药动学-医学课件

复习效价与效能治疗指数受体的特性激动剂与拮抗剂第3章药物代谢动力学Chapter3Pharmacokinetics

盛艳梅药理教研室目的与要求1.掌握首关消除、生物利用度、半衰期、药酶诱导剂、药酶抑制剂等概念。2.熟悉药物的体内过程及其影响因素。3.了解时-量关系。

药动学（PK)Definition：

是研究药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的过程及体内药物浓度随时间变化的规律。Absorption，Distribution，Metabolism,Excretion：即ADME四个基本过程药物的跨膜转运方式：第一节药物的跨膜转运1.被动转运：为一种顺浓度（电位）差的转运1）简单扩散：脂溶性扩散，即药物直接通过脂质双分子层的扩散。为大多数药物的主要转运方式2）滤过：只有分子量极小（〈100）的水溶性物质（如水、乙醇及各种金属离子等）方可通过。细胞膜细胞外细胞内3）易化扩散：是一种需借助于载体的转运。可出现饱和现象及竞争抑制现象。载体转运2.主动转运：为一种逆浓度差的转运，需借助于膜上的特殊载体（如钠、钙泵等）。故有饱和竞争抑制现象。药物跨膜转运主要影响因素药物跨膜转运主要受到药物的溶解性和解离性等理化特性的影响。溶解性是指药物具有的脂溶性和水溶性。药物的跨膜转运必须先融入生物膜的脂质双层结构，然后达到膜的另一侧。化学物质具有脂与脂相融，水与脂难融的特点，因此脂溶性强的药物容易跨膜转运；而水溶性强的药物难于跨膜转运。++解离性和离子障(iontrapping)现象

解离性是指水溶性药物在溶液中溶解后可生成离子型或非离子型。非离子型分子可以自由跨膜转运，容易吸收。离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜转运，被限制在膜的一侧，形成离子障(iontrapping)现象。临床应用的药物多属于弱酸性或弱碱性药物，它们在不同pH值溶液中的解离状态不同。药物的pKa值和解离比例可用Henderson-Hasselbalch公式计算。Henderson-Hasselbalch公式

碱化或酸化体液和尿液弱酸性药物在pH低的溶液中解离度小，容易跨膜转运，在酸性胃液中吸收较快；但如用药碱化尿液pH变大，则解离度增大而妨碍原形排泄药物在肾小管中的重吸收，促进药物从体内排泄。

通过用药可轻微改变pH，如应用碳酸氢钠可碱化，而用氯化铵可酸化体液和尿液，应用此原理可使药物吸收或排泄的速度改变，对提高药物的吸收或促进中毒物质的排泄有临床意义。

作用部位结合游离

储存部位游离结合血浆

游离型药物结合型药物

代谢物吸收生物转化排泄第二节药物的体内过程：转运：吸收、分布、排泄转化：代谢药物的体内过程示意图（一）吸收(absorption)1.概念：指用药部位经过细胞组成的屏障膜进入血液循环的过程（药物自体外或给药部位进入血液循环的过程）。2.影响因素：1)给药途径：静注>吸入>肌注>皮下>舌下、直肠>口服>皮肤

口服存在首关消除！首关消除（firstpasselimination)

药物通过胃肠道和肝脏时可被酶代谢失活，使进入体循环的药量减少的现象。不同给药途径的主要优、缺点途径吸收速度优点缺点

口服吸收差异大，简便、安全、经济吸收较慢，不适宜

受剂型等因素

昏迷、危急病人

舌下吸收快无首过效应，用量小仅适用于极少数药物直肠慢而不规则首过效应(50%)不方便，大分子药不能吸收皮下缓慢而均匀适用于水溶液及容量有限，不适宜植入片

刺激性药及油剂肌肉较快适用于刺激性较小

不适宜刺激性强及的多种液体剂型

矿物油静脉快剂量易控制，药量可较大易发生不良反应，吸入快肺泡、毛细管局部给药少局部作用，皮肤完整性，加促皮吸收剂

2)药物的理化性质：分子量、脂溶性3)吸收环境：吸收表面积、局部pH、胃肠功能状态4)配伍用药:铁剂与四环素络合

=实际吸收量/给药量

100%=非I.v.AUC/I.v.AUC

100%(绝对)=待测药物AUC/标准药物AUC×100％(相对)

