药理学拟胆碱药专家讲座

cholinomimeticdrugs第六、七章拟胆碱药药理学拟胆碱药第1页直接作用（受体)胆碱受体激动药间接作用抗AchE药M、N激动药AchM激动药

毛果芸香碱

N激动药烟碱易逆性

新斯明难逆性有机磷酸酯药理学拟胆碱药第2页第六章胆碱受体激动药cholinoceptoragonists药理学拟胆碱药第3页第一节M胆碱受体激动药一、胆碱酯类(cholineesters)M、N受体均兴奋,但以M受体为主二、生物碱类(alkaloids)主要兴奋M胆碱受体药理学拟胆碱药第4页一、胆碱酯类（cholineesters)乙酰胆碱（ACh，Acetylcholine)内源性神经递质，M样作用、N样作用；极易被体内AChE水解；不易进入中枢，外周给药极少产生中枢作用；作用广泛选择性差，无临床实用价值（工具药)药理学拟胆碱药第5页血管动脉和静脉舒张(viaEDRF)收缩(大剂量直接作用)心脏（M2）窦房结负性频率心房负性肌力

缩短不应期房室结普肯耶纤维负性传导延长不应期心室略降低收缩力（胆碱能神经纤维分布少）乙酰胆碱药理作用:M样作用药理学拟胆碱药第6页

A:血管内皮完整

ACh反抗NE引发血管收缩作用依赖于血管内皮完整性

B:血管内皮受损

Ach激动内皮M3受体,产生NO,松弛邻近平滑肌细胞,舒张血管Ach作用于血管平滑肌M3受体,使血管收缩药理学拟胆碱药第7页血管动脉和静脉舒张(viaEDRF)收缩(大剂量直接作用)心脏（M2）窦房结负性频率心房负性肌力

缩短不应期房室结普肯耶纤维负性传导延长不应期心室略降低收缩力（胆碱能神经纤维分布少）乙酰胆碱药理作用:M样作用药理学拟胆碱药第8页胃肠道

（M3)胃肠道

（M3)胃肠道

（M3)胃肠道

（M3)胃肠道

（M3)胃肠道

（M3)胃肠道

（M3)胃肠道

（M3)胃肠道

（M3)胃肠道

（M3)胃肠道

（M3)胃肠道

（M3)胃肠道

（M3)胃肠道

（M3)乙酰胆碱药理作用:M样作用药理学拟胆碱药第9页腺体（M3)腺体（M3)腺体（M3)腺体（M3)腺体（M3)腺体（M3)腺体（M3)腺体（M3)腺体（M3)腺体（M3)腺体（M3)腺体（M3)腺体（M3)乙酰胆碱药理作用:M样作用药理学拟胆碱药第10页神经节（NN)神经节（NN)神经节（NN)神经节（NN)神经节（NN)神经节（NN)神经节（NN)神经节（NN)神经节（NN)神经节（NN)神经节（NN)神经节（NN)神经节（NN)乙酰胆碱药理作用:N样作用药理学拟胆碱药第11页醋甲胆碱:口腔黏膜干燥症卡巴胆碱:主要用于局部滴眼治疗青光眼贝胆碱:腹气胀、胃张力缺乏及胃滞留惯用胆碱酯类药药理学拟胆碱药第12页二、生物碱类（一)毛果芸香碱（polocarpine,匹鲁卡品)

从毛果芸香属植物中提取生物碱,为叔胺类化合物,其水溶液稳定。现已能人工合成。药理学拟胆碱药第13页【药理作用】选择性激动M受体,可引发全部M样作用。

对眼及外分泌腺作用更为显著。1.对眼作用(1)缩瞳(2)降低眼内压(3)调整痉挛药理学拟胆碱药第14页兴奋瞳孔括约肌上M受体,使瞳孔括约肌收缩,瞳孔缩小。药理学拟胆碱药第15页兴奋瞳孔括约肌上M受体,使虹膜括约肌收缩,前房角间隙扩大,房水易于回流,降低眼内压。药理学拟胆碱药第16页眼球调整作用调整作用平静状态药理学拟胆碱药第17页睫状肌悬韧带晶状体平静状态视物调整状态毛果芸香碱调整痉挛毛果芸香碱使睫状体环状肌向瞳孔中心方向收缩,悬韧带放松,晶状体变凸,眼屈光度增加,适于视近物,难以看清远物。调整痉挛药理学拟胆碱药第18页药理学拟胆碱药第19页2.对腺体作用

较大剂量使腺体分泌增加，

以汗腺和唾液腺分泌增加最为显著。药理学拟胆碱药第20页【临床用途】

1、青光眼

闭角型（充血性）青光眼：前房角间隙狭窄开角型（单纯性）青光眼早期：巩膜静脉窦血管硬化2、虹膜炎：与扩瞳药交替应用，预防虹膜与晶状体粘连3、颈部放疗后口腔干燥4.阿托品中毒抢救药理学拟胆碱药第21页【不良反应及注意事项】眼科局部用药无显著不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过分兴奋症状。可用阿托品反抗。

滴眼时应压迫眼内眦,预防药液吸收产生副作用。

药理学拟胆碱药第22页捕蝇蕈中提取，含量低。一些毒蕈中含量高。误食含毒蕈碱毒蕈会出现哪些反应?怎样处理?（二)毒蕈碱（muscarine)1.M样症状：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、BP下降、休克等。2.解救：洗胃——atropine治疗（1-2mg每隔30min，i.m.)药理学拟胆碱药第23页

