肺动脉高压治疗策略的研究进展总结2026

肺动脉高压治疗策略的研究进展总结2026肺动脉高压（pulmonaryhypertension，PH）是由于多种原因引发的肺血管阻力和肺动脉压力出现异常升高的一种病理生理状态，其血流动力学诊断标准为：在海平面、处于静息状态时，通过右心导管测量的平均肺动脉压≥20mmHg[1]。PH依据病理生理机制、临床表现、血流动力学特征及治疗管理等方面可以分为五类：（1）动脉性PH；（2）左心疾病所致PH；（3）肺部疾病和（或）低氧所致PH；（4）慢性血栓栓塞性PH和（或）其他肺动脉阻塞性病变所致PH；（5）未明和（或）多因素所致PH[2]。在本文中，我们会对PH治疗的研究进展进行系统阐述，为临床管理和进一步的研究提供一定的指导和参考。

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PH病理生理机制PH的发病机制可以概括为遗传易感性与多因素信号通路障碍相互作用的结果，其根本病理特征是肺血管重构，即肺动脉内皮细胞功能障碍、肺动脉平滑肌细胞异常增殖，从而引起肺血管阻力进行性升高及右心衰竭[3-4]。从遗传学角度来看，转化生长因子β超家族成员骨形态发生蛋白受体2(bonemorphogeneticproteinreceptortype2，BMPR2)的杂合突变是目前所知最常见、最明确的PH遗传病因。该突变通过中断BMPR2信号传导，直接导致肺动脉内皮细胞过度凋亡、内皮功能障碍，又促使平滑肌细胞异常增殖及炎症细胞向血管壁迁移，从而加剧肺血管重构[5]。更重要的是，近年研究已经鉴定出多个与骨形态发生蛋白信号轴失调及离子通道功能异常相关的罕见基因，包括SMAD家族成员SMAD1/4/9、陷窝蛋白1、激活素A受体Ⅱ型样1、内皮糖蛋白、钾离子双孔道结构域亚家族K成员3及激酶插入域受体等，充分支持了PH遗传异质性的概念。基于BMPR2突变的功能修复策略，通读化合物Ataluren可恢复功能性蛋白表达，为靶向治疗提供了新方向[5]。

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PH治疗策略PH属于罕见疾病，其致死率极高，1年死亡率能达到9%。有一项针对PH长期生存率的研究发现，PH患者5～7年死亡率处于32%～51%范畴[6]。因此，迫切需要创新疗法来改变这一现状。接下来将围绕PH在基因治疗、靶向治疗、临床管理及手术治疗、辅助与前沿治疗的当前进展予以阐述。

2.1基因治疗由于PH与多种致病基因缺陷有关，基因治疗可通过转移目的基因(如血管舒张因子、BMPR2)在体内生成有效治疗产物，为根治PH提供了有前景的思路。动物实验已经充分证明，BMPR2基因转移能有效逆转右心室收缩压，其机制可能是促进了肺内皮一氧化氮合酶的表达。更重要的是，近年来研究者开发了以腺相关病毒为代表的高效、安全的病毒载体系统，可精准靶向不同细胞类型递送核酸：递送细胞存活基因鞘脂激活蛋白原可修饰微小RNA-223通路，从而减轻氧化应激及炎症[7]；而腺相关病毒1气管内递送短发夹RNA靶向敲低Krüppel样因子4基因，在烟雾诱导的PH模型中已显示出极好的预防及治疗效果[8]。

2.2靶向治疗现阶段，PH靶向治疗药物主要以内皮素受体拮抗剂(endothelinreceptorantagonist，ERA)、5型磷酸二酯酶抑制剂(hosphodiesterasetype5inhibitor，PDE5i)、可溶性鸟苷酸环化酶(solubleguanylatecyclase，sGC)激动剂、前列环素类似物和前列环素受体激动剂为主，激活素信号抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor，TKI)等新型的靶向治疗药物同样受到了一定程度的关注[9]。2.2.1ERA

