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中国慢性髓性白血病诊疗指南

(2011年版)M004451104解读解读CML诊疗分期及预后评定CML治疗反映定义、监测及治疗方案TKI不良反映解决异基因干细胞移植在CML治疗的应用干扰素在CML治疗中的应用CML患者的妊娠管理内容CML诊疗分期及预后评定CML治疗反映定义、监测及治疗方案TKI不良反映解决异基因干细胞移植在CML治疗的应用干扰素在CML治疗中的应用CML患者的妊娠管理内容CML诊疗原则典型的临床表现Ph+和/或bcr/abl+确定CML诊断CML分期慢性期（CP)慢性期（CP)慢性期（CP)慢性期（CP)慢性期（CP)慢性期（CP)CML预后评定通过Sokal预后积分公式评定:Sokal积分=exp[0.0116(年纪-43.4岁)]+0.0345(脾脏大小-7.51)+0.188([血小板/700]2-0.563)+0.0887(外周血原始细胞-2.1)血小板计数（×109／L)，年纪为岁数，脾大小为肋下厘米数

Sokal积分临床意义低危<0.8中危0.8-1.2高危>1.2CML诊疗分期及预后评定CML治疗反映定义、监测及治疗方案TKI不良反映解决异基因干细胞移植在CML治疗的应用干扰素在CML治疗中的应用CML患者的妊娠管理内容CML-CP治疗反映的定义

血液学反应（HR)

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血液学反应（HR)CML治疗反映的监测血液学反应细胞遗传学反应分子学反应激酶突变分析频率每周一次，直至确认达到稳定CHR随后每3个月一次，除非有特殊要求每3-6个月一次，直至确认达到CCyR达CCyR后仍应每3~6月一次持续两年，随后每12个月一次每3个月一次直到获得稳定MMR随后应每6个月1次若发现BCR/ABL转录本升高，应当每1-3月检测1次未达预期疗效时有条件者进行检测方法全血细胞计数和外周血目测分类骨髓细胞遗传学分析核型分析或荧光原位杂交法（FISH）Q-PCR检测BCR-ABL转录本水平PCR扩增BCR-ABL转录本后直接测序，HPLC,或高分辨溶解曲线首选一线治疗症状体征:脾大状况血常规生化检查HLA配型骨髓评价原始细胞比例嗜碱细胞比例细胞遗传学分析分子遗传学分析Ph(-)且BCR/ABL-Ph(+)或BCR/ABL+伊马替尼400mgQD

成人慢性髓系白血病慢性期CML-CP诊疗与初始治疗排除CML诊疗考虑治疗方案:1.TKI2.干细胞移植3.临床实验4.干扰素为主的方案定时访视IRIS研究中格列卫组八年总生存率85%预估8年总生存率为85%(仅考虑CML相关死亡为93%)010203040506070809010000122436486072849618自随机分组开始的时间（月)生存:与CML有关死亡总生存存活率（%)n=5610年OS87.8%（与CML有关90.1%)PFS84.8%EFS61.0%北医初诊CML-CP格列卫治疗十年OS87.8%累积生存率时间（月)85.7%92.9%94.0%生存函数删失浙医初诊CML-CP格列卫治疗十年预估OS85.7%CML-CP伊马替尼疗效原则伊马替尼治疗治疗失败：3月：<CHR6月：Ph+>90%12月：<PCyR18月：<CCyR治疗任何时期：血液学复发丧失曾获得的细胞遗传学反映出现BCR-ABL激酶突变出现Ph+CE更换二代TKI,例如尼洛替尼HSCT评定临床实验有效:3月:CHR6月:MinorCyR12月:PCyR18月:CCyR评定依从性评价药品互相作用考虑突变分析下一阶段访视继续伊马替尼400mgQD治疗CML加速期CML-AP&BC初始治疗继续伊马替尼治疗HSCT（如可行)伊马替尼600mgQD回到慢性期HSCT（如可行)临床研究（如可行)CML急变期HSCT（如可行)无条件者伊马替尼或化疗伊马替尼600mgQD回到慢性期临床研究（如可行)骨髓细胞学流式细胞检测细胞化学

