药物间质性肺纤维化专家讲座

病例分享南京军区福州总医院呼吸与危重症医学科

徐礼裕药物间质性肺纤维化第1页基本资料患者，蔡XX，男性，62岁，以"干嗽1周，加重伴发烧3天”为主诉于2011年1月21日住我科。2011年1月14日无显著诱因出现阵发性干咳，伴双下肢酸痛感，无畏冷、发烧、气喘、心悸等，于外院查胸部CT未见显著异常，未特殊处理2011年1月18日出现发烧，最高体温达39.6℃，再次就诊于外院给予"舒普深”抗感染及化痰等治疗，症状未见好转。2011年1月21日复查胸部CT提醒左下肺蜂窝状改变，当日转诊我院药物间质性肺纤维化第2页无慢性支气管炎、哮喘病史，无粉尘、化学、放射性物质及毒物接触史，吸烟30余年，平均天天20-40支/天，已戒烟3年。确诊腹膜后弥漫大B细胞淋巴瘤TVMA期4年。入科查体:T37.3℃，P92次/分，R20次/分，BP138/92mmHg左侧颈静脉轻度充盈。口唇无紫绀。咽部轻度充血。双肺呼吸音粗，左下肺可闻及湿性啰音，余未见阳性体征。基本资料药物间质性肺纤维化第3页左下肺炎免疫功效低下宿主肺炎起病急进展快干咳、发烧、左下肺湿性啰音胸部CT示左下肺蜂窝状改变淋巴瘤化疗9周期初步诊疗药物间质性肺纤维化第4页完善ANCA.抗核抗体及ENA抗体谱、EB病毒/巨细胞病毒DNA测定及抗体、肺炎支原体DNA及抗体、G试验GM试验、PCT等检验。行电子荧光支气管镜检验，管腔通畅，气管腔内少许分泌物治疗上给予莫西沙星，头孢塞肟钠/舒巴坦钠抗细菌及非经典病原菌，氟康唑抗真菌，更昔洛韦、达菲抗病毒，日达仙提升免疫力及化痰平喘等治疗诊疗计划药物间质性肺纤维化第5页

抗感染治疗3天后,患者仍干咳、发烧,体温波动于36.0-38.7℃,并出现活动后气喘调整抗生素：停头孢噻肟钠/舒巴坦钠，改用美罗培南;并给予地塞米松10mg,qd，体温降至正常，趋于平稳，但气喘未见改进.病情改变地塞米松10mg药物间质性肺纤维化第6页气喘仍不见好转,查体湿性啰音范围扩大至双肺。-01-27复查胸部CT提醒病灶进展,双肺间质性肺炎症。-01-24-01-27病情连续进展药物间质性肺纤维化第7页患者经广谱抗菌药品治疗7天，并予提升免疫力等综合治疗，症状未见好转，胸部CT示肺部浸润性病灶进展。入院查血常规示白细胞计数不高，淋巴细胞偏低，CRP、ESR下降G试验，GM试验均阴性，两次PCT检验结果0.5,0.7（正常值<0.03)巨细胞病毒IgM、结核抗体、ANCA四项、免疫球蛋白均阴性肺部浸润-感染性肺部浸润-非感染性病情阶段分析药物间质性肺纤维化第8页肺部浸润--感染性细菌性：BAL培养结果为溶血葡萄球菌非经典病原菌：支原体(抗体，DNA阴性)和衣原体病毒：流感病毒、冠状病毒，腺病毒，巨细胞病毒

