肺部感染优化抗生素治疗策略

肺部感染

优化抗生素治疗策略

马斯平

(头孢吡肟)的再评价MAX-SL-0001-0110-0111不适当抗生素经验治疗与感染死亡率

密切相关KollefMH,etal.Chest1999;115:462-74住院死亡率%P<0.001P<0.001不适当抗生素经验治疗的定义机体：未考虑感染种类，基础疾病（如肝肾功能障碍)病原体：对致病菌无活性，耐药，或容易诱导耐药给药方法：不适当剂量／给药间隔／治疗时间，药物相互作用Wong-BeringerA.Pharmacotherapy2004;24:216S-223S铜绿假单胞菌感染院内获得性肺炎最常见的致病菌比其它致病菌引致更高的死亡率高诱导抗生素（如亚胺培南,环丙沙星)的应用引致铜绿假单胞菌的耐药性增高DriscollJA,etal.Drugs2007;67:351-68CunhaB.CritCareMed2007;35:1992-93MDR铜绿假单胞菌带来危害AntimicrobAgentsChemother.2006Jan;50(1):43-8.愈后不良增加病死率(OR=4.4；P=0.04)延长住院时间(hazardratio2；P=0.001)需要更多的检查(OR=5.4；P=0.001)铜绿假单胞菌－延误治疗30天死亡率％P＝0.03延误抗生素经验治疗2天导致死亡率显著增加LodiseJr.TP,etal.AAC2007;51:3510-15100个铜绿假单胞菌感染菌血症病人BurkeA.Cunha,MDInfectiousDiseaseDivisionWinthrop-UniversityHospitalMineola,NYStateUniversityofNewYorkSchoolofMedicine著作:AntibioticEssentials

InfectiousDiseasesinCriticalCareMedicine

PneumoniaEssentials

FeverofUnknownOriginAntimicrobialTherapy

CunhaBA.CritCareMed2007;35:1992-93CritCareMed2007Vol.35,No.8最前沿的医学视角针对院内获得性肺炎-优化抗生素的选择CunhaBA.CritCareMed2007;35:1992-93必须有效覆盖铜绿假单胞菌必须有良好PKPD,肺组织*穿透性/浓度高必须对致病菌(尤其是绿脓)有最少的耐药可能性安全性高费用/效益

*

肺实质Parenchyma及肺上皮细胞内液ELFBurkeA.Cunha

针对院内获得性肺炎-优化抗生素的选择1.抗生素对铜绿假单胞菌的抗菌活性针对HAP经验治疗,抗生素的选择必须考虑其对铜绿假单胞菌的抗菌活性，这是经验治疗是否合理的唯一决定性因素2.抗生素的PK/PD数据只考虑体外药敏，不考虑PK数据（组织穿透性，给药剂量，给药间隔等），难以达到满意的临床疗效治疗肺部感染，抗生素必须要考虑其在肺部组织（肺实质parenchyma及肺上皮细胞内液ELF）达到足够浓度3.抗生素的耐药潜能抗生素根据耐药潜能可以分为：低耐药潜能和高耐药潜能在治疗铜绿假单胞菌引起的院内获得性肺炎时，抗生素的选择需要兼顾高的抗菌活性和低的诱导作用，同时需要一个合适的剂量4.抗生素的安全性抗生素合并治疗时,药物相互作用与副反应会增加5.抗生素的费用/效益

失败或副作用致再治疗费用更高1.马斯平

对铜绿假单胞菌的活性CHINET四年监测数据显示:头孢吡肟对铜绿假单胞菌具有良好稳定的抗菌活性中国感染与化疗杂志2006年10月15日第6卷第5期;中国感染与化疗杂志2008年1月20日第8卷第1期;中国感染与化疗杂志2008年9月20日第8卷第5期铜绿假单胞菌对6种常用抗生素的敏感率敏感率%头孢他啶头孢吡肟哌拉西林-他唑巴坦头孢哌酮-舒巴坦亚胺培南美罗培南807060504030201002005年(n=2323)2006年(n=4752)2007年(n=3988)2008年(n=4130)6564.465.274.26261.263.2746661.167.274.1535354.864.56454.361.466.96461.766.671.7BodmannKF.GuidelinesofthePaulEhrlichSocietyforempiricaltreatmentofNPaccordingtoriskfactors.Chemotherapy2005;51:227–233HAP初始经验性治疗病人选择

