药物相互作用新版培训课件

药物相互作用新版药物相互作用新版2现代医学和药学的发展,大大促进了患者的多药并用。老年患者,每天同时服用4~5种药的情况极为普遍。ADR,尤其是药物相互作用(DDI/drug-druginteraction)所致的ADR因此而日趋严重。处方医师、药师和患者必须认真考虑这一重要而现实的问题。

药物相互作用新版3不良反应的产生除本身原因外，另一重要因素就是DDI（药-药相互作用)。

药物相互作用新版4定义:同时或相继使用两种或两种以上药物时，其中一种药物其作用的大小、持续时间甚至性质受到另一药物的影响而发生明显改变的现象。

药物相互作用（DrugInteraction)药物相互作用新版5发生药物相互作用的高风险人群需长期应用药物维持治疗的病人多脏器功能障碍者接受多个医疗单位或多名医师治疗的病人患各种慢性疾病的老年人药物相互作用新版6联合用药数(种)不良反应发生率(%)2-546-101011-152816-2054联合用药种类数量和药物不良反应发生率药物相互作用新版7

联合用药：是指同时或相隔一定时间内使用两种或两种以上的药物。

临床联合用药意义： 1提高药物疗效; 2减少药物的某些副作用; 3延缓机体耐受性或病原体耐药性的产生，可延长疗程，从而提高药物的效果。

药物相互作用新版8加强:疗效提高，毒性也可加大减弱:毒性减轻，疗效也可降低理想:疗效提高，同时毒性减轻避免:毒性加大，而疗效降低

药物相互作用的结果:药物相互作用新版9临床期望获得的药物相互作用：

疗效提高和/或毒性减轻！ "β-受体阻滞剂+二氢吡啶类钙拮抗剂”，联合用于抗心绞痛、抗高血压，前者可有效抑制后者因血管扩张所致的反射性兴奋交感神经系统，作用协同。 "β-受体阻滞剂+硝酸酯类”，联合治疗心绞痛，前者可取消后者引起的反射性心率加快，而硝酸酯类则可缩小普萘洛尔等的心室容积扩大。 "利尿剂+ACEI/CCB”，可对抗舒张血管产生的水钠潴留副作用，可加强疗效、相互减少药物用量。

药物相互作用新版10临床复方制品举例:

基于联合用药产生协同作用的结果。

左旋多巴+外周多巴胺脱羧酶抑制剂

美多巴：左旋多巴+卡比多巴

息宁：左旋多巴+苄丝肼 β内酰胺类抗生素+β内酰胺酶抑制剂

舒普深、特治星、特美汀、强力阿莫仙等

亚胺培南+西拉司丁

泰能

磺胺甲恶唑+TMP复方新诺明（SMZ-Co)

氯沙坦钾+氢氯噻嗪

海捷亚

药物相互作用新版11临床应避免产生的不良药物相互作用：

毒性加大和/或疗效降低! 1药物治疗作用的减弱，可导致治疗失败。如抗生素+微生态制剂联合。 2副作用或毒性增强，可引起不良反应。如红霉素+阿斯匹林致耳毒性。 3治疗作用的过度增强，如果超出了机体所能耐受的能力，也可引起不良反应，对病人产生危害等。双异丙吡胺+β-受体阻断剂，可协同致停博。 4加剧或掩盖不良反应的相互作用。

例降糖药引起的低血糖反应如心悸、出汗可为β-受体阻断剂所掩盖，而后者可阻抑肝糖原分解加剧低血糖，二者联合可发生虚脱危险。

药物相互作用新版12临床有争议的药物相互作用

有一些相互作用在一定条件下是有益的,可为医疗所利用,但在其它时候也可以是有害的,常引起争议。

如钙盐可增加洋地黄类的毒性作用,一般认为应禁止联用。在很少数的特殊情况下,却需要联用,但必须在严密监护条件下进行。

类似情况不多,此时,应根据实际情况进行判定。

药物相互作用新版13临床重点注意的药物相互作用

临床药学观点:

大多数的药物相互作用中包含了不安全因素，可能引起不良反应和意外。

因此，在临床合理用药指导时，临床药师应重点注意不良的药物相互作用和有争议性的相互作用，保证临床安全、有效用药。

在本章学习药物相互作用方式和机制等理论的基础上，在未来的工作中，借助合理用药咨询软件是发现不良药物相互作用的重要手段。

本章讨论不良药物相互作用(adversedruginteraction)药物相互作用新版14本章学习内容:体外:理化配伍禁忌体内:药动学方面DI

药效学方面DI中西药之间相互作用严重的药物不良相互作用补充:食物与药物的相互作用药物相互作用新版15第1节体外药物相互作用

定义：

体外药物物理化学方面的相互作用，称作配伍禁忌(incompatibility)。

外观表现：

混浊、沉淀、变色或产气;

微观变化：

分解、取代、聚合等现象。

药物相互作用新版16引起药物配伍变化的理化因素:pH值的改变

可能加速分解而失效,或者发生沉淀。溶解度的改变

亲水或疏水药物的混合、水溶性与脂溶性药物的混合或助溶剂加水稀释,都可破坏药物的溶解状态解离度的改变

酸性药物在碱性环境中,解离度加大,反之亦然盐析作用

亲水胶体或蛋白质类药物氧化还原作用

具有明显氧化还原作用的药物药物相互作用新版17药剂学的相互作用①药物在体外发生直接的物理或化学反应导致

药物作用改变,即一般所称化学或物理配伍禁

忌,也称之为物理化学性相互作用;②固体制剂由于使用的赋形剂不同而影响药物

的生物利用度。药物相互作用新版18药物配伍禁忌

沉淀，氧化、分解失效

酸碱性药液合用可发生沉淀反应，如磺胺嘧啶钠在酸

性环境下可结晶析出。

在静脉输液中或同一注射器内混合时，可能发生氧化、分

解失效。VC注射液在pH6以上易被氧化,故不宜与碱性注

射液合用。

一些对酸性不稳定的药物在各种氨基酸营养液中易降解,

不可混合使用。在葡萄糖溶液中不能加入下列药物:氨茶

碱、维生素B12.红霉素、氢化可的松。

药物相互作用新版19影响生物利用度

赋形剂

如氢氯噻嗪的三种100mg胶囊剂

①药物与聚烯吡酮（PVP)10000共同沉淀；

②药物与PVP10000机械混和；

③药物单独存在，

加入PVP10000提高了氢氯噻嗪的生物利用度。引起药物不良反应。

典型例子就是六十年代后期在澳大利亚发生的爆发性苯妥英钠中毒事件，由于药厂将苯妥英钠胶囊剂的赋形剂由硫酸钙改为乳糖，提高了胶囊中苯妥英钠的生物利用度，使一批服用该制剂的癫痫患儿出现苯妥英钠毒性反应。

药物相互作用新版20第2节药动学方面药物相互作用PK相互作用结果:

药物血浆浓度的改变。

PK相互作用环节:

吸收

分布

代谢

排泄药物相互作用新版21单向：

药物Ａ与药物Ｂ联合应用，Ａ使Ｂ的吸收、分布、代谢和排泄产生变化，而B则对A无作用。 A→B（或)双向：

当A作用于B的同时，B也对A有作用。 A（或)→←B（或)

PK药物相互作用的方向性:药物相互作用新版22

影响药物的吸收

口服是临床最常采用的给药途径，药物在给药部位的吸收多数表现为妨碍吸收。影响因素:

对消化液pH的影响

离子的作用

胃肠运动的影响

肠吸收功能的影响

间接作用药物相互作用新版23

对消化液pH的影响:

药物吸收主要形式：被动扩散

影响因素：

脂溶性越高、解离度越小，越易吸收。

例： 0.5g阿斯匹林＋碳酸氢钠解离度增加，吸收减少（但溶解增加，有助吸收)

制酸剂、抗胆碱药、H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂等，均可减少酸性药物吸收pH性质酸性药物碱性药物酸性解离度↓↑脂溶性↑↓扩散力(吸收)↑↓碱性解离度↑↓脂溶性↓↑扩散力(吸收)↓↑表pH对解离度的重要影响药物相互作用新版24