机体在正常情况下是以内皮素及其受体作为基础，对血管收缩、增生、肥大等进程维持着精细的调控。详细来讲，内皮素A受体主要在肺动脉平滑肌细胞中表达，其活化能够直接导致血管收缩[10]，并且内皮素A受体拮抗剂TBC11251在离体、动物模型中都已被证实可以阻断此效应进而改善PH[11]。相比之下，内皮素B受体主要分布在肺动脉内皮细胞，通过促进一氧化氮、前列腺素的释放来介导血管扩张，从而参与肺血管稳态的维持。现有文献已明确表明，内皮素B受体的缺失会增加与PH相关的病理性细胞的活性及分子标志物的表达，加快疾病进展，进一步暗示了内皮素B受体对肺血管稳态有着明确的保护作用[10]。考虑到上述机制，ERA现已成为PH治疗中的核心药物之一，其中波生坦、安立生坦、马昔腾坦等药物的临床疗效都得到了充分验证[2]。具体而言，波生坦作为内皮素A和内皮素B双重竞争性ERA，能够有效改善PH患者的活动能力，并且延长患者的生存期[12]。有关波生坦对动脉性PH和慢性血栓栓塞性PH特异性作用的荟萃分析显示，波生坦对动脉性PH有着明确的疗效；然而对于慢性血栓栓塞性PH来讲，仅能够改善部分血流动力学参数，而且其出现肝功能异常的风险较高，所以应用时需格外谨慎。为了解决这个问题，近年来几种新型波生坦衍生物17d、16j、16h已经在野百合碱诱导的PH大鼠模型中进行了体内研究，其中衍生物16h在分子对接分析、体外实验及体内实验中效果均最为突出，有希望成为当前极具前景的新型ERA候选药物，不过其临床价值有待进一步考察[13]。安立生坦作为高选择性内皮素A受体拮抗剂，能改善心功能、血流动力学，并且在与伊洛前列素联合使用时有明确的协同效应[14]。马昔腾坦作为口服ERA，其药理作用是阻断内皮素诱导的气管、大动脉血管收缩，具备极好的组织穿透力和受体亲和力，至今未见重大不良事件的报道。安全性分析同样表明，马昔腾坦治疗PH有着良好的有效性与安全性，但需注意其可能会增加贫血发生的风险[15]。阿普昔坦是新型双重ERA，也是马昔腾坦的活性代谢产物，能够与内皮素A受体和内皮素B受体结合，进而发挥阻断作用。它对这两类受体的抑制效力之比为1∶16[16]。针对阿普昔坦展开了多中心、随机、平行组Ⅲ期临床试验，结果显示其降压效果明显，水钠潴留、肝肾损伤等传统不良反应事件发生率较低，耐受性极佳[17]，因此阿普昔坦很可能是PH治疗药物研发的新方向。2.2.2PDE5i

PDE5i能够抑制环磷酸鸟苷(cyclicguanosinemonophosphate，cGMP)的分解，从而延长血管舒张介质的作用时间，最终促进肺血管舒张[9]。目前临床上常用的PDE5i有西地那非、他达拉非和伐地那非。西地那非通过一氧化氮-cGMP途径来扩张肺血管以降低平均肺动脉压，有充分的循证依据支持：一项纳入17项随机对照试验的荟萃分析表明，西地那非试验组患者的平均肺动脉压下降幅度明显优于对照组[18]；还有一项针对60例患者的前瞻性对照研究直接证实了西地那非治疗PH的效果，即其能够改善血流动力学参数，而且安全性良好[19]。他达拉非作为长效PDE5i，除了可以改善PH患者的临床症状、运动能力、血流动力学参数、生活质量外，还能够减少临床恶化情况的发生。一种含有马昔腾坦、他达拉非的复方制剂现已在德国成功上市，被应用于PH治疗。将马昔腾坦与他达拉非进行初始联合治疗时，患者耐受性良好，并且能够改善患者的心肺血流动力学状况及功能。针对187例PH患者展开的一项随机研究进一步表明，该复方制剂在降低血压、改善运动能力两方面都优于单一药物治疗[20]。伐地那非属于新型高选择性PDE5i，能够对肺动脉平滑肌细胞中cGMP的转化起到强效抑制作用，进而促使肺血管舒张。其吸入粉剂RT234-CL202的临床试验结果显示，这种药物具有肺选择性，并且耐受性良好，为PH治疗提供了全新的给药策略[21]。2.2.3sGC激动剂

