嗜血细胞综合症指南

嗜血细胞综合症指南定义与分型嗜血细胞综合征（HemophagocyticLymphohistiocytosis，HLH，又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症）是一组由多种病因导致机体免疫调节异常，NK细胞、细胞毒性T淋巴细胞功能缺陷，抗原清除障碍，进而引起单核-巨噬系统过度活化、增殖，分泌大量促炎细胞因子，导致严重炎症因子风暴及多组织器官损伤的综合征。临床以持续发热、肝脾肿大、血细胞减少、骨髓噬血现象为核心特征，病情进展迅速，未及时干预死亡率超过80%。HLH总体分为原发性（遗传性）和继发性（获得性）两大类：1.原发性HLH：为基因突变导致的遗传性疾病，包括：①家族性HLH（FHL）：分为FHL1~FHL5共5个亚型，对应致病基因分别为FHL1（定位1q21，致病基因未明确）、FHL2（PRF1，编码穿孔素）、FHL3（UNC13D，编码Munc13-4）、FHL4（STX11，编码突触融合蛋白11）、FHL5（STXBP2，编码Munc18-2），均为常染色体隐性遗传；②免疫缺陷相关HLH：包括X连锁淋巴组织增生性疾病（XLP，SH2D1A/BIRC4基因突变）、Chediak-Higashi综合征（CHS，LYST基因突变）、Griscelli综合征2型（GS2，RAB27A基因突变）、遗传性毛细血管扩张症、严重联合免疫缺陷病等。原发性HLH约占儿童HLH的40%，成人HLH的10%，既往认为仅儿童起病，近年研究显示约30%的原发性HLH为成年起病，多为低致病性杂合突变或复合杂合突变，免疫功能部分保留，感染等诱因触发后发病。2.继发性HLH：后天因素诱发，无明确致病基因突变，占所有HLH的70%以上，成人HLH中超过90%为继发性，分为：①感染相关HLH：最常见，占继发性HLH的40%~50%，其中EB病毒（EBV）感染诱发占70%以上，其他包括巨细胞病毒、新冠病毒、流感病毒、结核分枝杆菌、沙门菌、隐球菌、组织胞浆菌等；②肿瘤相关HLH：占成人HLH的35%~45%，80%以上继发于血液系统恶性肿瘤，最常见为非霍奇金淋巴瘤（其中结外NK/T细胞淋巴瘤合并HLH比例超过30%），其次为急性白血病、多发性骨髓瘤，少数继发于实体肿瘤；③自身炎症/自身免疫病相关HLH：又称巨噬细胞活化综合征（MAS），占继发性HLH的10%~15%，最常见于全身型幼年特发性关节炎（sJIA）、系统性红斑狼疮（SLE）、成人Still病（AOSD）、ANCA相关血管炎等；④其他：包括造血干细胞移植后HLH、药物诱导HLH、妊娠相关HLH等。流行病学全球儿童HLH年发病率约为0.1~0.2/10万人口，活产儿中原发性HLH发病率约为1/50000~1/20000；成人HLH年发病率约为1/10万，实际发病率因临床认识不足存在低估，重症监护病房（ICU）中不明原因持续发热伴多器官功能损伤患者，HLH检出率约为2.5%~5%，新冠疫情期间重型新冠患者合并HLH的发生率约为1%~4%。我国HLH发病以EBV相关HLH最为多见，约占儿童HLH的50%，成人感染相关HLH的70%，略高于全球平均水平。病因与发病机制HLH的核心发病机制为穿孔素-细胞脱颗粒通路功能异常：生理状态下，病原体或异常抗原被抗原呈递细胞处理后，激活NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTL），CTL通过穿孔素-颗粒酶途径杀伤靶细胞，完成抗原清除，免疫激活终止。原发性HLH患者因穿孔素、脱颗粒相关通路基因突变，导致NK细胞和CTL的杀伤功能完全或部分缺失，无法清除抗原，抗原持续刺激免疫系统，引起T细胞、单核-巨噬细胞持续克隆增殖，过度活化，分泌大量促炎细胞因子，包括干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、白介素-18（IL-18）、可溶性白介素-2受体（sCD25）等，形成级联放大的细胞因子风暴：一方面过度活化的巨噬细胞浸润肝、脾、骨髓、淋巴结等组织，吞噬血细胞和正常组织细胞，导致血细胞减少、器官肿大；另一方面细胞因子直接损伤血管内皮、肝、肺、脑等器官，诱发凝血功能障碍、多器官功能衰竭。继发性HLH的发病机制存在差异：①EBV-HLH：EBV主要感染B淋巴细胞，免疫功能正常者可通过NK/CTL清除感染B细胞，若免疫功能缺陷，EBV持续复制，感染的B细胞持续刺激免疫活化，部分EBV可直接感染NK/T细胞，导致细胞恶性转化同时诱发HLH；②肿瘤相关HLH：肿瘤细胞可直接分泌促炎细胞因子，同时肿瘤破坏机体免疫屏障，继发感染诱发免疫过度活化，化疗导致的免疫损伤也可增加HLH发生风险；③自身免疫病相关MAS：自身抗原持续刺激，加上糖皮质激素、免疫抑制剂治疗诱发感染，共同触发免疫失衡，导致HLH。