离子的作用:含多价阳离子药物

氟喹诺酮类 1含Ca2+、Mg2+、Al3+

抗酸药物

四环素类 2Fe2+制剂 3补钙制品 4Bi3+

形成络合物或鳌合物

临床应避免抗生素与该类药物同时服用,必须合用时,服药时间应间隔３小时药物相互作用新版25

胃肠运动的影响:

药物吸收主要部位：小肠上部

影响因素：

胃排空、肠蠕动速率

药物效应： 1胃肠动力药如"甲氧氯普胺、多潘立酮”等，使药物停留时间缩短、减少药物吸收 2抗胆碱药如"丙胺太林”延缓胃排空、延长药物在肠道吸收时间，产生增效作用药物相互作用新版26药物相互作用新版27

肠吸收功能的影响:

新霉素、PAS、CTX损害肠粘膜吸收机能

地高辛

利福平 β乙酰地高辛资料表明:分别产生吸收不良，血药浓度下降间接作用:

抗生素可抑制肠道菌群，减少体内VK合成，间接使口服抗凝药活性增强。

对氨基水杨酸药物相互作用新版28

影响药物的分布

结合型药物的特性：1不呈现药理活性;2不能通过血脑屏障;3不被肝脏代谢灭活;4不被肾排泄游离型药物血浆蛋白结合型药物药物相互作用新版29竞争蛋白结合部位:

竞争D1+D2+P→D1-P+D2-P

当设D1的蛋白结合力＞D2时:

置换D2-P+D1→D1-P+D2

临床意义:

当D2具备以下特性时， 1分布容积小 2量效曲线斜度大 3起效快

产生结果:D2游离型药物浓度增加，疗效增强、同时毒性也可能增加药物相互作用新版30药物在蛋白结合部位的置换作用被置换药物置换药物结果甲苯磺丁脲水杨酸盐,保泰松,磺胺药低血糖华法林水杨酸盐,氯贝丁酯,水合氯醛出血甲氨蝶蛉水杨酸盐,磺胺药肝毒性，粒细胞缺乏症硫喷妥钠磺胺类麻醉延长胆红素磺胺类新生儿核黄疸注:仅在两个高蛋白结合率的药物合用时,才会发生并具有临床意义药物相互作用新版31药物相互作用新版32代谢性相互作用发生率最高，占40%，临床意义更大。药物代谢主要在肝脏，依赖于肝微粒体中的多种酶系，最重要的是细胞色素P450混合功能氧化酶。要了解代谢性DDI，必须先了解P450。

影响药物的代谢药物相互作用新版33细胞色素P-450(CYPs)肾肝肠毒性产物底物活性产物清除新活性毒性失活原活性升高抑制剂生物化学屏障CYPs诱导剂药物相互作用新版34P450酶及其分类P450组成：

血红素蛋白（即P450)，

黄素蛋白（NAPH-细胞色素C还原酶)

磷脂（磷脂酰胆碱)P450酶系复杂组成由基因多样性控制，称P450基因超家族，至少有12个亚族。这种遗传多态性是引起种族间对同一底物代谢力不同的原因。

药物相互作用新版35P450据其氨基酸序列的统一命名此法能反应其种族间基因超家族内的进化关系。氨基酸同源性大于40%的视为同一家族（family)，以CYP(CytochromeP450之缩写)后标一数字，如CYP2。氨基酸同源性大于55%者为同一亚族(subfamily)，在家族后加一大写字母，如CYP2D。每一亚族中的单个P450酶，则在后面再加一数字，如CYP2D6。主要有CYP1，CYP2，CYP3三大家族，见表1。药物相互作用新版36表1人体P450家族及亚族家族亚族分子种类CYP11A1A1，1A2CYP22A2A12B2B1，2B62C2C8，2C9，2C18，2C192D2D62E2E1CYP33A3A4，3A5，3A7CYP44B4B1药物相互作用新版37单个P450在药物代谢中的份量在药物代谢中，最重要的是CYP3A4，约占全部药物的50%CYP2D6约占30%CYP2C9约占10%CYP1A2约占4%CYP2A6约占2%CYP2C19约占2%药物相互作用新版38CYP3ACYP2CCYP2D6CYP2E1CYP1A2RelativeImportanceof

