新生儿缺氧缺血性脑病诊疗指南2024

新生儿缺氧缺血性脑病诊疗指南2024一、定义与流行病学新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemicencephalopathy,HIE）是指围生期窒息引起的部分或完全缺氧、脑血流减少或暂停导致胎儿或新生儿脑损伤，以脑组织水肿、坏死、出血为主要病理改变，是新生儿急性死亡和远期神经发育障碍的主要原因之一。根据我国2018-2023年全国妇幼卫生监测网数据，足月新生儿HIE发生率约为1.2‰~3.5‰，早产儿HIE发生率约为6.0‰~12.8‰，总体病死率为15%~25%，中重度HIE患儿远期神经发育后遗症发生率达40%~60%。随着围生期救治技术提升，足月HIE病死率较10年前下降约30%，但远期后遗症发生率无显著降低，仍是新生儿神经领域的重点防治疾病。二、病因与发病机制（一）核心病因围生期窒息是HIE的核心病因，90%以上的HIE发生于产前和产时，仅约10%发生于产后。常见高危因素包括：1.产前因素：胎盘早剥、前置胎盘、脐带脱垂/扭转、妊娠期高血压疾病、胎儿宫内生长受限、胎心异常、羊水胎粪污染等，占比约45%；2.产时因素：难产、急产、宫缩异常、肩难产、剖宫产术中并发症等，占比约45%；3.产后因素：严重呼吸暂停、严重呼吸窘迫综合征、重度贫血、休克、先天性心脏病等，占比约10%。（二）发病机制HIE的发病机制是多因素参与的级联损伤过程，核心环节为：1.血流动力学紊乱：缺氧早期机体出现“脑血流自动调节”，血液优先供应脑、心等重要器官；持续缺氧导致自主调节功能丧失，脑血流量随全身血压波动，形成“压力被动性脑血流”，低血压时脑灌注不足引发缺血损伤，高灌注时引发脑水肿、出血。2.细胞能量代谢障碍：脑缺氧后1~2分钟有氧代谢停止，ATP迅速耗竭，无氧酵解产生大量乳酸，导致细胞内酸中毒，细胞膜钠-钾ATP酶功能障碍，钠离子内流引发细胞毒性水肿。3.兴奋性氨基酸毒性作用：缺氧导致突触前膜释放大量谷氨酸，无法被星形胶质细胞摄取，过度激活NMDA受体，引发钙离子大量内流，触发细胞坏死和凋亡级联反应。4.氧化应激损伤：再灌注阶段会产生大量氧自由基，超出机体清除能力，引发脂质过氧化、蛋白质和DNA损伤，加重脑损伤。5.炎症反应激活：缺氧缺血后小胶质细胞激活，释放大量促炎因子（TNF-α、IL-1β、IL-6等），破坏血脑屏障，加重血管源性水肿和神经元损伤。6.细胞凋亡：迟发性神经元凋亡是HIE后神经后遗症的核心病理基础，可在缺氧后数小时至数天持续发生，是中重度HIE远期损伤的关键机制。三、临床表现与分度HIE的临床表现主要取决于缺氧缺血的严重程度，足月新生儿和早产儿临床表现存在差异，本指南主要针对足月HIE进行规范，早产儿HIE需结合胎龄评估。足月HIE根据意识、肌张力、原始反射、有无惊厥、颅高压、脑干症状分为轻、中、重三度：分度意识肌张力原始反射惊厥颅高压脑干症状病程与预后轻度兴奋抑制交替，易激惹正常或稍增高拥抱反射活跃，吸吮反射正常可有肌阵挛，无频繁惊厥无正常症状多在72小时内消失，预后良好，后遗症发生率<5%中度嗜睡、迟钝减低拥抱反射减弱，吸吮反射减弱常有惊厥，发作频率<2次/天可有前囟饱满可有瞳孔缩小、呼吸节律改变症状多在1~2周后逐渐消失，10%~20%可遗留后遗症重度昏迷松软或间歇性伸肌张力增高拥抱反射、吸吮反射消失频繁惊厥，药物难以控制前囟饱满、张力增高瞳孔不等大、对光反射消失，呼吸节律不规整、呼吸暂停病死率高，多在1周内死亡，存活者多遗留严重后遗症，后遗症发生率>70%四、辅助检查（一）实验室检查1.