粉样蛋白直接沉积可引起消化道出血、吸收不良、假性梗阻。四、诊断策略与路径ATTR的诊断遵循“临床疑诊-无创筛查-有创确诊-分型评估”的路径。早期诊断是改善预后的关键。4.1临床线索识别临床医师应提高警惕，对于以下情况应考虑ATTR可能：1.老年患者（>65岁）不明原因的左心室肥厚（LVH），尤其是室间隔及左心室壁呈向心性对称性增厚，心电图低电压。2.心力衰竭患者合并主动脉瓣狭窄（低流量、低压差）。3.不明原因的周围神经病变（特别是疼痛性小纤维神经病）合并心脏受累。4.反复发作的腕管综合征、腰椎管狭窄或自发性跟腱断裂。5.家族性周围神经病或心肌病家族史。4.2实验室检查初步筛查：血常规、肝肾功能、电解质、心肌损伤标志物（肌钙蛋白I/T）、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）。肌钙蛋白和NT-proBNP升高是ATTR心肌病预后不良的重要指标。免疫固定电泳（IFE）与血清游离轻链（FLC）：此步骤至关重要，用于排除轻链（AL）型淀粉样变性。若IFE阳性或FLC比值异常，需优先考虑AL型或合并存在；若为阴性，则支持ATTR诊断。4.3影像学检查超声心动图：典型特征包括心室壁增厚（通常>12mm）、颗粒状回声增强、心房扩大、瓣膜增厚、限制性充盈功能障碍（E/e'升高）。二维斑点追踪成像（2D-STR）显示心尖部应变相对保留（“樱桃红”征象），即纵向应变基底部受损而心尖部相对正常，对ATTR心肌病具有较高的鉴别诊断价值。心脏磁共振（CMR）：CMR在鉴别心肌肥厚病因方面具有独特优势。T1mapping显示细胞外容积（ECV）显著升高（常>0.40-0.45）；钆延迟强化（LGE）呈弥漫性心内膜下或透壁性强化，不仅累及左心室，常同时累及右心室、心房壁。99mTc标记的骨扫描（PYP/DPD/HMDP）：这是诊断ATTR心肌病的里程碑式技术。对于排除AL型淀粉样变性的患者，若骨扫描心肌摄取呈2级或3级（Perrelson分级），且未伴有其他单克隆蛋白病证据，可临床确诊ATTR心肌病，无需进行心肌活检。骨扫描视觉分级(Perrelson)定义0级无心肌摄取，仅见骨骼显影1级心肌摄取少于骨骼2级心肌摄取与骨骼摄取程度相当3级心肌摄取显著高于骨骼摄取，伴或不伴肋骨显影模糊4.4组织活检与基因检测基因检测：是确诊ATTRv及区分ATTRwt的金标准。对于临床确诊ATTR的患者，均应进行TTR基因测序，明确突变位点，指导预后判断及家族筛查。组织活检：若骨扫描阴性、临床不典型或怀疑合并AL型淀粉样变性时，需进行组织活检。首选受累器官（如心内膜、神经、肾脏），若无创风险大，可选取腹壁脂肪、唾液腺或直肠黏膜。活检标本需行刚果红染色，在偏振光显微镜下观察苹果绿双折光现象。确诊后需行免疫组化或质谱分析进行蛋白分型。五、鉴别诊断ATTR需与多种导致心肌肥厚或周围神经病变的疾病相鉴别。5.1心脏表现鉴别轻链（AL）型淀粉样变性：进展更快，预后更差，常伴有低血压、严重水肿、巨舌症、眶周紫癜（浣熊眼）。鉴别依赖于血/尿免疫固定电泳、血清游离轻链比值及活检免疫组化。肥厚型心肌病（HCM）：常有明确家族史，心肌肥厚通常非对称性（室间隔显著增厚），心电图常伴异常Q波，无淀粉样物质沉积特征。