铜绿假单胞菌感染危险因素危险因素分数年龄＞65岁

结构性肺疾患

先期抗生素应用

迟发性(住院5天)

机械性通气或无创通气

肺外的器官衰竭

≥3分用马斯平

2.马斯平

对肺部组织穿透性的研究肺组织感染部位肺实质(Parenchyma)肺上皮细胞内液ELF

(epithelial-liningfluid)感染部位意味着细菌正在此位置急速繁殖及损害机体组织,抗生素在感染部位的浓度对临床疗效起决定性作用描述头孢吡肟在肺组织中药物浓度的药代动力学DBreilh,etal.PulmonaryPharmacology&Therapeutics2001;14:69-74头孢吡肟肺组织浓度–PK研究患者: 接受肺部支气管上皮瘤手术给药方式: 头孢吡肟2gq12h×2daysDBreilh,etal.PulmonaryPharmacology&Therapeutics2001;14:69-74抽要时间(hr)药物浓度

g/ml

血清肺组织*肺/血清比值0.51281190.94271510.97424230.97811121.0812691.12均值1.01*肺实质(Parenchyma)马斯平

肺部组织穿透性高马斯平(2gQ12h)100％快速渗透到肺组织－肺实质(Parenchyma),

是治疗肺部感染的有效保障BreilhD,etal.PulmonaryPharmacology&Therapeutics2001;14:69–74

g/ml

g/ml头孢吡肟持续静脉点滴治疗

重症院内获得性肺炎危重病人可保持血浆和肺内药物浓度的稳定状态BoselliE,etal.CriticalCareMedicine2003;31:2102-06头孢吡肟治疗重症院内获得性肺炎危重病人的

血浆和肺内药物浓度患者: 重症机械通气院内获得性肺炎给药方式:头孢吡肟首剂2g30-min内静脉滴注,随后持续静脉点滴

4g至少24hrsBoselliE,etal.CriticalCareMedicine2003;31:2102-06抽样时间血浆g/ml

ELFg/ml

ELF/血浆比值8:00am13.513.71.0112:00pm13.713.50.996:00pm13.314.91.12均值13.514.11.04ELF=EpitheliaLiningFluid（上皮细胞内液)肺上皮细胞内液epithelial-liningfluid马斯平

肺组织穿透性显著优于其它

-内酰胺类抗生素肺浓度/血浆浓度†(%)Lung/Serumratio7种抗生素肺部组织穿透性的比较MicekST,etal.Pharmacotherapy2006;26:204-13

肺浓度取样于肺实质(Parenchyma)及肺上皮细胞内液ELF抗生素在呼吸道分泌物和组织中的浓度

(比值

上皮细胞内液/血清%)氨苄青霉素

3-10哌拉西林

4-15头孢克罗 8-10头孢呋肟 18头孢噻肟 25头孢他定

20头孢吡肟 95-100亚胺培南

70美罗培南 30-40红霉素

5米诺环素 28-60TMP/SMX>100/13-18丁胺卡那 24庆大霉素 27-40奈替米星 14-20异帕米星

80左旋氧氟沙星 100利奈唑酮 450万古霉素 15血浆浓度抗生素B-组织浓度例:某种细菌的药敏抗生素B:MIC90抗生素A:MIC90感染部位肺组织穿透性高抗生素A-组织浓度马斯平

具有卓越的肺部组织穿透性

确保感染部位达到高浓度提高治疗成功率减少细菌耐药MicekST,etal.Pharmacotherapy2006;26:204-13RobertJA,etal.Int’lJAntimicrobialAgents2007;29:117-283.马斯平