血气分析与生化：出生1小时内动脉血气分析提示pH<7.15，BE≤-12mmol/L，可支持急性缺氧的诊断；严重HIE可出现血糖异常（高血糖或低血糖）、肌酐升高、转氨酶升高、心肌酶升高，提示多器官损伤。2.血清特异性标志物：目前推荐出生6~24小时检测血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）和S100钙结合蛋白B（S100B）：NSE>35μg/L、S100B>1.5μg/L提示脑损伤严重，预后不良，诊断敏感度82%，特异度78%。（二）影像学检查1.头颅超声：推荐生后3~7天常规检查，可床旁操作，适合病情不稳定的新生儿，主要表现为脑实质回声增强、侧脑室变窄、脑水肿、颅内出血，对脑室周围-脑室内出血诊断敏感度高。2.头颅磁共振成像（MRI）：是HIE诊断和预后评估的首选影像学检查，推荐检查时间：①生后1~3天：评估急性脑水肿、脑血流灌注异常；②生后7~14天：评估脑损伤的类型和范围，判断预后；对于亚低温治疗的患儿，建议亚低温结束后、出院前完成检查。弥散加权成像（DWI）对早期缺血性损伤敏感度可达90%以上，可发现超早期细胞毒性水肿。典型HIEMRI表现：足月儿主要为深部灰质核团（基底节、丘脑）损伤，早产儿主要为脑室周围白质软化、脑室周围出血性梗死。根据损伤范围，DWI显示异常信号体积>脑总体积10%提示预后不良。3.头颅CT：不推荐作为HIE常规影像学检查，仅在无法完成MRI时用于排查颅内出血，检查时间推荐生后3~7天，主要表现为脑实质低密度影、出血灶。（三）脑电图（amplitude-integratedelectroencephalography,aEEG/EEG）aEEG可床旁连续监测，是HIE早期诊断和预后评估的重要手段，推荐生后6小时内开始监测，至少持续24小时。aEEG异常分级：①正常：背景活动连续正常；②轻度异常：背景活动间断异常；③重度异常：背景活动抑制、爆发抑制、平坦。生后24小时aEEG重度异常预测不良神经预后的敏感度91%，特异度87%。常规EEG可发现亚临床惊厥，HIE患儿惊厥发作中约50%为亚临床发作，仅能通过EEG发现，推荐对中重度HIE常规进行EEG监测。五、诊断标准诊断需结合围生期窒息病史、临床表现、辅助检查综合判断，2024版诊断标准如下：1.存在明确的围生期窒息缺氧病史：符合以下至少1项：①胎儿宫内窘迫表现（胎心<100次/分持续≥5分钟，羊水Ⅲ度胎粪污染）；②出生时Apgar评分1分钟≤3分，或5分钟≤5分；③出生时脐动脉血气pH<7.15，伴BE≤-12mmol/L；④生后短时间内出现神经系统症状，持续24小时以上。2.生后24小时内出现异常神经系统表现：符合以下至少一项：意识障碍、肌张力异常、原始反射异常、惊厥、颅高压、脑干功能异常。3.排除其他原因导致的脑损伤：排除新生儿电解质紊乱、低血糖、高血糖、颅内出血、产伤、感染性脑炎、先天性遗传代谢性疾病、先天性脑发育异常等导致的神经系统异常。临床分度：根据上述临床表现分度分为轻度HIE、中度HIE、重度HIE。六、鉴别诊断1.新生儿低血糖脑病：多有早产、糖尿病母亲新生儿、小于胎龄儿病史，临床表现和HIE相似，血糖检测可明确，低血糖脑病影像学多表现为顶枕叶脑损伤，和HIE的基底节丘脑损伤不同。2.