CN119421704A 三环akr1c3依赖性kars抑制剂的药物组合物及其制备方法 （诺华股份有限公司）

2024.12.24PCT/IB2023/0574042023.07.20WO2024/023659EN2024.02.01三环AKR1C3依赖性KARS抑制剂的药物组合本发明涉及可用作AKR1C3依赖性KARS抑制剂的6'氟N(4氟苄基)4'氧代3',4'二氢1'H螺[哌啶4,2'喹啉]1甲酰胺的固相治疗各种疾病和障碍的方法、以及它们在由AKR1C3依赖性KARS抑制剂介导的疾病和障碍中2所述药物组合物包含与聚合物一起以无定形形式稳定的具有式(I)的例如胺基甲基丙烯酸酯共聚物(例如EudragitRS/内酰胺–聚乙酸乙烯酯–聚乙二醇接枝共聚物(soluplus8).4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述聚合物是HPMC_AS_L、HPM(i)所述具有式(I)的化合物，其中所述化合物以约5wt％至20wt％的量以无定形形式38.如权利要求5_7中任一项所述的药物组合物，其中所述聚合物是乙酸羟丙基甲基纤9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯选自乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯L级(HPMC_AS_L)、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯M级417.如权利要求1_16中任一项所述的药学上可接受的组合物，其中所述组合物呈胶囊19.一种制造如权利要求18所述的药物组合物的工艺，其中将所述组合物填充到胶囊21.一种治疗选自由以下组成的组的疾病的方法：胃肠道间胃肠道间质瘤、琥珀酸脱氢酶(SDH)_缺陷型胃肠道间质瘤、KIT驱动的胃肠道间质瘤、法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1_20中任一项所述的23.如权利要求1_20中任一项所述的组合物用于制备用于治疗选自由以下组成的组的疾病的药物的用途：胃肠道间质瘤(GIST)、NF_1_缺陷型胃肠道间质瘤、琥珀酸脱氢酶5(a)所述具有式(I)的化合物，其中所述具有式(I)的化合物是量为12.5wt％的纳米结628.如权利要求25_27中任一项所述的药物组合(a)所述具有式(I)的化合物，其中所述具有式(I)的化合物是量为12.5wt％的纳米结31.如权利要求25至30中任一项所述的药物组合物，其中呈结晶形式A的所述具有式32.一种用于制备如权利要求25至31中任一项所述的药物组合物的工艺，所述工艺包35.如权利要求32至34所述的工艺，其中将步骤36.如权利要求32至35中任一项所述的工艺，其中所述工艺进一步包括通过将来自步38.如权利要求37所述的工艺，其中将所述最终剂型压片并将所得片剂进一步进行薄739.一种用于制备悬浮液的工艺，所述工艺包括40.如权利要求39所述的工艺，其中将所述悬浮液进行湿研磨41.如权利要求40所述的悬浮液，其中所述悬浮液中具有式(42.如权利要求41所述的悬浮液，其中所述悬浮液中具有式(83',4'二氢1'H螺[哌啶4,2'喹啉]1甲酰胺的药物组合物及它们在由AKR1C3依赖性KARS抑制剂介导的疾病和障碍[0002]NFE2L2/NRF2KEAP1途径在癌症中具有强大的遗传基础。TCGA测序工作报告了在34％的肺鳞状细胞癌中此途径发生了改变(HammermanPS等人Comprehensivegenomiccharacterizationofsquamouscelllungcancers.[鳞状细胞肺癌的全面基因组表征]括头颈鳞状细胞癌和肝细胞癌)中此途径的显著突变。NRF2途径的异常激活可能通过NRF2中的功能获得性遗传改变或KEAP1或CUL3中的功能丧失性遗传改变而发生，所述遗传改变导致NRF2的稳定及其靶基因的表达升高。这些靶基因的不受控转录为癌细胞赋予了优点，诸如恶化和针对氧化应激、化学疗法和放射疗法的保护(JaramilloMC,ZhangDD.The性加剧与预后不良相关(ShibataT,OhtaT,TongKI,KokubuA,OdogawaR,TsutaK,AsamuraH,YamamotoM,HirohashiS.CancerrelatedmutationsinNRF2impairitsrecognitionbyKeap1一Cul3E3ligaseandpromo国家科学院院刊]105,13568–13573(2008))。