高血压性心脏病：有长期高血压病史，心肌肥厚通常伴随左心室扩张，经降压治疗后心肌厚度可逆转。主动脉瓣狭窄：可导致左心室向心性肥厚，但超声心动图瓣膜形态及跨瓣压差测定可明确诊断。5.2神经表现鉴别糖尿病性周围神经病变：有糖尿病史，通常表现为感觉减退，疼痛相对少见，无自主神经严重受累。吉兰-巴雷综合征（GBS）：急性起病，病前多有感染史，脑脊液蛋白-细胞分离。副肿瘤综合征：寻找原发肿瘤证据，抗Hu等抗体检测。家族性淀粉样多神经病（非TTR基因突变）：如载脂蛋白A1、A2或纤维蛋白原A链突变导致的淀粉样变性，需基因检测鉴别。六、治疗方案ATTR的治疗策略分为三大类：疾病修饰治疗（针对TTR源头）、对症支持治疗（针对器官功能衰竭）及器官移植治疗。治疗目标为减少TTR生成、稳定TTR四聚体、清除沉积淀粉样纤维，并延缓疾病进展。6.1疾病修饰治疗（DMT）这是目前ATTR治疗的基石，越早干预效果越好。1.TTR基因沉默剂（siRNA与ASO）此类药物通过肝脏特异性降解TTRmRNA，减少TTR蛋白（包括突变型和野生型）的合成。Patisiran（帕替司兰）：脂质体包裹的小干扰RNA（siRNA）。通过静脉输注给药，每3周一次。多项临床试验（如APOLLO）证实其能显著改善ATTRv患者的神经病变症状（mNIS+7评分）、生活质量及运动能力，同时逆转心肌肥厚，改善心脏功能。2025年版指南推荐其用于治疗ATTRv多神经病及ATTR心肌病。Inotersen（伊诺特生）：反义寡核苷酸（ASO）。通过皮下注射给药，每周一次。亦被证实能改善神经病变进展。需注意监测血小板及肾功能。Vutrisiran（维曲司兰）：新一代siRNA制剂，每3个月皮下注射一次，给药便利性大幅提高，适用于ATTRv多神经病。2.TTR四聚体稳定剂此类药物与TTR结合，增加四聚体稳定性，防止其解离为单体。Tafamidis（氯苯唑酸）：口服非甾体类衍生物，选择性结合TTR甲状腺素结合位点。ATTR-ACT试验证实，Tafamidis能显著降低ATTRwt及ATTRv心肌病患者的全因死亡率及心血管住院率，并减缓功能能力下降。推荐剂量为20mg或61mg，每日一次，长期服用。目前是ATTR心肌病的一线治疗药物。Diflunisal（二氟尼柳）：非甾体抗炎药，具有稳定TTR作用。可用于无法获取Tafamidis时的替代治疗，但需警惕胃肠道出血及肾功能损伤风险，尤其是心衰患者。3.基因编辑治疗CRISPR/Cas9疗法（如NTLA-2001）：2025年指南纳入了这一前沿疗法。通过体内基因编辑技术，精准敲除肝脏TTR基因，实现“一次治疗，终身治愈”的潜力。早期临床数据显示其能使血清TTR水平降低超过90%，且安全性可控。目前建议在临床试验中心或特定条件下开展。6.2对症支持治疗1.心力衰竭与心律失常管理药物治疗：与普通心衰治疗不同，利尿剂（袢利尿剂及噻嗪类）是缓解容量负荷过重的主要手段，但需避免过度利尿导致低血压。ACEI/ARB/ARNI及β受体阻滞剂耐受性较差，需小剂量起始，谨慎滴定，避免加重低血压及传导阻滞。地高辛慎用，因易与淀粉样纤维结合导致中毒。抗凝治疗：一旦合并房颤，无论CHA2DS2-VASc评分如何，均建议启动抗凝治疗。鉴于ATTR患者胃肠道淀粉样血管病变风险高，出血风险增加，优先推荐直接口服抗凝药（DOACs）而非华法林。