P450sinDrugMetabolism?CYP1A2CYP2CCYP2E1CYP3ACYP2D6RelativeQuantities

ofP450sinLiver药物相互作用新版39P450与药物代谢表1主要被CYP1A2代谢的药物（底物)表1主要被CYP1A2代谢的药物（底物)表1主要被CYP1A2代谢的药物（底物)表1主要被CYP1A2代谢的药物（底物)表1主要被CYP1A2代谢的药物（底物)表1主要被CYP1A2代谢的药物（底物)表1主要被CYP1A2代谢的药物（底物)表1主要被CYP1A2代谢的药物（底物)表1主要被CYP1A2代谢的药物（底物)表1主要被CYP1A2代谢的药物（底物)表1主要被CYP1A2代谢的药物（底物)表1主要被CYP1A2代谢的药物（底物)表1主要被CYP1A2代谢的药物（底物)表1主要被CYP1A2代谢的药物（底物)表1主要被CYP1A2代谢的药物（底物)表1主要被CYP1A2代谢的药物（底物)表1主要被CYP1A2代谢的药物（底物)药物相互作用新版40表2主要被CYP2C9代谢的药物（底物)抗炎镇痛药双氯芬酸替罗昔康布洛芬奈普生15%吡罗昔康~60%甲芬那酸氟比洛芬40~60%吲哚美辛>50%抗癫痫药苯妥英70%卡马西平(微量）降血糖药甲苯磺丁脲格列吡嗪格列本脲格列美脲抗凝药华法令其它氯沙坦，托拉塞米，他莫昔芬，屈大麻酚，阿米替林药物相互作用新版41表3主要被CYP2D6代谢的药物（底物)抗心律失常药普罗帕酮~75%美西律~50%氟卡尼~60%司巴丁阿马义林恩尼卡~90%安博律定β阻滞剂美托洛尔(70~80%)吲哚洛尔卡维地洛噻吗洛尔(>50%)波吲洛尔布非洛尔普奈洛尔(20~40%)阿普洛尔抗高血压药异喹胍吲哚拉明胍生乌拉地尔尼麦角林镇痛药羟考酮(10%)曲马多可待因(10%)双氢可待因(~40%)药物相互作用新版42表4主要被CYP3A4代谢的药物（底物)镇痛剂阿芬太尼芬太尼可待因可卡因5~10%双氢可待因羟考酮美散痛对乙酰氨基酚曲马多抗生素红霉素克拉霉素醋竹桃霉素利福平阿奇霉素（30~35%）抗真菌药酮康唑（>80%)依曲康唑(>80%)催眠药咪达唑仑地西泮吡唑坦三唑仑（>90%)抗组织胺药阿司咪唑特非那定氯雷他定依巴司汀氮卓司汀药物相互作用新版43表2-6主要被CYP3A4代谢的药物（底物)钙拮抗剂非洛地平硝苯地平尼群地平氨氯地平尼卡地平伊拉地平维拉帕米地尔硫卓美贝拉地尔免疫抑制环孢霉素他克莫司抗心失常药胺碘酮丙吡胺利多卡因奎尼丁普罗帕酮抗抑郁药阿米替林丙咪嗪氯米帕明奈法唑酮舍曲林曲唑酮西酞普兰环苯扎林抗精神病药氟哌啶醇匹莫齐特氯氮平药物相互作用新版44表2-6主要被CYP3A4代谢的药物（底物)抗惊厥药卡马西平三甲双酮非尔氨酯乙琥胺（~40%）调血脂药辛伐他汀洛伐他汀西立伐他汀氟伐他汀

（普伐他汀、苯扎贝特、非诺贝特、吉非罗齐不被CYP3A4代谢）抗肿瘤药环磷酰胺异环磷酰胺长春碱他莫昔芬长春新碱紫杉醇激素类睾酮雄酮可的松孕二烯酮雌二醇地塞米松米非司酮甲泼尼龙黄体酮泼尼松龙药物相互作用新版4545OATP(azoles,echinocandins?)PhaseImetabolism(CYPP450)(itraconazole,voriconazole)PhaseIImetabolism(glucoronidation)(posaconazole)GeneticDiseaseDietDrugsInfectionP450酶的诱导与抑制药物相互作用新版46P450酶的诱导与抑制药酶诱导剂—诱导药酶活性增强，使其它药物和本身