（巨细胞病毒IgG8.00↑，巨细胞病毒IgM<8)真菌：白念珠菌、曲霉菌(G试验，GM试验阴性)其它病原体：卡氏肺孢子虫、寄生虫、

结核杆菌（BAL结核DNA阴性)药物间质性肺纤维化第9页肺间质纤维化

进展快,以肺部间质性改变为主,低氧血症,患者有使用美罗华等药品化疗史,警觉药品性肺纤维化可能肺部浸润--非感染性本身免疫性疾病肺浸润：

入院查ANCA.抗核抗体及ENA抗体谱阴性肺恶性肿瘤(肺泡细胞癌\肺淋巴瘤)病程进展较快，不符合肺恶性肿瘤特点，不支持肺血管炎

入院查ANCA四项未见异常药物间质性肺纤维化第10页综合考虑:加强抗感染力度，扩大病原菌覆盖-01-27加用复方新诺明抗PCP治疗-01-28给予米卡芬净抗真菌及PCP治疗-01-28斯沃抗阳性菌需警觉药品性肺纤维化可能

继续激素治疗-01-30复查胸部CT提醒炎症进展，患者低氧血症，转ICU，给予呼吸机面罩加压给氧通气治疗。分析药物间质性肺纤维化第11页-01-27-01-30药物间质性肺纤维化第12页-01-27-01-30药物间质性肺纤维化第13页-01-27-01-30药物间质性肺纤维化第14页-01-27-01-30药物间质性肺纤维化第15页患者已予抗细菌、抗病毒、抗真菌广覆盖治疗，效果差;肺部浸润病变进展快，以间质性改变为主期间屡次复查淋巴细胞计数、CD4均偏低既往有淋巴瘤病史，屡次使用美罗华等药品化疗查文件有美罗华引发肺纤维化报道。

药品性肺间质纤维化再次病情分析药物间质性肺纤维化第16页省内著名教授会诊药物间质性肺纤维化第17页进展快，以间质性改变为主，广谱抗感染无效；既往行美罗华全身化疗数次；免疫力低下考虑药物性肺间质纤维化合并感染加大激素冲击治疗会诊意见总结药物间质性肺纤维化第18页-1-31予甲强龙500mg-2-1予甲强龙240mg,-2-2予甲强龙80mg2/日,-2-3予甲强龙80mg2/日,-2-4予甲强龙80mg1/早,甲强龙40mg1/晚,-2-5予甲强龙40mg2/日,-2-6予甲强龙40mg1/日复查胸片提醒病灶较前有所吸收患者血氧饱和度有好转趋势激素冲击+血必净及乌司他丁血必净乌司他丁药物间质性肺纤维化第19页-01-31-02-03-02-01-02-02药物间质性肺纤维化第20页-02-04-02-10-02-05-02-06药物间质性肺纤维化第21页甲强龙

240mg冲击甲强龙

500mg冲击动脉血气分析药物间质性肺纤维化第22页血必净抗炎性介质作用阻断炎症级联反应LPSLBPTRLsTNF-aIL-6…血必净阻断药物间质性肺纤维化第23页乌司他丁抗炎性介质乌司他丁是一个广谱蛋白酶抑制剂它对胰蛋白酶、粒细胞弹性蛋白酶及纤溶酶等各种酶有抑制作用同时含有抑制炎性介质释放、过量超氧化物生成。去除氧自由基以及改进免疫功效药物间质性肺纤维化第24页顽固性低氧血症机械通气联合抗感染激素冲击非心源性肺水肿Picco（肺水动态监测)BNP阴性病情再度恶化药物间质性肺纤维化第25页PiCCO-股动脉穿刺ELWI>14经利尿处理后未见好转药物间质性肺纤维化第26页PiCCO原理及临床应用PulseindicatorContinousCadiacOutput

是一个心脉波轮廓连续心排血量与经肺温度稀释心排血量联合应用技术,含有微创、低危险、简便、准确、连续、床边化等特点原理脉波轮廓心排血量法单一温度稀释心排血量法CO/CI心排血量/心排血指数舒张末总容积量ITBV胸腔内总血量EVLW血管外肺水肿BP、P、SV、TBP、IMP等监测药物间质性肺纤维化第27页

