血液制品生产质量管理指南(试行)

血液制品生产质量管理指南(试行)1范围1.1本指南为血液制品生产质量管理的通用指导规范，适用于人血白蛋白、静注人免疫球蛋白、特异性免疫球蛋白、凝血因子类制品、纤维蛋白原、凝血酶原复合物等所有经批准上市的人源血液制品的生产与质量管理活动，为生产企业建立质量管理体系、合规生产、质量管控提供依据，也为监管检查提供参考。1.2本指南基于《中华人民共和国药品管理法》《药品生产质量管理规范》《生物制品生产检定规程》《血液制品病毒去除/灭活验证技术指南》等现行法规要求制定，生产企业应结合自身产品特点，制定更细化的内部管理文件，所有要求不得低于本指南及现行法规的强制性标准。2人员管理2.1资质要求生产负责人、质量负责人、质量受权人应当具有药学、生物学、医学等相关专业本科及以上学历，具备5年以上生物制品生产或质量管理实践经验，熟悉血液制品行业法规与生产特性；质量受权人应当经省级药品监管部门备案，具备独立履行产品质量放行职责的能力，不得兼任生产、销售等影响质量判断的岗位。直接接触原料血浆、中间产品、成品的生产人员，应当每年进行健康检查，取得健康合格证明后方可上岗，患有甲型病毒性肝炎、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、艾滋病、梅毒等传染性疾病，以及活动性肺结核、化脓性或渗出性皮肤病的人员，不得从事直接接触产品的工作；生产人员进入洁净区前应当按要求更衣，岗前应当进行健康排查，存在发热、腹泻、呼吸道感染等症状的人员应当暂停上岗。2.2培训与考核所有新入职人员应当完成厂级、车间、班组三级培训，培训内容涵盖GMP要求、生物安全法规、血液制品质量风险、岗位操作规程等，经考核合格后方可上岗；病毒灭活工艺、核酸检测、物料放行等关键岗位，应当开展专项技能培训，考核合格取得岗位资质后才可独立操作，每年进行一次再考核，不合格的调离岗位。所有人员的培训内容、考核结果、资质证明应当存入个人档案，保留至人员离职后3年。3原料血浆质量管理3.1单采血浆站管控生产企业只能接收经国家药品监管部门批准、与本企业合法合规配套的单采血浆站供应的原料血浆，不得接收无资质浆站、第三方调剂的原料血浆。生产企业应当对配套浆站实施全过程质量管控，每季度开展一次现场巡查，每年开展一次全要素质量审计，审计覆盖献浆员管理、采集流程、样本检测、储存运输、废物处理全环节，对审计发现的缺陷要求限期整改，整改不合格的暂停接收该浆站的原料血浆。3.2献浆员与采集管控献浆员应当符合法定要求：年龄18-55周岁，体重男性≥50kg，女性≥45kg，健康检查合格，无传染性疾病、精神疾病等禁忌症；每次采集血浆量不得超过580g（含抗凝剂，不含保养液），两次采集间隔不少于14天，年度采集总量不得超过12000g。每次献浆前必须完成身份核验，采用人脸识别+身份信息比对方式防止冒名献浆，完成ALT、HBsAg、抗-HCV、抗-HIV、梅毒螺旋体抗体五项检测，所有结果阴性才可采集，新增新发突发传染病流行期应当增加对应病原体筛查项目。献浆员所有健康信息、采集信息应当建立终身电子档案，永久留存。3.3原料血浆接收与放行单采血浆站应当对每一袋血浆逐袋标识批号、献浆员编号、采集日期，逐袋进行五项指标检测，不合格血浆应当分区隔离，按生物废弃物要求高压灭活后销毁，记录完整可追溯；原料血浆放行必须经浆站质量负责人签字批准，运输过程全程维持2-8℃冷链，温度记录完整。生产企业接收原料血浆时，应当逐批核查浆站放行文件、检测报告、全程冷链记录，发现温度断链超过30分钟、检测不合格、来源不明的原料血浆直接拒收，合格原料血浆进厂后，企业应当按批进行五项指标复检，增加核酸检测，复检合格方可投入生产。4生产过程质量管理4.1厂房设施与设备管控血液制品生产洁净区分级应当符合要求：配液、分装、轧盖等直接接触产品的操作区应当为B级洁净区背景下的A级洁净操作区；原料血浆融化、合并、粗分离操作区为C级洁净区；包装区为D级洁净区。病毒灭活操作间应当与其他生产区域物理隔离，不同洁净区之间压差不低于10Pa，洁净区与室外压差不低于12Pa；B级洁净区环境监测符合以下标准：静态条件下，≥0.5μm悬浮粒子≤3520个/m³、≥5μm悬浮粒子≤29个/m³，沉降菌（φ90mm，4h）≤1CFU、浮游菌≤10CFU/m³，动态监测结果符合GMP要求。关键生产设备、检验设备应当定期校准，温度、压力、流量、天平计量设备校准证书应当在有效期内；病毒灭活罐、层析系统、纳米过滤膜等关键设备，每生产100批或者每年进行一次性能确认；冷链储存运输设备应当安装自动温度监控系统，每5分钟记录一次温度数据，具备异常报警功能，温度数据至少留存5年。