据我们所知，当前没有获批的选择性靶向在[0003]醛酮还原酶1C3(AKR1C3)是转录因子NRF2的众多靶基因之一，其表达在NRF2/KEAP1突变癌症中上调(MacLeodAK,Acosta一JHondaT,HendersonCJ和WolfCR.Aldo一ketoreductasesarebiomarkersofNRF2酮还原酶是NRF2活性的生物标志物并且在非小细胞肺癌中协同过表达]BrJCancer[英国4雄甾烯3,17二酮和孕酮(PenningTM,BurczynskiME,JezJM,HungCF,LinHK,MaH,MooreM,PalackalN,RatnamK.Human3α一hydroxysteroiddehydrogenaseisoforms(AKR1C1AKR1C4)ofthealdoketoreductasesuperfamily:functionalplasticityandtissuedistributionrevealsrolesintheinactivationandformationofmaleandfemalesexhormones.[醛酮还原酶超家族的人3α一羟基类固醇脱氢酶同种型9(AKR1C1_AKR1C4)：功能可塑性和组织分布揭示了在男性和女性性激素的作用]Biochem.J.[生物化学期刊]351,67_77(2000))以及合成前药coumberone(HalimM,YeeDJ,SamesD.ImagingInductionofCytoprotectiveEnzymesinIntactHumanCells:Coumberone,aMetabolicReporterforHumanAKR1CEnzymesRevealsActivationbyPanaxytriol,anActiveComponentofRedGinseng[完整人细胞中细胞保护性酶的成像诱导：作为用于人AKR1C酶的代谢报告分子的Coumberone揭示了作为红参的活性组分的人参三醇的激活]J.Am.Chem.Soc.[美国化学学会期刊]130,14123_14128(2008))、PR104(JamiesonSM,GuY,ManeshDM,El_HossJ,JingD,MackenzieKL,GuiseCP,FoehrenbacherA,PullenSM,BenitoJ,SmaillJB,PattersonAV,MulawMA,KonoplevaM,BohlanderSK,LockRB,WilsonWR.Anovelfluorometricassayforaldo_ketoreductase1C3predictsmetabolicactivationofthenitrogenmustardprodrugPR_104Ainhumanleukaemiacells.[用于醛糖酮还原酶1C3的新型荧光测定预测了氮芥前药PR_104A在人白血病细胞中的代谢活化]BiochemPharmacol.[生化药理学]88,36_45(2014))和TH3424/OBI3424(海槛制药公司(Thresholdpharmaceuticals)WO2016/145092A1)。我们报告了在NADPH的存在下被AKR1C3转化为赖氨酸t_RNA合成酶(KARS)抑制剂的三环酮化合物的鉴定。赖氨酸t_RNA合成酶是蛋白质合成所必需的普遍存相比过表达AKR1C3的肿瘤(诸如NRF2/KEAP1突变癌症和据报道过表达AKR1C3的其他类型癌症)(GuiseCP,AbbattistaMR,SingletonRS,HolfordSD,ConnollyJ,DachsGU,FoxSB,PollockR,HarveyJ,GuilfordP,DoiateF,WilsonWR,PattersonAV.ThebioreductiveprodrugPR_104Aisactivatedunderaerobicconditionsbyhumanaldo_ketoreductase1C3.[生物还原性前药PR_104A在有氧条件下被人醛酮还原酶1C3激活]CancerRes.[癌症研究]70,1573_1584(2010))，诸如乳腺癌(LewisMJ,WiebeJP,HeathcoteJG.Expressionofprogesteronemetabolizingenzymegenes(AKR1C1,AKR1C2,AKR1C3,SRD5A1,SRD5A2)isalteredinhumanbreastcarcinoma.[孕酮代谢酶癌症]4,27(2004))和前列腺癌(FungKM,SamaraENS,WongC,MetwalliA,KrlinR,BaneB,LiuCZ等人Increasedexpressionoftype23α_hydroxysteroiddehydrogenase/type517β_hydroxysteroiddehydrogenase(AKR1C3)anditsrelationshipwithandrogenreceptorinprost固醇脱氢酶(AKR1C3)的表达增加及其与前列腺癌中雄激素受体的关系]EndocrRelat[0005]首次披露于WO/2021/005586中的6'_氟_N_(4_氟苄基)_4'_氧代_3',4'_二氢_1'H_螺[哌啶_4,2'_喹啉]_1_甲酰胺是选择性AKR1C3还原酶依赖性KARS抑制剂。