对致病菌(尤其是绿脓)的耐药可能性

抗生素耐药潜能抗生素根据耐药潜能区分:高耐药潜能 低耐药潜能‡亚安培南头孢他啶环丙沙星羧苄西林马斯平美罗培南左氧氟沙星两性霉素‡低耐药潜能:抗生素治疗某种细菌时，诱导耐药的可能性低。

CunhaBA.CritCareMed2007;35:1992-93酶稳定性和诱导能力对-内酰胺酶水解作用的稳定性对

-内酰胺酶的诱导能力强弱不稳定一、二代头孢菌素，氨苄青霉素三代头孢菌素，脲基青霉素，单胺类稳定亚胺培南四代头孢菌素（头孢吡肟）

-内酰胺对

-内酰胺酶的诱导能力头霉素类和碳青霉烯类氨基青霉素类替卡西林脲基青霉素第一、二、三代头孢菌素

-内酰胺酶抑制剂四代头孢菌素马斯平单胺类强弱JonesRN,etal.ClinMicrob&Infect.1997;3(S1):S7-S20马斯平策略性替换三代头孢-临床试验BinDu,etal.Restrictionofthird-generationcephalosporinusedecreasesinfection-relatedmortality.CritCareMed2003;31:1088-1093马斯平策略性替换三代头孢

感染相关死亡率显著减低BinDu,etal.Restrictionofthird-generationcephalosporinusedecreasesinfection-relatedmortality.CritCareMed2003;31:1088-1093感染相关病死率%P=0.014经验性抗生素:四代头孢菌素-马斯平

2000年 2001年总病死率 61/560(10.9%) 50/645(7.8%)感染相关病死率 29/80(36.3%) 16/83(19.3%)†铜绿假单胞菌感染患者病死率 19/47(40.4%) 6/42(14.3%)‡感染患者住院日 29.3±46.8 17.6±14.8††:p<0.05;‡:p<0.01BinDu,etal.Restrictionofthird-generationcephalosporinusedecreasesinfection-relatedmortality.CritCareMed2003;31:1088-1093经验性抗生素:四代头孢菌素-马斯平

感染相关病死率的独立预测因素逻辑回归分析结果变量 OR(95%CI) p值大肠杆菌或肺炎克氏菌感染 0.3(0.1-0.9) 0.039限制三代头孢菌素使用 0.4(0.2-0.9) 0.025免疫功能抑制 4.5(1.3-15.5) 0.017下呼吸道感染 9.8(2.1-45.2) 0.003持续静脉静脉血液滤过 14.2(3.0-67.7) 0.001BinDu,etal.Restrictionofthird-generationcephalosporinusedecreasesinfection-relatedmortality.CritCareMed2003;31:1088-10934.马斯平

的安全性马斯平

副反应发生率低胃肠道副作用少肾毒性低VanOGTROPML,etal.AntimicrobAgentsChemother1991;35:976-82

马斯平

胃肠道副作用少只有0.2%经肠道排泄，低于其他头孢菌素，对肠道菌群影响轻微由艰难梭状芽孢杆菌(Clostridiumdifficile)引致的腹泻罕见对肠道厌氧菌无活性,不易导致VRE定殖VanOGTROPML,etal.AntimicrobAgentsChemother1991;35:976-82.NeuHC,etal.AmJMed1996;100(suppl6A):68S-75S.RiceLB,etal.JInfectDis2004;189:1113-18

药物剂量（mg/kg）胃肠道排泄粪便内白色念珠菌粪便内弗氏柠檬酸杆菌马斯平1000.2%——头孢他啶1603%—↑头孢曲松8011%↑↑头孢哌酮40037%↑↑对肠道菌群影响性小,腹泻发生率低马斯平

肾毒性低

评价安全性的大型研究显示，马斯平肾毒性低，用量大于2g/天出现肌酐值异常（>3.0mg/dl)的只有0.4%

马斯平®可用于轻中度肾功能衰竭或使用顺铂、环孢菌素和两性霉素B等肾毒性的化疗药物的患者NeuHC,etal.AmJMed1996;100(suppl6A):68S-75S.马斯平

:在肾功能不良病人的剂量调配肌酐清除率