sGC激动剂能以独立于一氧化氮增强sGC活性及与内源性一氧化氮协同的双重机制增加cGMP产量，从而促进cGMP介导的一氧化氮下游活性，诱导血管舒张，发挥治疗PH的作用[22]。利奥西呱是目前唯一有充分随机对照试验证据支持其改善患者运动耐量、世界卫生组织肺动脉高压功能分级(worldhealthorganizationfunctionalclass，WHO-FC)）及肺血流动力学参数的口服sGC激动剂[23]，也是肺动脉内膜切除术后被认为不可手术或持续性慢性血栓栓塞性PH患者中唯一获批的药物[24]，但存在热潮红、头晕、鼻充血等常见不良反应[23]。需要注意的是，利奥西呱与西地那非联合应用存在潜在不利信号，因此明确禁忌与PDE5i同时使用[25]。与PDE5i通过保护cGMP免受降解发挥作用的机制不同，sGC激动剂直接增加cGMP生成，故在一氧化氮耗竭时可能更具治疗优势[22]。初步临床研究提示，PH患者从PDE5i转换为利奥西呱治疗有可能获益，但尚需更严谨、更大规模的研究加以证实[25]。2.2.4

前列环素类似物和前列环素受体激动剂

处于PH病理状态时，前列环素生成会明显减少，因此靶向前列环素通路已成为PH药物治疗的关键方向。目前针对这一通路的药物主要有三种：合成前列环素(依前列醇)、前列环素类似物(伊洛前列素、曲前列尼尔、贝前列素)选择性前列环素受体激动剂(司来帕格)。依前列醇是首个获批用于治疗PH的靶向药物，因其半衰期极短，故常规用法为连续静脉输注，存在中心静脉导管相关感染及血栓形成的风险。尽管如此，大量临床研究证实依前列醇仍是重度PH患者的首选治疗药物，能改善患者WHO-FC和运动能力，且有明确的生存获益[26]。曲前列尼尔是一种长效前列环素类似物，在前列环素类药物中抗增殖活性最强，也是我国目前临床上唯一可静脉或皮下注射的PH靶向药物。作为依前列醇更稳定的替代品，皮下注射可避免连续静脉给药的风险，但其最常见的局限性为注射部位顽固性疼痛[27]。一项针对间质性肺病相关PH患者的随机安慰剂对照Ⅲ期试验证实，吸入曲前列尼尔可显著提高患者从基线到第16周的用力肺活量，同时改善运动能力[28]。然而，另一项针对慢性阻塞性肺疾病合并PH患者的多中心随机双盲对照试验未支持其作为可行治疗选择[29]。因此治疗多种疾病合并PH时，宜根据具体病因进行个体化药物选择。贝前列素是一种口服前列环素类似物，现有资料提示其对早产儿可能有效，但目前所有证据均来自个案报告，长期疗效仍需要前瞻性研究加以验证[30]。值得注意的是，贝前列素钠缓释片已经正式进入国家医保目录，这将在一定程度上减轻PH患者的经济负担，也给患者提供了新的口服治疗选择。除了传统的前列环素类似物外，雾化剂型及新型受体激动剂也展现出独特的优势。伊洛前列素是目前唯一有循证依据的雾化吸入型前列环素类似物，能够在急性情况下降低右心室后负荷，进而改善心血管功能[9]。现有荟萃分析指出，伊洛前列素单独使用或者作为辅助治疗均可提高PH患者的运动能力，改善血流动力学参数，而且对长期结局有益，但它对死亡及临床恶化风险的影响尚不明确[31]。司来帕格是一种新型口服选择性前列环素受体激动剂，其Ⅱ期研究已经显示有良好的血流动力学改善效果及耐受性。随后进行的大规模Ⅲ期临床试验进一步证实其能够降低PH相关并发症风险，减少临床恶化率。针对司来帕格的多项荟萃分析均支持其安全性良好，能延长患者6min步行距离，改善WHO-FC[32]。特别的是，事件驱动的GRIPHON随机对照试验及其开放标签扩展研究提供了目前PH治疗领域最长的随访数据，其中大多数入组患者在接受司来帕格初始治疗时就联合了其他背景治疗。这些结果进一步展现了司来帕格作为联合治疗组成部分的长期安全性特征[33]。2.2.5激活素信号抑制剂