新生儿颅内出血：包括蛛网膜下腔出血、脑实质出血、硬膜下出血，产伤性出血多见，头颅超声、CT/MRI可明确诊断，部分HIE可合并颅内出血，需结合病史鉴别。3.新生儿化脓性脑膜炎：生后可有感染病史，临床表现为反应低下、惊厥、发热或体温不升，脑脊液检查可发现白细胞升高、蛋白升高、糖降低，病原学检查可阳性，可鉴别。4.先天性遗传代谢性脑病：如甲基丙二酸血症、苯丙酮尿症、线粒体病等，多无明确围生期窒息史，生后逐渐出现神经系统症状，代谢筛查、基因检测可明确诊断。5.先天性脑发育畸形：如全前脑畸形、无脑回畸形、脊髓脊膜膨出等，生后即可出现神经系统异常，无围生期窒息史，影像学检查可明确结构异常。七、治疗HIE治疗采取“支持对症为基础，神经保护为核心，多靶点联合干预”的策略，中重度HIE推荐进入新生儿重症监护室（NICU）治疗。（一）支持对症治疗支持对症治疗是HIE治疗的基础，需维持内环境和器官功能稳定，阻断缺氧缺血损伤的级联反应：1.维持通气和氧合：维持PaO₂在60~80mmHg，PaCO₂在35~45mmHg，避免低氧血症和高碳酸血症，同时避免过度通气导致PaCO₂<30mmHg，以免加重脑缺血。对于呼吸衰竭患儿，及时给予无创通气或有创机械通气，目标血氧饱和度维持在90%~95%，避免高氧。2.维持脑灌注和循环稳定：维持平均动脉压（MAP）在胎龄相应正常范围，足月HIE维持MAP≥55mmHg，纠正低血压，可选用生理盐水扩容，对于扩容后低血压仍未纠正者，可使用多巴胺5~10μg/（kg·min）或多巴酚丁胺，维持脑血流稳定，避免血压大幅度波动。3.维持血糖稳定：血糖控制目标为4.4~7.0mmol/L，避免低血糖（<2.6mmol/L）和高血糖（>10mmol/L），二者均会加重脑损伤，推荐持续静脉输注葡萄糖，动态监测血糖，根据血糖调整输注速度。4.控制惊厥：HIE惊厥发作会增加脑氧耗，加重脑损伤，需及时控制。首选苯巴比妥：负荷量20mg/kg，静脉缓慢输注（10~15分钟），12~24小时后给予维持量3~5mg/（kg·d）分2次；若惊厥控制不佳，15~20分钟后可追加10mg/kg，总负荷量不超过30mg/kg。对于苯巴比妥控制不佳的惊厥，可加用苯妥英钠（负荷量20mg/kg，维持量3~5mg/（kg·d））或咪达唑仑（0.1~0.3μg/（kg·min）持续静脉输注），不推荐常规使用地西泮，避免呼吸抑制。对于aEEG监测发现的亚临床惊厥，若发作频率>1次/小时，也需要给予抗惊厥治疗。5.控制颅高压：轻度颅高压通过限制液体入量（生后3天内液体入量控制在60~80ml/（kg·d））即可缓解；明显颅高压（前囟饱满、张力增高）可给予甘露醇，剂量0.25~0.5g/kg，每6~12小时1次静脉输注，不推荐常规使用呋塞米，仅在合并心功能不全时使用，严重脑水肿引发脑疝时，可考虑短时过度通气和甘露醇联合治疗。（二）亚低温治疗亚低温治疗是目前循证医学证据最充分的HIE神经保护治疗，2024版指南推荐：1.适应证：胎龄≥36周，出生体重≥2500g，符合以下条件之一的中重度HIE：①出生6小时内，aEEG显示背景活动异常（轻度或重度异常）；②出生6小时内，有明确围生期窒息，Apgar评分5分钟≤5分，脐动脉血气pH<7.15或BE≤-16mmol/L，伴生后6小时内仍有异常神经系统表现。2.禁忌证：①胎龄<36周，出生体重<2500g；②出生后超过6小时启动治疗（证据显示6小时后启动亚低温获益显著降低）；③存在严重先天畸形（如复杂先天性心脏病、多发畸形、严重脑发育畸形）；④严重凝血功能障碍伴活动性出血；⑤严重持续性低血压，对血管活性药物无反应。