过氧化物酶

TdT细胞遗传学ALL诱导化疗+后HSCT(如可行)髓系伊马替尼治疗中疾病进展加速期尼洛替尼后HSCT（如可行)临床实验急变期淋系伊马替尼治疗中出现疾病进展的治疗临床实验临床实验HSCT(如可行)HSCT或临床实验HSCT(如可行)临床实验AML诱导化疗+HSCT(如可行)伊马替尼失败患者的药品治疗选择二代TKI*不耐受耐药BaccaraniM,etal.2009;27(35):6041-6051.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:ChronicMyelogenousLeukemia.v.1.2011.

选择达沙替尼:

存在Y253H、E255K/V、F359C/V突变胰腺炎、糖尿病、电解质紊乱选择尼洛替尼:

存在F317L/L、V299L、T315A突变水钠潴留、胸腔积液、肺动脉高压、胸科病史、免疫病史、出血事件、心脏疾病病史*若为T315I突变,则选择allo-HSCT或临床实验CML诊疗分期及预后评定CML治疗反映定义、监测及治疗方案TKI不良反映解决异基因干细胞移植在CML治疗的应用干扰素在CML治疗中的应用CML患者的妊娠管理内容CML-CP伊马替尼血液学不良反映的解决伊马替尼初始400mg/dANC<1,000/mm3和/或PLTs<50,000/mm3*ANC≥1,500/mm3或PLTs≥75,000/mm3ANC<1,000/mm3和/或PLTs<50,000/mm3*继续停用伊马替尼继续伊马替尼400mg/d治疗伊马替尼剂量减少25%-33%（不低于300mg/d)停用伊马替尼ANC≥1,000/mm3或PLTs≥50,000/mm3*血小板计数<30,000/mm3应输注血小板;ANC=中性粒细胞绝对计数;PLTs=血小板计数<2周>2周3-4级贫血输注红细胞>2周

对于顽固性中性粒细胞减少与血小板减少的患者,能够采用生长因子与伊马替尼联合应用伊马替尼非血液学不良反映的解决腹泻支持治疗水肿利尿，支持治疗浆膜腔积液利尿，支持治疗，减量、暂停或中断治疗考虑超声心动图检测左室射血分数胃肠道反应餐中服药并饮一大杯水送下肌肉痉挛补钙，运动饮料皮疹局部或全身应用类固醇激素，药物减量、药物减量、中断用药或停药≥2级肝脏不良反应暂停用药直至症状恢复至≤1级，减量25%-33%（不少于300mg）重新开始治疗评价其他可能具有肝毒性的药物，包括对乙酰氨基酚可以考虑换用尼洛替尼或者参加临床试验尼洛替尼血液学不良反映的解决ANC<1,000/mm3和/或PLTs<50,000/mm3*ANC≥1,500/mm3或PLTs≥50,000/mm3继续停用尼洛替尼恢复原有剂量治疗尼洛替尼剂量减少至400mg/d停用尼洛替尼ANC≥1,000/mm3或PLTs≥50,000/mm3*血小板计数<30,000/mm3应输注血小板<2周>2周3-4级贫血输注红细胞>2周ANC<1,000/mm3和/或PLTs<50,000/mm3*

对于顽固性中性粒细胞减少与血小板减少的患者,能够采用生长因子与尼洛替尼联合应用尼洛替尼用药注意事项尼洛替尼使用前2小时及用药后1小时暂停进食。接受尼洛替尼造成患者猝死已有报道,对于低血钾、低血镁以及长QT综合症的患者应避免使用尼洛替尼。尼洛替尼治疗开