意义：①反应药物不同剂型吸收利用的程度与速度。②评价药物质量的指标。生物等效性：所含有效成分具相同生物利用度的两个药学等同药品3.评价吸收的药动学参数

P18生物利用度(Thefractionofbioavailability,F)(1)定义：

指药物制剂被吸收进入血循环的相对量和速度。

F值大,说明该药物的吸收好,反之较差。ABCMECMTCA、B、C为某药的三种不同口服制剂，其吸收程度相当（AUC相等），但Tpeak及Cmax不等TC意义：药物吸收的速度、程度影响药物作用的快慢、强度。如下图示(二)分布(distribution)

1.概念：指已吸收的药物随血液循环进入各组织、器官的过程。多数药物在体内分布是不均匀的。2.影响因素：1)药物与血浆蛋白的结合：

游离型药物+血浆蛋白

结合型药物结合型暂失活性，不代谢，不排泄。特点：①可逆性（动态平衡)②结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两个药物可能与同一蛋白结合而发生置换

③饱和现象与竞争抑制现象药物与血浆蛋白结合:

结合型药物的活性及转运能力暂时丧失。有可逆性、饱和性、竞争性，导致药物相互作用。华发令华发令华发令华发令华发令华发令华发令华发令保泰松保泰松保泰松保泰松药物A药物B结果长效磺胺药保泰松水杨酸类利尿酸羟基保泰松保泰松苯磺唑酮磺胺类水杨酸乙胺嘧啶甲苯磺丁脲华法令甲氨喋呤奎宁低血糖出血血细胞减少金鸡纳反应A为强结合型药物B为弱结合型药物与血浆蛋白有高度结合力药物间的相互作用

2)药物与组织的亲合力：

3）器官血流量：

4)药物pKa与局部pH(表)

局部pH与药物分布表

pH酸性药碱性药细胞外液7.4++++

细胞内液7.0+++++

乳汁5.0++++24

血脑屏障

(Blood-brainbarrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成

5)特殊屏障：血脑屏障、胎盘屏障、眼屏障血眼屏障血眼屏障是指循环血液与眼球内组织液之间的屏障。血眼屏障包括血房水屏障、血视网膜屏障等结构，它使全身给药时药物在眼球内难以达到有效浓度，因此大部分眼病的有效药物治疗是局部给药。

胎盘屏障

胎盘屏障是指胎儿胎盘绒毛与孕妇子宫血窦间的屏障。大部分药物均能从孕妇体内通过胎盘进入胎儿体内，只是程度、快慢差异。由于胎盘屏障作用弱和新生儿血脑屏障发育尚不健全，不少的药物有致畸胎的危险,故在妊娠期应尽量避免用药,尤其对胎儿有影响的药物,以策安全。评价分布的参数：P19表观分布容积(ApparentVolumeofDistribution，Vd)：

指药物在体内分布达到平衡时，体内总药量(X)按血药浓度(C)推算在理论上应占有的体液量。Vd=X/C意义：1）估计药物分布状况

5L药物基本分布于血浆10~20L基本分布于细胞外液40L主要分布于全身体液>100L集中分布于某些器官

2）推测药物排泄速度：分布容积小，排泄快；反之亦反。3）推测体内药物总存量或达某一血药浓度所需的剂量。计算公式：D=C·Vd(三)生物转化(metabolism,代谢)

概念：药物在体内发生化学结构变化。代谢部位：肝影响因素：肝功代谢方式：第一相：氧化、还原、水解第二相：结合(葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸、乙酰基)，利于排出，防止蓄积中毒代谢结果：

代谢结果与意义

活性水溶性

多数药物(灭活)(有利排泄)

少数药物(激活)

有关的转化酶：a微粒体酶(肝药酶)：是存在于肝细胞滑面内质网中的一个复杂的酶系统(属混合功能氧化酶系统)，其主酶是细胞色素P450主要特点：1)属非专一性酶系，参与大多数药物及内源性物质的代谢2)其活性有限；有种属差异和个体差异3)其活性可受某些化合物的影响药酶诱导剂：能使药酶数量或活性增加的物质。药酶抑制剂：能使药酶数量或活性减少的物质。灰黄霉素肾上腺皮质激素b非微粒体酶(专一性酶)：补偿肝微粒体代谢酶系chE;MAO;COMT(四)排泄(excretion)

概念：指药物以原形或其代谢产物形式，通过不同途径排出体外（离开机体）的过程。(经排泄器官或分泌器官排出体外)1.经肾排泄：1)排泄方式：肾小球滤过(大分子及结合型除外)