不同品种生产应当采取物理分隔或分时段生产方式，更换品种必须完成全清场，清场经QA检查合格后方可生产，清洁验证残留限度不超过10ppm，符合要求。4.2工艺验证与持续确认所有血液制品生产工艺应当完成三个阶段的工艺验证：第一阶段工艺设计，确定工艺参数与质量属性；第二阶段商业批验证，连续生产3批符合要求的商业批次，所有指标符合标准才可批准商业化生产；第三阶段持续工艺确认，每年对工艺稳定性进行回顾评估，及时发现工艺偏移。病毒去除/灭活验证是强制要求，生产企业应当采用至少两种不同原理的病毒灭活/去除步骤，验证采用与实际生产一致的工艺参数，使用模式病毒开展试验，要求对脂包膜病毒（HIV、HBV、HCV）的总灭活/去除对数值≥4.0log，对非脂包膜病毒（HAV、B19微小病毒）的总灭活/去除对数值≥3.0log；当工艺参数变更、关键设备更换、生产场地迁移后，应当重新开展病毒验证。4.3生产过程关键管控投浆前应当逐批核对原料血浆的合格证明、检测报告，不合格原料一律不得投入生产；生产过程中关键工艺参数应当实时记录、连续监控：采用溶剂/去污剂（S/D）工艺灭活的，要求磷酸三丁酯终浓度0.3%、吐温80终浓度1%，灭活温度22-26℃，灭活时间不少于6小时；采用层析工艺分离的，应当控制流速、pH值、电导率在工艺规定范围内，按规定范围收集洗脱峰；纳米膜过滤去除病毒的，过滤前后应当分别进行膜完整性测试，完整性不合格的不得流入下工序。分装过程应当按要求监控装量差异，每30分钟抽样检查一次，装量差异符合《中国药典》要求；轧盖完成后应当逐瓶检查密封性，不合格产品剔除；生产过程应当建立全追溯的批号管理体系，每一批成品可反向追溯至所有献浆员，每一袋原料血浆可正向追溯至最终成品，批次标识清晰，不得混批。生产过程产生的废弃原料、不合格中间产品，应当按生物废弃物要求，经121℃、20分钟高压灭活后处置，不得随意排放。5质量控制与产品放行5.1质量标准管控所有原料、中间产品、成品质量标准不得低于现行版《中华人民共和国药典》要求，生产企业应当制定高于国家标准的内控质量标准，例如人血白蛋白内控纯度要求不低于96%（国家标准为95%），免疫球蛋白IgG纯度不低于97%（国家标准为95%）；成品应当逐批开展核酸检测，要求HIV、HBV、HCV核酸检测阴性，检测灵敏度符合要求：HIVRNA≤50IU/ml、HCVRNA≤100IU/ml、HBVDNA≤10IU/ml。5.2检验过程管控检验实验室应当分区设置，样本处理区、核酸扩增区、产物分析区物理分隔，阳性检测区与阴性检测区分开，防止交叉污染；所有检验方法应当经过方法学验证，符合准确性、精密度、灵敏度要求，原始检验记录应当完整可追溯，不得涂改，记录至少保留至产品有效期后2年。5.3产品放行成品放行应当满足以下全部条件：生产全过程符合GMP要求，所有工艺参数符合验证要求；病毒灭活/去除过程符合规定；所有检验项目符合质量标准；所有偏差已经完成调查处理，评估不影响产品质量；批生产记录、批检验记录完整合规；所有放行前程序符合要求后，由质量受权人签字放行，质量受权人对放行产品质量承担法律责任，不合格产品一律不得放行出厂。6储存运输与售后质量管理6.1储存运输管控成品应当按注册批准的温度条件储存，储存仓库温度24小时连续监控，温度超标10分钟以上触发报警，立即启动偏差调查，评估对产品质量的影响，评估不合格的产品不得放行流通。运输过程应当使用符合要求的冷链运输工具，全程温度记录，交付时交接温度记录，收货方核对温度合格方可入库，温度断链的产品一律拒收。6.2偏差、变更与不良反应管理生产过程中所有偏离规程的情况都应当按偏差管理要求报告、调查、处理，重大偏差应当评估对产品质量的影响，必要时召回产品；变更按风险等级分为微小、中度、重大变更，重大变更（生产工艺变更、生产场地变更、关键供应商变更）应当经药品监管部门批准后方可实施，变更后开展至少3批产品质量确认。企业应当建立全生命周期不良反应监测体系，指定专人负责收集、上报不良反应，所有不良反应都应当记录、调查，发生严重过敏反应、疑似病毒感染不良反应的，应当在24小时内上报药品监管部门，及时开展风险排查。6.3追溯与召回管理企业应当建立符合国家要求的药品追溯体系，实现最小销售单元一物一码，从献浆员采集到临床使用全链条可追溯，追溯信息保留不少于产品有效期后5年；企业应当建立召回管理制度，每年开展一次召回演练，发现产品存在质量风险可能危害患者健康的，立即启动召回，通知所有流通环节停止销售使用，召回产品按规定处置，召回过程记录完整上报监管部门。企业应当每年对每个生产品种开展一次年度产品质量回顾，回顾内容包括原料质量、工艺参数稳定性、检验结果、偏差变更、不良反应、病毒灭活效果