始前必须纠正血钾及血镁至支持水平,用药期间必须定时检测血钾、血镁水平。避免联合使用延长QT间期的药品,避免使用强的CYP3A4克制剂。合并肝功效损伤的患者应减低剂量。重视ECG的监测,治疗开始前应当进行ECG监测理解QT间期的基线水平,治疗开始后7天以及其后的治疗过程中需要定时行ECG监测,及时调节药品治疗。CML诊疗分期及预后评定CML治疗反映定义、监测及治疗方案TKI不良反映解决异基因干细胞移植在CML治疗的应用干扰素在CML治疗中的应用CML患者的妊娠管理内容CML患者HSCT适应症新诊疗的CML小朋友和青年患者Sokal评分高危而EBMT积分≤2的慢性期患者原则伊马替尼治疗失败的慢性期患者伊马替尼治疗中出现T315I突变的患者对二代TKI治疗反映欠佳、失败或不耐受的患者加速期或急变期的患者伊马替尼与异基因骨髓移植治疗慢性期CML的比较5年的总生存率，伊马替尼治疗组明显高于移植（P<0.0001)BoneMarrowTransplantation(2008)42,597–600研究成果移植后的监测CCyRQ-PCR监测,每3个月1次,共2年,随即每6个月1次,共3年未缓和或复发检测BCR-ABL,选择TKI治疗停用免疫克制剂供者淋巴细胞输注（DLI)干扰素（IFN

)治疗临床实验停止免疫克制治疗并监测，可考虑:化疗或二次移植HSCT移植后3月起,TKI治疗1年,防止复发成果阳性CML诊疗分期及预后评定CML治疗反映定义、监测及治疗方案TKI不良反映解决异基因干细胞移植在CML治疗的应用干扰素在CML治疗中的应用CML患者的妊娠管理内容干扰素治疗适应症及方案

适应症:TKI耐药、不耐受且不适合SCT的CML-CP患者由于经济因素无法承当TKI治疗的，涉及一线治疗选择和TKI治疗后二线治疗患者方案:干扰素-3～5×106U·m-2·d-1±阿糖胞苷15～20mg·m-2·d-1，每月7～10天或者羟基脲或高三尖杉酯碱2.5mg/m2/天7-14/月治疗

干扰素治疗中的监测干扰素治疗6个月评价12个月评价达成血液学反映未达血液学反映,或血液学复发或不能耐受原方案治疗换用TKI或allo-HSCT（如可行)CCyRPCyR原方案治疗原方案,3年后可考虑停药原方案治疗,6个月评价一次达成CCyR,或换用TKI<PCyR细胞遗传学复发CML诊疗分期及预后评定CML治疗反映定义、监测及治疗方案TKI不良反映解决异基因干细胞移植在CML治疗的应用干扰素在CML治疗中的应用CML患者的妊娠管理内容妊娠期间确诊CML的患者妊娠期间确诊CML加速期/急变期慢性期终止妊娠,立刻开始TKI和/或化疗WBC≥100×109/L和/或PLT≥500×109/L避免应用TKI、羟基脲和白消安等含有致畸可能的药品WBC<100×109/L并且PLT<500×109/L可不予治疗白细胞分离术白细胞分离术控制血小板计数不满意阿司匹林或低分子肝素抗凝上述办法不耐受或疗效不佳妊娠后6个月内可加用干扰素α伊马替尼治疗中,女性患者妊娠的解决女性患者在伊马替尼治疗期间应当避怀孕和哺乳。发现意外妊娠后，患者需要咨询医生，权衡药品对胎儿的潜在风险（特别是在妊娠的前三个月内)和停药对母亲疾病的不利。立刻中断服用伊马替尼，严密监测母亲疾病状况，必要时时采用白细胞分离术（合用于妊娠全程)和/或干扰素α（妊娠3个月后)等治疗，直至分娩。生产后，避免哺乳，尽早重新开始服用伊马替尼。孕3个月以上者继续服用伊马替尼并继续妊娠，同时严密监测胎儿发育状况，一旦发现可识别的异常则终止妊娠。伊马替尼治疗中,男性患者配偶的妊娠

普通状况下,男性患者为使配偶受孕无需停药。计划妊娠前,男女双方应首先除外影响受孕的男科或妇科疾病但据报道,患者服用伊马替尼后精子数量明显减少。因此,对于有生育意向的男性患者可在TKI治疗前冻存精子。感谢下列参加讨论专家中国医学科学院血液病研究所（王建祥,韩明哲