代谢加速，导致药效减弱的药物。药酶抑制剂—抑制或减弱药酶活性，减慢其它药物代

谢，导致药效增强的药物。酶抑作用所致代谢性DDI的临床意义远大于酶促作用，占全部DDI的70%；酶促作用占23%；其它7%。

影响药物的生物转化药物相互作用新版47表3P450酶的诱导剂和抑制剂分类诱导剂抑制剂CYP2C6苯巴比妥CYP2C9利福平甲氧苄啶氟康唑抗惊厥药磺胺类磺吡酮巴比妥氯霉素氟伐他汀乙醇西米替丁扎鲁司特CYP2C19利福平苯环丙胺、地西泮、胺碘酮奥美拉唑、泮托拉唑CYP2D6乙醇奎尼丁、奎宁、氟西汀、帕罗西汀氟哌啶醇、普罗帕酮、西米替丁药物相互作用新版48表3P450酶的诱导剂和抑制剂分类诱导剂抑制剂CYP2E1异烟肼、孕酮奎尼丁CYP3A1苯巴比妥红霉素CYP3A4苯妥英利福平地塞米松卡马西平17α炔雌二醇、唑类抗真菌药胺碘酮、桷皮素、葡萄柚汁溴隐亭、大环内脂类抗生素司帕沙星、蛋白酶抑制剂地尔硫卓、孕烯酮、氟西汀西米替丁、甲硝唑、舍曲林抗病毒药物、美贝拉地尔药物相互作用新版49肝药酶诱导(酶促作用enzymeinduction)

某些药物可促使肝药物酶活性加强,可使其它药物代谢加速,失效也加快。对于前体药物,则酶促作用使其加速转化为活性物质而加强作用。

酶促药物(A)联用药物(B)相互作用及后果苯巴比妥华法林等B药加速失效苯巴比妥多西环素B药的抗菌作用减弱苯巴比妥维生素KB药减效可引起出血利福平口服避孕药B药加速代谢失效，可引起意外怀孕或突破性出血苯巴比妥CTXB药为前体药，代谢为醛磷酰胺而产生作用，细胞毒性药物相互作用新版50药物相互作用新版51酶促效应药物巴比妥类(苯巴比妥为最)、水合氯醛、格鲁米特(导眠能)、乙醇(酒精)、甲丙氨酯(眠而通)、苯妥英、扑米酮、卡马西平、保泰松、尼可刹米、灰黄霉素、利福平、螺内酯等药物相互作用新版52肝药酶抑制(酶抑作用enzymeinhibition)

有些药物具有抑制药物代谢酶活性的作用,可使其它药物的代谢受阻,消除减慢,血药浓度高于正常,药效增强,同时也有引发中毒的危险酶抑药物(A)联用药物(B)相互作用及后果氯霉素西咪替丁华法林等D860B药代谢受阻，可引起出血B药血药浓度↑低血糖休克环丙沙星红霉素茶碱环孢素AB药血药浓度升高,节省用药剂量，也可出现不良反应。呋喃唑酮麻黄碱,间羟胺B药血药浓度升高,血压异常升高别嘌醇巯嘌呤,硫唑嘌呤A药抑制黄嘌呤氧化酶,使B的代谢受阻,效应增强,有危险性药物相互作用新版53药物相互作用新版54酶抑效应药物氯霉素、西咪替丁、别嘌醇、环丙沙星、地尔硫卓、酮康唑、普萘洛尔、维拉帕米、异烟肼、三环类抗抑郁药、吩噻嗪类、保泰松、胺碘酮、丙戊酯、红霉素、甲硝唑、咪康唑、哌醋甲酯、磺吡酮、奎尼丁等药物经济学价值:环孢霉素+琥乙红霉素或地尔硫卓可降低环孢霉素A用量，1/3-1/2，经济效益显著。

药物相互作用新版55自身代谢酶的抑制:

酪胺

灭活

(奶酪,红葡萄酒) MAOI 酪胺堆积NA大量释放

高血压危象

普鲁卡因(全麻)