诊断（一）高危筛查人群存在以下情况需高度警惕HLH，立即启动筛查：①不明原因持续发热≥1周，伴肝脾肿大、两系及以上血细胞减少；②铁蛋白显著升高（>500μg/L），常规抗感染治疗无效；③持续不明原因多器官功能损伤，伴炎症指标异常升高；④EBV感染后持续发热、血细胞减少；⑤淋巴瘤、自身免疫病、免疫抑制治疗基础上出现发热、血细胞减少；⑥不明原因的高甘油三酯血症、低纤维蛋白原血症。（二）诊断标准与评分系统目前国际通用HLH-2004诊断标准，满足以下8条中的5条及以上即可确诊HLH：1.发热：体温>38.5℃，持续超过7天；2.脾大：肋缘下≥3cm；3.血细胞减少（两系及以上，除外骨髓增生异常）：血红蛋白<100g/L（新生儿<140g/L），血小板<100×10^9/L，中性粒细胞<1.0×10^9/L；4.高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症：空腹甘油三酯≥3.0mmol/L（≥2.65g/L），纤维蛋白原≤1.5g/L；5.骨髓、脾脏或淋巴结中发现噬血现象；6.NK细胞活性降低或缺如；7.血清铁蛋白≥500μg/L；8.可溶性IL-2受体（sCD25）≥2400U/ml。临床需注意：①噬血现象并非HLH特异性表现，约30%早期HLH患者骨髓穿刺未发现噬血，不可仅凭未发现噬血排除诊断，需重复骨髓穿刺或行淋巴结、脾脏活检；②铁蛋白>10000μg/L诊断HLH的特异性超过90%，炎症反应、肝功能损伤也可导致铁蛋白轻度升高，动态升高更有诊断意义；③NK细胞活性、sCD25检测未普及的医疗机构，可结合临床特征综合诊断，不必等待特殊检测结果延误治疗。对于疑似HLH患者，可采用Hscore评分系统评估患病概率，灵敏度93%，特异度86%，具体评分：已知潜在免疫抑制（18分）、体温>38.5℃（49分）、脾大（23分）、血细胞减少（1系减少24分，≥2系减少34分）、甘油三酯>2mmol/L（29分）、纤维蛋白原<2.5g/L（30分）、AST>40IU/L（19分）、铁蛋白<2000μg/L（0分）、2000~6000μg/L（20分）、>6000μg/L（41分）、骨髓发现噬血现象（25分）。总分>169分即可高度怀疑HLH。（三）诊断流程：分层区分原发与继发确诊HLH后需尽快明确病因分型，指导后续治疗：1.原发性HLH排查：所有HLH患者均需行基因检测，满足以下任意一条即可确诊原发性HLH：①检测到HLH相关致病基因的纯合或复合杂合致病性突变；②<1岁起病，有HLH阳性家族史；③反复复发，排除继发性病因。2.继发性HLH病因排查：①感染相关：常规检测EBV-VCA抗体、外周血EBV-DNA，受累组织行EBER原位杂交，同时筛查巨细胞病毒、结核、真菌等病原体；②肿瘤相关：常规行全身PET-CT、骨髓流式细胞学、淋巴结活检，排查淋巴瘤、白血病等血液系统肿瘤，对于疑似NK/T细胞淋巴瘤患者需反复行受累部位活检；③自身免疫病相关：常规检测自身抗体、炎症指标，排查sJIA、SLE、AOSD等基础疾病。（四）鉴别诊断HLH需与以下疾病鉴别：1.脓毒症休克：脓毒症也可出现发热、血细胞减少、器官功能损伤、凝血异常，但脓毒症NK细胞活性多正常，sCD25多<2400U/ml，无噬血现象，铁蛋白多<1000μg/L，抗感染治疗有效；2.朗格汉斯细胞组织细胞增生症：可出现发热、肝脾肿大、骨破坏，病理可见朗格汉斯细胞，无噬血现象及细胞因子风暴相关指标异常；3.Castleman病：可出现发热、淋巴结肿大、铁蛋白升高，病理可见特征性透明血管型或浆细胞型改变，无两系以上血细胞减少及NK细胞活性降低；4.成人Still病（AOSD）：AOSD本身可出现发热、皮疹、关节痛、铁蛋白升高，若出现持续两系血细胞减少、脾大、低纤维蛋白原血症、高甘油三酯血症，提示合并HLH（MAS），需按HLH治疗。治疗HLH起病凶险，进展迅速，需在支持治疗基础上尽快启动免疫抑制/化疗控制细胞因子风暴，去除病因，有适应症者尽早行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。（一）一般支持治疗与并发症管理1.感染防控：HLH患者存在严重免疫缺陷，约40%的死亡由合并感染导致，诱导治疗阶段需常规预防细菌、真菌、病毒感染，疑合并感染尽快完善病原学检测，尽早经验性应用广谱抗感染药物，覆盖EBV、巨细胞病毒等常见病原体；2.