索特西普是当前首创的治疗性融合蛋白，能够靶向激活素/生长分化因子、骨形态发生蛋白通路，恢复BMPR2介导的生长促进与抑制间的动态平衡[34]。多中心、双盲Ⅲ期试验表明，对于接受稳定背景治疗的PH患者，索特西普比安慰剂更能改善运动能力[35]。此外，索特西普治疗PH的Ⅱ期临床试验进一步证实，治疗24周后患者平均肺动脉压明显降低，支持了其长期安全性和有效性。不过也需要客观说明，血小板减少、血红蛋白水平升高是其常见的血液学不良事件[34]。2.2.6TKI

TKI在PH治疗中的作用机制已有研究密切关注：PH状态下肺动脉内皮细胞及平滑肌细胞的异常迁移、增殖能被TKI有效抑制，故而TKI被视为一类对肺血管有抗增殖、促凋亡作用的治疗药物[36]。伊马替尼是最典型的小分子蛋白TKI，能强效抑制BCR-ABL受体酪氨酸激酶、盘状结构域受体1/2、集落刺激因子受体1及血小板衍生生长因子受体α/β，最初用于治疗慢性粒细胞白血病等肿瘤性疾病[37]。临床试验已经明确证实，伊马替尼能改善晚期PH患者的肺血管阻力及运动能力，但其心脏毒性风险仍是重大限制因素(在1276例接受治疗者中1.7%出现收缩功能障碍，其中0.6%被判定为药物相关)[36]。塞拉鲁替尼是一种新型吸入性TKI。在PH动物模型中，吸入塞拉鲁替尼较伊马替尼更显著改善心肺血流动力学，恢复肺BMPR2蛋白水平，降低N末端B型利钠肽原水平，同时明显抑制小肺动脉肌化及右心室肥厚[38]。最新公布的吸入性塞拉鲁替尼在PH患者中疗效及安全性的Ⅱ期、双盲、随机、安慰剂对照研究结果更支持了其作用机制，即通过降低后负荷来改善右心室游离壁张力，为其进入Ⅲ期临床研究提供了依据[39]。

2.3临床管理及手术治疗对于没有其他合并症的PH患者，治疗策略应从多维评估着手，进行规范的风险分层。选用的评估工具包括6min步行试验、生物标志物、超声心动图、心脏磁共振成像及多参数风险模型，依此把患者分为低风险、中-低风险、中-高风险或高风险四个等级[9]。低风险或中-低风险患者适合接受初始双联口服治疗，即ERA联合PDE5i；中-高风险或高风险患者适合采用包含ERA、PDE5i、肠外前列环素类似物的初始三联疗法。在接受口服双联疗法的中-低风险患者里，若疗效不佳，可以先考虑加用司来帕格，或者把PDE5i更换为sGC激动剂，后者能直接提高心脏及血管组织中的一氧化氮水平，有效减轻氧化应激。对于优化治疗后仍处于中-高风险或高风险范畴的患者，应及时转诊进行肺移植评估[2]。双侧肺移植是终末期PH患者最有效的治疗选择。自2010年以来，成年肺移植受者的1年及5年生存率分别高达85%和59%[40]。虽然药物治疗取得了一定进展，但PH患者的临床症状仍比较严重，长期预后尚不理想。经皮介入技术的发展为这类患者提供了新的管理途径[41]。具体来讲，房间隔造口术能够作为重度或难治性PH患者的姑息性分流手术，用以减轻右心室的超负荷状况，模拟艾森门格综合征的生理状态；Potts分流术适用于儿童、成人PH患者，能够避免脑及冠状动脉循环出现低氧血症，不过围手术期风险也相对较高。对于心原性休克或持续难治性右心衰竭的患者，体外生命支持是一种直接有效的办法，可以降低右心室后负荷并维持重要器官灌注[41-42]。值得注意的是，慢性血栓栓塞性PH患者能够明确从肺动脉内膜切除术或球囊肺血管成形术中获益[43]。而其他PH类型患者适合采用球囊扩张、房间隔造口术、Potts分流或体外生命支持作为桥接或挽救治疗手段[41]。

2.4辅助与前沿治疗策略虽然针对PH的特异性药物治疗可以改善患者症状并延长寿命，但多数患者仍面临运动耐量下降的问题。最新的《2