琥珀胆碱(肌松)MAO(肠壁或肝脏)竞争胆碱酯酶(灭活)呼吸抑制药物相互作用新版56

影响药物的排泄药物在肾脏的转运可分解为:

1肾小球滤过:游离型及低分子量药物可通过肾小球滤过作用进入肾小管管腔,结合型药物不能通过

2肾小管分泌(排泌):肾小管通过两种特殊转运系统,分别将酸性药(酸性通道)与碱性药(碱性通道)分泌到肾小管管腔

3肾小管主动重吸收:通过上述两种特殊转运系统分别将酸性药与碱性药主动再吸收

4肾小管被动重吸收(主要形式):在肾小管管腔内的药物可通过被动扩散方式(取决于脂溶性)再吸收

5不被肾小管再吸收的药物由尿中排出体外药物相互作用新版57肾小管分泌的相互影响

二类分泌载体:

酸性药物载体

碱性药物载体

相互作用:

竞争同一类型载体,则减少分泌、提高药效。

丙磺舒+青霉素，后者以90%原型通过肾小管分泌，丙磺舒竞争性占据酸性转运载体，阻碍青霉素的分泌，使青霉素在体内发挥持久疗效

呋塞米，阻碍尿酸分泌，致体内尿酸堆积,产生痛风，典型ADR。 ASP(阿司匹林)、丙磺舒妨碍MTX的排泄，加大后者毒性。

药物相互作用新版58肾小管重吸收的相互影响

影响被动重吸收的因素:

药物的脂溶性大,易重吸收

药物的解离度小,易重吸收

尿液pH对药物重吸收的影响：

酸性尿，酸性药物解离度↓、重吸收↑、排出↓

碱性药物解离度↑、重吸收↓、排出↑

碱性尿，则酸性药物排出↑、碱性药物排出↓

临床意义：（血液pH为7.4左右)

碳酸氢钠碱化尿液(pH=8)，解救酸性药物中毒；

氯化铵(尿液pH=5)则用于增加有机碱类的排泄。

药物相互作用新版59第3节药效学方面药物相互作用

药效学相互作用三种情形：

相加，两种性质相同的药物联合应用产生的效应相等或接近二药分别用药时的效应之和A(1)+B(1)≈2

协同，又称增效，即两药联用所显示的效应明显超过两者之和A(1)+B(1)＞2

拮抗，即降效，两药联用所产生的药物效应小于单独应用一种药物的效应A(1)+B(1)＜１

（以上各项设Ａ和Ｂ的本身效应为１) 药物相互作用新版60

药物效应的协同作用作用类型:1二种药物对同一系统、器官、细胞或酶作用

乙醇(非特异性CNS抑制作用)+巴比妥类、苯二氮卓类、镇吐药、抗抑郁药等特异性CNS抑制药，少量饮酒可致昏睡。

哌替啶+氯丙嗪+异丙嗪(冬眠合剂)，推注过快，可致呼吸抑制。 NSAID+华法林，诱发胃出血2改变体液电解质平衡

呋塞米+洋地黄，低钾致严重毒性反应

呋塞米+胺碘酮，心室节律紊乱

补达秀+ACEIorARB，致高血钾症药物相互作用新版61

药物效应的拮抗作用受影响药物影响药物相互作用结果抗凝药维生素K抗凝作用下降甘珀酸(生胃酮)螺内酯妨碍溃疡愈合降糖药糖皮质激素降糖作用下降催眠药咖啡因阻碍催眠左旋多巴抗精神病药抗震颤麻痹作用减弱药物相互作用新版62第4节中西药之间的相互作用