支持对症：根据病情输注红细胞、血小板纠正贫血及血小板减少，低纤维蛋白原出血患者补充纤维蛋白原、冷沉淀，维持纤维蛋白原>1.5g/L，纠正电解质紊乱，保护肝肾功能，合并急性呼吸窘迫综合征（ARDS）者给予呼吸支持，合并颅内高压者给予脱水降颅压；3.细胞因子风暴对症：对于IL-6显著升高者，可给予托珠单抗（4~8mg/kg/次，最大剂量不超过800mg，必要时12~24小时重复1次）阻断IL-6通路，可快速改善发热及炎症指标，尤其适用于MAS、新冠相关HLH。（二）诱导缓解治疗诱导缓解的目标是快速控制细胞因子风暴，使疾病达到缓解，目前常用方案如下：1.HLH-1994方案：适用于初治儿童HLH、体能状态较好的年轻成人初治HLH，方案为：依托泊苷（VP16）+地塞米松，总疗程8周：第1~2周：VP16150mg/m²，静脉滴注，每周2次；地塞米松10mg/m²/d，静脉滴注；第3~8周：VP16150mg/m²，每周1次；地塞米松逐渐减量至停药。成人患者VP16需调整为75~100mg/m²/次，根据基础体能、肝肾功能调整剂量。2.HLH-2004方案：在HLH-1994方案基础上加用环孢素A（CsA），CsA从诱导治疗开始即应用，剂量3~5mg/kg/d，口服，监测血药浓度，维持谷浓度100~200ng/ml，适用于原发性HLH、中枢神经系统受累HLH。3.DEP方案：由我国学者首创，适用于初治高危HLH、难治性HLH，尤其EBV-HLH、淋巴瘤相关HLH，数据显示DEP方案总缓解率可达67.2%，显著高于传统方案的40.1%，方案为：地塞米松10mg/m²/d，d1~d5；依托泊苷100mg/m²，d1；培门冬酰胺酶2500IU/m²，d2；每2周1个疗程，2个疗程后评估缓解情况。（三）挽救治疗诱导治疗2周后疾病仍进展，或未达到部分缓解，定义为难治性HLH，需立即启动挽救治疗，常用方案如下：1.靶向治疗：①JAK抑制剂（芦可替尼）：抑制JAK-STAT通路，阻断细胞因子风暴，对于激素耐药、难治性HLH，尤其自身免疫病相关MAS，总缓解率约50%，常用剂量10mg口服，每日2次，血小板<50×10^9/L者5mg每日2次起始；②IFN-γ单抗（依帕利单抗）：FDA批准用于难治性原发性HLH，总体缓解率约63%，约50%的患者可成功桥接allo-HSCT，目前国内尚未上市；③利妥昔单抗：抗CD20单抗，可清除EBV感染的B细胞，对于EBV-HLH，加用利妥昔单抗（375mg/m²/次，每周1次，连用2~4次）可将2年总生存率提高15%~20%。2.其他挽救方案：包括抗胸腺细胞球蛋白（ATG）方案、L-DEP方案（脂质体依托泊苷+地塞米松+培门冬酰胺酶）等，总缓解率约40%~50%。（四）巩固治疗与造血干细胞移植1.巩固治疗：达到完全缓解的继发性HLH，若病因已清除，需继续巩固治疗4~6个疗程后停药随访；肿瘤相关HLH缓解后需过渡到原发病的规范化化疗；2.异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）：是目前唯一可以治愈原发性HLH的手段，适应症包括：①所有确诊原发性HLH，诱导缓解后尽快行allo-HSCT，单纯化疗的原发性HLH复发率接近100%，中位生存期不足2个月；②难治复发的继发性HLH，诱导治疗后未达到完全缓解；③EBV-HLH缓解后EBV-DNA持续阳性，多次复发；④合并NK/T细胞淋巴瘤的EBV-HLH。目前allo-HSCT治疗原发性HLH的5年总生存率约为55%~70%，减预处理方案的应用降低了移植相关死亡率，年轻患者、缓解期移植的5年生存率可达75%以上。（五）不同亚型HLH的个体化治疗策略1.原发性HLH：诱导缓解后优先安排allo-HSCT，不建议长期单纯化疗，对于携带杂合突变、成年起病、轻型原发性HLH，可先观察，若反复复发仍推荐移植；2.EBV-HLH：儿童初治低危EBV-HLH可采用HLH-94/2004方案，高危、难治患者采用DEP方案联合利妥昔单抗，不能获得持续缓解者尽早移植；成人EBV-HLH约60%合并淋巴瘤，需先控制HLH细胞因子风暴，再过渡到淋巴瘤规范化治疗，预后较差，5年总生存率约30%~40%；3.肿瘤相关HLH：该病病情凶险，早期死亡率高，不建议确诊后立即启动高强度淋巴瘤化疗，需先采用减强度的DEP方案控制HLH细胞因子风暴，待疾病缓解、一般状态改善后，再启动原发病的规范化化疗，合适者桥接移植，总生存率约20%~30%；4.自身免疫病相关HLH（MAS）：首选大剂量甲泼尼