对于胎龄34~36周的晚期早产儿HIE，若出生体重≥2000g，无其他禁忌证，可在充分知情同意下尝试选择性亚低温治疗。3.治疗方案：选择性头部亚低温或全身亚低温均可，目标温度：选择性头部亚低温为鼻咽温34.0~34.5℃，直肠温35.5~36.5℃；全身亚低温核心温度为33.5~34.0℃。治疗持续时间为72小时，治疗结束后以每小时0.2~0.5℃的速度复温，12~24小时恢复至正常体温。4.监测与不良反应管理：亚低温治疗期间需持续监测核心温度、心率、心律、血压、血气、凝血功能、血糖，常见不良反应为轻度凝血功能异常、窦性心动过缓、血小板减少，多数停药后可恢复，严重不良反应发生率<5%。5.疗效证据：荟萃分析显示，中重度足月HIE接受亚低温治疗可降低病死率18%，降低18~24月龄时严重神经发育后遗症发生率21%，获益显著。（三）其他神经保护治疗1.红细胞输注：对于出生后48小时内HIE患儿，血红蛋白<120g/L（红细胞压积<36%）时，推荐输注红细胞纠正贫血，维持脑氧供，不建议维持较高血红蛋白（>140g/L），无证据显示更高血红蛋白改善预后。2.腺苷钴胺：动物实验和临床研究显示，亚低温联合腺苷钴胺可通过抑制神经元凋亡、减轻氧化应激改善预后，推荐中重度HIE亚低温治疗后给予腺苷钴胺0.5mg/d，肌肉注射，连用3天，安全性良好。3.促红细胞生成素（EPO）：对于轻度HIE，亚低温不适用的早产儿HIE，可给予EPO治疗，方案为生后24小时内、第2天、第3天、第7天各给予EPO1000IU/kg静脉输注，可降低远期神经后遗症发生率，不推荐大剂量长期使用，安全性数据充分。4.氙气吸入：氙气是NMDA受体抑制剂，可协同亚低温增强神经保护作用，目前国内多中心临床研究显示，亚低温联合30%氙气吸入72小时，可进一步降低中重度HIE的不良预后率约15%，无明显不良反应，有条件的单位可开展。5.不推荐的治疗：不推荐常规使用巴比妥类药物预防惊厥，不推荐常规使用糖皮质激素减轻脑水肿，不推荐使用高压氧作为常规治疗，目前无足够循证证据支持其获益，且存在不良反应风险。（四）新生儿HIE的多模态监测推荐中重度HIE给予持续多模态监测，包括aEEG监测、近红外光谱（NIRS）脑氧饱和度监测、持续核心温度监测、血压监测，可早期发现脑灌注异常、惊厥发作，及时调整治疗方案，改善预后。八、预后评估HIE预后和损伤严重程度、治疗时机密切相关，需结合多个指标综合评估：1.临床指标：重度HIE、生后1周仍昏迷、原始反射消失、频繁惊厥难以控制提示预后不良；中度HIE若症状持续超过2周未恢复也提示预后不良。2.aEEG/EEG指标：生后24小时aEEG爆发抑制或平坦背景，生后72小时仍有异常背景活动预测不良预后的敏感度90%以上；持续惊厥发作、发作间期背景异常提示预后不良。3.影像学指标：MRI显示双侧基底节丘脑广泛损伤、DWI异常体积超过全脑10%、脑实质大面积梗死、合并大量颅内出血提示预后不良；生后2周MRI仍有广泛异常信号提示预后不良。4.血清标志物：生后24小时NSE>60μg/L、S100B>2.0μg/L提示预后不良，特异度可达85%。总体预后：轻度HIE95%以上可完全恢复，无后遗症；中度HIE约70%~80%可完全恢复，20%~30%遗留不同程度后遗症；重度HIE病死率可达40%~60%，存活者约80%以上遗留严重后遗症，包括脑瘫、智力发育障碍、癫痫、运动发育障碍、行为异常等。亚低温治疗可改善预后，降低