本领域仍需要用于递送AKR1C3还原酶KARS抑制剂的新型组合物以及使用其用于治疗选择性AKR1C3还[0010]本披露至少部分基于对抑制AKR1C3的化合物的鉴定以及使用该化合物治疗4,2'喹啉]1甲酰胺作为选择性AKR1C3抑制剂在各种测定和治疗模型中具有活性。[0013]希望提供包含化合物(I)的赋予改善的稳定性、改善的口服生物利用度和低毒性[0048]如上所定义的，本发明的药物组合物是包含化合物(I)的无定形喷雾颗粒或纳米(I)的化合物的结晶形式A的特征在于包含在约25℃的温度下测量的选自由以下组成的组[0056]根据本发明，化合物(I)可以直接使用或可以经受机械手段处理以将平均粒度降低至小于1000nm。粒度例如通过激光衍射方法(例酸乙烯邻苯二甲酸酯(“PVAP”)、共聚维酮(例如kollidongVA64)、交聚维酮(例如kollidon@CL)、角叉菜胶(如GelcarinGP812乙基纤维素和乙酸纤维素)或(例如胺基甲基丙烯酸酯共聚物)(EudragitRS/RL)、甲基丙烯酸_乙基丙烯酸酯共聚物物(soluplus8)、或其组合。[0069]在一些实施例中，载剂是常用于口服施用的药物组合物的配制品中的任何载剂。粉(confectionerysugar)及其组合。在另外的实施例中，载剂选自乳糖或甘露醇及其组[0091]2.如权利要求1所述的药物组合物，其中该具有式(I)的化合物以约5wt％至例如胺基甲基丙烯酸酯共聚物(例如EudragitRS/内酰胺–聚乙酸乙烯酯–聚乙二醇接枝共聚物(soluplus⃞).[0111](i)该具有式(I)的化合物，其中该化合物以约5wt％至20wt％的量以无定形形式[0132]8.如实施例5_7中任一项所[0133]9.如实施例8所述的药物组合物，其酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯L级(HPMC_AS_L)、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯M级癌、去势抗性前列腺癌(CRPC)、T_细胞急性淋巴细胞性白血病(T_ALL)、急性髓系白血病[0196](a)该具有式(I)的化合物，其中该具有式[0209](a)该具有式(I)的化合物，其中该具有式[0218]31.如实施例25至30中任一项所述的药物组合物，其中呈结晶形式A的该具有式[0219]32.一种用于制备如实施例25至31中任一项所[0225]36.如实施例32至35中任一项所述的工[0227]38.如实施例37所述的工艺，其中将该最[0233]本发明的组合物可以适当地通过将组分合并为干燥粉剂(例如片剂、胶囊)来制[0235]如上文所概述的，本文所述的化合物(I)、及其药学上可接受的固体组合物是披露提供了用于制造用于治疗有需要的受试者的AKR1C3介导的疾病或障碍的药物的如本[0241]在一些实施例中，本发明的抑制AKR1C3的化合物的有效量是范围为约10mg至1000mg的量。在另外的实施例中，该量的范围为约10mg至约50mg、约50mg至约100mg、约修饰的一种或多种化合物具有相同的活性，并且既不是生物学上也不是其他方面不希望明确披露并包括该范围内任何整数及其分数(例如整数的十分之一和百分之一)的任何浓度)有关的任何数字范围应理解为明确披露并包括披露范围内的任何整数或整数的分数，[0262]通过将溶解在1mLDMSO中的药物混合到在37℃下搅拌的99mLFaSSIF_V1中来研药物载量下大约70μg/mL药物直至20分钟时才溶解。脱过饱和后的情况与较高的药物载量[0264]以下实例说明了无定形固体分散配制品的初始可行性评估。作为化合物(I)的潜603通过对冻干材料进行DSC测量来进行化合物(I)的混溶性试验，以确定材料是无定形还是结晶。如表2所示，在应力条件下，药物载量为40％的HPMC603在3周后重结晶。kollidongVA64在50％和40％药物载量下在5周后重结晶。HPMC_AS_LF和Eudragit8L100_55在5周后都具有显著的杂质。溶解度数据(实例1)以及过饱和差和非常择将非常具有挑战性，并且只有当药物可以呈无定[0271]以下实例说明了三项PK比格狗研究，这些研究使用多种含有化合物(I)的配制品研究(狗研究#1)以比较微粉化结晶药物(MSG)的喷雾干燥颗粒和纳米晶体药物(NSG)的喷[0272]第二项狗PK研究(狗研究#2)比较了纳米结晶颗粒(NSG)制成的薄膜包衣片剂(FCT)和与中性聚合物(即，HPMC或soluplusE)一起制成的喷雾干燥无定形固体分散体[0273]第三项狗PK研究(狗研究#3)比较了具有和不具有HPMC_AS_L或HPMC_AS_H的肠溶聚合物包衣的基于HPMC(中性聚合物)的无定形喷雾颗粒(ASG)的暴露。所有配制品之间的与纳米结晶药物配制品相似，因此纳米结晶药物(NSG)的喷雾干燥颗粒的方法被认为是另一个有吸引力的配制品机会，特别是考虑到相较于微粉化结晶药物(MSG)的喷雾干燥颗粒[0292]f.称取所需量的步骤d的悬浮液并添加到步骤e的溶液中以完成用于喷雾例如喷[0294]h.通过将来