胆碱酯类和天然生物碱药理活性比较药理学拟胆碱药第24页第二节N胆碱受体激动药烟碱（Nicotine，尼古丁)烟草中提取兴奋神经节和神经肌肉接头N受体,产生广泛、复杂效应临床价值有限,仅含有毒理学意义药理学拟胆碱药第25页第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药药理学拟胆碱药第26页第一节乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱过程药理学拟胆碱药第27页乙酰胆碱酯酶（AChE)：主要存在胆碱能神经末梢(如运动终板)处，水解Ach。特异性高，作用强。

丁酰胆碱酯酶（假性胆碱酯酶)：水解Ach特异性低，也水解琥珀胆碱。主要存在于血浆和肝脏，其生理功效可能是水解植物起源酯类。胆碱酯酶（cholinesterase，ChE)药理学拟胆碱药第28页AcetateAcetyl-grouptransferredtoserine-OHAcetylcholinebindsEsteraticsiteAnionicsite乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱过程AChEAChAc-serinehydrolysed（1)（2)（3)药理学拟胆碱药第29页第二节抗胆碱酯酶药依据对胆碱酯酶抑制程度可分:易逆性抗胆碱酯酶药:新斯明、毒扁豆碱难逆性抗胆碱酯酶药:有机磷酸酯类药理学拟胆碱药第30页抗胆碱酯酶药作用机制药理学拟胆碱药第31页一、易逆性抗胆碱酯酶药【作用机制】可逆性抑制胆碱酯酶直接激动骨骼肌运动终板上NM受体促进运动神经末梢ACh释放（一)新斯明（neostimine)药理学拟胆碱药第32页【药理作用】表现出M和N样作用。对骨骼肌兴奋作用>胃肠、膀胱平滑肌>心血管、眼、腺体、支气管平滑肌药理学拟胆碱药第33页【临床应用】1.重症肌无力;2.术后腹气胀、尿潴留;3.阵发性室上性心动过速;4.解救肌松药中毒：适于非去极化型，如箭毒碱其主要特征是肌肉经过短暂重复活动后，出现肌无力症状。这是一个本身免疫性疾病。多数患者血清中有抗胆碱受体抗体，其终板电位胆碱受体数量降低70%～90%。药理学拟胆碱药第34页【不良反应】过量：胆碱能危象。（Ach堆积→终板持久去极化→进行性肌无力)2.禁用于机械性肠梗阻和尿路阻塞、哮喘禁用药理学拟胆碱药第35页可逆性抑制胆碱酯酶——Ach蓄积——拟胆碱作用应用：滴眼缩瞳，降低眼内压，治疗青光眼。比毛果芸香碱快、强、持久（1~2天)毒性反应较大，CNS症状较显著（二)毒扁豆碱（physostigmine,依色林,eserine)药理学拟胆碱药第36页毛果芸香碱毒扁豆碱作用降低眼内压降低眼内压作用机理(+)虹膜括约肌M－R直接作用(-)AChE间接作用用途青光眼青光眼起效30-40min5min作用维持4-8h1-2天刺激性弱强浓度1~2%0.05% 性质稳定不稳定，易分解，避光毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼区分药理学拟胆碱药第37页二、难逆性抗胆碱酯酶药---有机磷酸酯类,与AChE不可逆性结合【分类】（1)农药及环境杀虫剂

强毒：敌敌畏、对硫磷、内吸磷、甲拌磷等；

低毒：敌百虫、马拉硫磷、乐果等。（2)化学武器：沙林、塔朋、梭曼等wargases。药理学拟胆碱药第38页【中毒路径】胃肠道呼吸道皮肤粘膜药理学拟胆碱药第39页【中毒机制】

有机磷+AChE→磷酰化AChE→单烷氧基磷酰化AchE（老化)→Ach蓄积→中毒药理学拟胆碱药第40页急性中毒:轻度——M样症状

中度——M+N症状

重度——M+N症状+中枢症状1.M样症状

眼:缩瞳、视力含糊、眼痛。

腺体:分泌↑,流涎、出汗。

呼吸困难:支气管收缩、分泌↑、肺水肿等。

消化道兴奋:恶心呕吐、腹痛、腹泻、大便失禁。

泌尿道兴奋:小便失禁

心血管:心率减慢，血压下降。【中毒表现】药理学拟胆碱药第41页2.N样症状激动NNR——（＋)节后胆碱能神经—M样症状

（＋)节后NA能神经—NA↑,血压↑激动NMR——骨骼肌兴奋，肌震颤、抽搐→麻痹。呼吸机麻痹——死亡中枢症状：兴奋→抑制：烦躁不安、谵语、抽搐→昏迷、呼吸抑制等。慢性中毒多发生在生产农药工人或长久接触农药人员中。突出表现为血中胆碱酯酶活性显著而持久地下降。主要症状有神经衰弱征候群和腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小。在慢性中毒基础上,一次稍大剂量吸收,也可能引发急性毒性发作。【中毒表现】药理学拟胆碱药第42页【诊疗及预防】诊疗毒物接触史临床体征测定红细胞及血浆中AChE活性预防

以预防为主严格执行农药生产、管理制度加强劳动保护及安全知识教育药理学拟胆碱药第43页【急性中毒解救标准】

移离现场，去除污染衣物

经皮中毒：

用温水或肥皂水清洗染毒皮肤;

对经口中毒者：

可用2％碳酸氢钠或1％盐水重复洗胃