张波主任详阅我科提供患者病史介绍及入院后影像学资料及相关检验检验单等资料。同意我科药品性肺间质纤维化并发重症感染诊疗。提议再次予激素（甲强龙160mg/日，3天)冲击治疗观察疗效。电话会诊北京空军总院张波主任药物间质性肺纤维化第28页患者气喘进行性加重,血氧饱和度连续下降,于-02-16行气管切开接呼吸机通气,症状仍未改进,并床边行纤维支气管镜检验及TBLB。于-02-18因呼吸循环衰竭,最终死亡。病情转归药物间质性肺纤维化第29页肺组织慢性炎症伴纤维组织增生病理汇报药物间质性肺纤维化第30页Davies(1969)首次报道药品性肺疾病药品诱发肺病(Drug—inducedpulmonarydisease)亦称药品性肺病，概括为以下l4种病谱及病变。1支气管哮喘，2过敏性肺泡炎，3嗜酸细胞性肺浸润，4弥漫性肺间质纤维化(致纤维化肺泡炎)，5狼疮样综合征(SLElikesyndrome)，6肺血栓、肺桂塞，7肺水肿，8肺动脉高压症，9肺钙化，10低通气，神经一肌内结合部阻断综合征，11机会性肺部感染，12肺血管炎、内芽肿性阿质性肺炎，13胸膜炎，14其它。很多药品可引发肺间质性纤维化，最长见是细胞毒性药，这其中主要包含甲氨蝶呤、长春花碱、阿糖胞苷、环磷酰胺、丝裂霉素等，新近不停有一些关于利妥昔单抗（美罗华)致肺间质纤维化改变报道诊治体会-药品性肺间质纤维化药物间质性肺纤维化第31页该患者为淋巴瘤多周期化疗后免疫抑制宿主，有各种可能继发性原因包含感染、肿瘤肺部浸润均可能造成间质性肺疾病。PCT，G试验，GM试验，巨细胞病毒抗体及DNA,EB病毒DNA，支原体抗体及DNA均阴性。本例患者无可能造成间质性肺疾病职业及环境接触史，风湿性疾病本身抗体谱检测阴性。组织活检病理不支持淋巴瘤肺部浸润及肺泡细胞癌:CHOP方案用于淋巴瘤治疗多年．鲜有造成间质性肺疾病相关报道综合教授分析本例患者间质性肺纤维化发生与利妥昔单抗相关为药品介导间质性肺疾病利妥昔单抗（美罗华)致肺间质纤维化药物间质性肺纤维化第32页利妥昔单抗注射液

商品名:美罗华MabThera

英文名:Rituximabinjection

主要组成成份:本品主要活性成份为重组利妥昔单抗，非活性成份还包含枸橼酸钠，聚山梨醇酯80，氯化钠和注射用水细胞因子释放综合征严重呼吸困难发热寒战血管性水肿支气管痉挛缺氧

不良反应

肺不良反应,包含支气管狭窄和罕见因为呼吸功效衰竭造成死亡。利妥昔单抗（美罗华)致肺间质纤维化药物间质性肺纤维化第33页国内外文件回顾—美罗华致肺间质纤维化国内报道2篇,国外报道17篇,共37个病例药物间质性肺纤维化第34页应重视药品相关性肺病变,尤其是化疗药品使用相关药品后,出现进行性呼吸困难、顽固低氧血症,影像学呈间质性改变时,应考虑到药品性肺纤维化可能TBLB取材合理,有较主要参考价值早期激素冲击治疗可能改进预后疑难病例,主动会诊,交流经验,开拓思绪,善于总结,提升诊治及科研水平诊治体会药物间质性肺纤维化第35页感激各位教授

指导和帮助药物间质性肺纤维化第36页-01-14-01-21院外胸部影像学药物间质性肺纤维化第37页确诊腹膜后弥漫大B细胞淋巴瘤TVMA期4年时间方案10月外院病理提醒：腹膜后弥漫大B细胞淋巴瘤TVMA期-01-14~-03-04R-ECHOP方案（3