器械治疗：对于存在症状性心动过缓或房室传导阻滞的患者，应植入永久起搏器。对于猝死高风险患者，植入式心律转复除颤器（ICD）的获益尚存争议，需谨慎评估患者整体预后及生活质量。2.神经系统与自主神经功能障碍管理神经病理性疼痛：推荐使用加巴喷丁、普瑞巴林、度洛西汀或三环类抗抑郁药（阿米替林）。体位性低血压：非药物治疗包括弹力袜、腹带、高盐饮食、少食多餐、避免长时间站立。药物治疗包括氟氢可的松、米多君及屈昔多巴。胃肠道症状：胃轻瘫可用胃动力药（甲氧氯普胺、红霉素）；腹泻可用洛哌丁胺、考来烯胺；便秘可用渗透性泻剂。营养支持：许多晚期患者存在严重营养不良，需定期评估营养状态，必要时给予肠内或肠外营养支持。6.3器官移植治疗随着高效DMT药物的上市，器官移植的适应证已发生转变。肝移植：曾是ATTRv的标准治疗，通过移植肝脏去除突变TTR蛋白来源。目前主要用于年轻、早期发病（特别是Val30Met）且无严重心肌受累的患者，或作为基因沉默治疗不可及时的替代方案。对于已有严重心肌受累者，单纯肝移植效果不佳。心脏移植：适用于终末期心力衰竭、药物及DMT治疗无效、预期寿命有限的患者。由于ATTR为全身性疾病，心脏移植后需联合DMT治疗以防止移植心脏及全身其他器官淀粉样蛋白复发。肝心联合移植：适用于ATTRv合并严重心肌病的年轻患者，手术风险高，需严格筛选。七、随访与预后评估ATTR为慢性进行性疾病，需建立长期、规范的随访体系。7.1随访频率稳定期患者：每3-6个月随访一次。刚启动DMT治疗或病情进展期：每1-3个月随访一次。随访内容：临床症状评估（NYHA心功能分级、6分钟步行试验）、神经功能评分（mNIS+7）、实验室检查（肌钙蛋白、NT-proBNP、肝肾功能）、药物安全性监测（血小板、维生素A水平等）及影像学复查（超声心动图）。7.2预后评估系统ATTR心肌病分期系统（MayoClinic2024修订版）：I期：NT-proBNP<3000ng/L，肌钙蛋白T<0.05ng/mL，eGFR≥45mL/min/1.73m²。II期：不符合I期和III期标准。III期：NT-proBNP≥3000ng/L且肌钙蛋白T≥0.05ng/mL。IIIb期：III期标准+eGFR<45mL/min/1.73m²。随着分期增加，患者生存期显著缩短。IIIb期患者中位生存期往往不足1年，需强化治疗及姑息关怀。神经病变评估：采用改良神经病变损伤评分+7（mNIS+7）或生活质量问卷（INQoL）量化神经病变严重程度及对生活的影响。八、特殊人群管理与多学科协作（MDT）8.1老年患者管理ATTRwt患者多为高龄，常合并多种基础疾病。治疗重点在于个体化，平衡药物获益与风险。在治疗心脏症状的同时，不应忽视跌倒风险、认知功能减退及合并症的筛查与管理。8.2孕妇与哺乳期妇女目前关于DMT药物在妊娠期的安全性数据极少。计划妊娠前应进行遗传咨询。对于确诊的育龄期女性ATTRv患者，应充分告知妊娠风险，治疗期间严格避孕。8.3多学科协作模式（MDT）鉴于ATTR涉及心脏、神经、消化、肾内、眼科、遗传、营养、康复等多个学科，强烈建议建立以心力衰竭科或神经内科牵头，包含上述专科的MDT团队。遗传咨询师：负责家系筛查、基因结果解读及遗传咨询。影像科专家：负责超声、核素显像及CMR的精准判读。病理科专家：负责活检标本的