肾小管主动分泌2)影响因素：饱和与竞争抑制现象、尿液pH

、肾功。肾小管再吸收Liver

GutFecesexcretion

Portalvein

2、胆汁排泄

(biliaryexcretion)和肠肝循环(Enterohepaticrecycling)Bileduct3.其它途径排泄：乳腺、呼吸道、唾液腺、汗腺、泪腺呼吸道：挥发性液体及气体乳腺：注意对乳儿的影响唾液腺：注意药物颜色，可测定药物浓度汗腺：注意药物颜色胃肠道：不包括未吸收药物（粪便）第二节药动学基本概念

药物的体内过程导致在不同器官、组织、体液间的药物浓度随时间变化而改变，此动态的药物转运和转化过程，称为动力学过程或速率过程。为了客观、准确地描述这种动态变化，首先要进行给药后药物浓度随时间变化的药动学实验，取得的数据用计算机绘制药物浓度-时间曲线，进行药动学参数计算。为临床制定和调整给药方案提供重要依据。一、药物浓度—时间曲线

给药后随着时间的改变血药浓度随之不断变化，以时间为横坐标，药物浓度(或对数浓度，logarithmconcentration，lgC)为纵坐标绘制的图形，称为药物浓度—时间曲线图(concentration-timecurve，C-T)，也称时量曲线。一次给药的药时曲线TCCpeak持续期残留期TpeakMTCMEC潜伏期吸收分布相代谢排泄相一次给药的药时曲线39

时间

血浆药物浓度(mg/L)

口服静脉注射

TmaxCmaxAUC给药途径与药时曲线1.消除:指药物经代谢与排泄,使血药浓度下降的过程。1）评价参数：

清除率(clearance，CL)：指单位时间内多少容积血浆中的药物被消除干净。CL=Vd·K

主要反应肝、肾功能二、药物的消除与蓄积消除半衰期(halflife，t1/2)生物半衰期：药效下降一半所需时间血浆半衰期：指血浆药物浓度下降一半所需的时间。

意义：

1)确定给药间隔时间(

)2)估计血药浓度达坪的时间或体内累积药量

3)估计体内药物消除时间或残存药量

2）消除的类型

药物自血浆的消除（elimination）是指进人血液循环的药物由于分布、代谢和排泄，其血药浓度不断衰减的过程。式中n＝1时为一级动力学（first-orderkinetics）

n＝0时为零级动力学（zero-orderkinetics）一级消除动力学

(first-orderelimination)单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度成正比，也称为定比消除。当Ct＝1/2C0时，t为药物半衰期（halflife，t1/2），即血浆药物浓度下降一半所需时间，是表示药物消除速度的一种参数。t1/2数体内剩余量消除总量反复用药累积量（n)At＝A0e-ket

A0e-ketA0(1-e-ket)＝A0(1/2)n=A0(1/2)n=A0[1-(1/2)n]150%A050%A050%A0

225%A075%A075%A0

312.5%A087.5%

A087.5%

A0

46.25%A093.8%A093.8%A0

5

3.13%A096.9%A096.9%A0

61.56%A098.4%A098.4%A0

70.78%A099.2%A099.2%A0

一级动力学药物在体内消除量及累积量消除规律：末次给药后约经五个半衰期可认为体内药物已基本消除。(<5%）一级动力学消除特点：1.药物的消除以恒定的比例进行。2.消除速度与C0有关。3.半衰期恒定，与C0无关。4.曲线：普通坐标为凹型曲线；纵坐标为对数时呈直线。零级消除动力学

(zero-orderelimination)不论血浆药物浓度高低，单位时间消除的药量不变。也称为定量消除。零级消除动力学特点：

1.多数情况下，是体内药量过大，超过机体最大消除能力所致。

2.药物的消除是以恒定的剂量消除。

3.当血药浓度降至机体消除能力之下，转为一级动力学。

4.消除速度与C0无关。

5.半衰期不恒定，随C0变化。

6.曲线：普通坐标为直线；纵坐标为对数时呈凸型曲线。2、蓄积

指当药物吸收速度>消除速度时，体内药物不断增多，血药浓度不断上升的情况。(1)意义：适当蓄积(血药浓度达Css)有利药效发挥；过度蓄积可致中毒。

t1/2数

一次给药连续恒速恒量给药

体存药量消除药量消除药量累积药量

150%50%50%50%

225%75%75%75%312.5%

87.5%

87.5%