一、中西药物在药动学方面的相互作用

（一)影响药物吸收

（二)影响药物分布

（三)影响药物代谢

（四)影响药物排泄二、中西药物在药效学方面的相互作用药物相互作用新版63一、中西药物在药动学方面的相互作用

（一）影响药物吸收

1.大多数中药含（重）金属离子＋还原性西药

有毒化合物/络合物（吸收降低）。（1）人参、三七、远志、桔梗

＋硫酸亚铁、枸橼酸铋钾

沉淀。（2）四环素族＋石膏、滑石、明矾等

络合物。（3）丹参酮＋抗酸剂中金属离子

螯合物。（4）洋金花、曼陀罗、莨菪中的生物碱，抑制胃蠕

动及排空，延长红霉素在胃内的滞留时间

被胃酸破坏增加，而降低疗效。

药物相互作用新版64（二)影响药物分布黄药子（中)影响阿霉素（西)组织分布，使阿霉素血药浓度增加，心脏毒性增加。香豆素（当归)血浆蛋白结合力强

磺胺类及保泰松被游离出来，药效增加。鞣质类化合物＋磺胺类

磺胺类在血及肝脏的浓度增加，致中毒性肝炎。

药物相互作用新版65（三)影响药物代谢酒剂(肝药酶诱导剂)代谢加速,药效降低。橙皮苷(陈皮、橘红、佛手)(肝药酶诱导剂)。银杏、丹参等抑制香豆素的降解,与华法林合用可产生蓄积而引起多种出血反应。

药物相互作用新版66（四)影响药物排泄硼砂碱化尿液

阿司匹林排泄加快,疗效降低。乌梅、木瓜、山楂、陈皮等酸化尿液

磺胺类药溶解度降低,引起结晶尿/血尿。

药物相互作用新版67二、中西药物在药效学方面的相互作用黄芩黄酮A顺铂、阿霉素、氟尿嘧啶的抗癌作用有增效作用。人参皂苷对庆大霉素所致的急性肾衰竭有明显的治疗作用。药物相互作用新版68第5节严重的药物不良相互作用

如前所述，不良药物相互作用包括四种情形:1药物治疗作用的减弱，可导致治疗失败。

2副作用或毒性增强，可引起不良反应。3治疗作用的过度增强，如果超出了机体所能耐受的能力，也可引起不良反应，对病人产生危害等。4加剧或掩盖不良反应的相互作用。

在本节重点讨论第二种可能给临床用药造成重大影响的相互作用情形。

药物相互作用新版69

高血压危象

肾上腺素能神经末梢释放的NA降解途径: 1突触后膜酶降解2末梢单胺氧化酶(MAO)灭活 MAOI合用: 1拟肾上腺素药(麻黄胺,间羟胺等)or 2NA合成前体(酪胺,左旋多巴)or 3三环类抗抑郁药(抑制胺泵)

结果造成突触内NA大量堆积,致"高血压危象"药物相互作用新版70

严重低血压反应氯丙嗪+利尿剂

氢氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸等利尿剂可明显增强氯丙嗪的降压反应,致严重低血压普萘洛尔+氯丙嗪or哌唑嗪

普萘洛尔阻断β肾上腺素受体

氯丙嗪或哌唑嗪阻断α肾上腺素受体

产生强力协同降压药物相互作用新版71

心律失常强心苷+排钾利尿剂or糖皮质激素

强心苷通过抑制Na+K+-ATP酶,使细胞内留Na+排K+,由于Na+-Ca+交换减少,增加胞内Ca+浓度,产生正性肌力作用。

细胞外缺钾加致快速性心律失常强心苷+注射钙

血钙升高使心脏对强心苷的敏感性增强奎尼丁+氯丙嗪

作用协同致室性心动过速奎尼丁+乙酰唑胺

可增加奎尼丁重吸收,产生毒性维拉帕米+β受体阻滞剂

对心脏的过度抑制药物相互作用新版72

出血香豆素类+考来烯胺、氨基糖苷类、乙酰水杨酸、西咪替丁、苯乙双胍等

考来烯胺(消胆胺)、氨基糖苷类可减少VK吸收和影响凝血酶原合成,增强华法林作用

阿斯匹林、保泰松、磺胺类竞争血浆蛋白结合位点,提高华法林的游离药物浓度

氯霉素、西咪替丁等酶抑药物,减少其代谢

苯乙双胍促使药物与受体结合,增强其抗凝作用肝素+乙酰水杨酸、双嘧达莫

后二种药物可抑制血小板聚集,肝素通过增强抗凝血酶Ⅲ的功能产生抗凝作用,它们可通过不同机制协同抗凝,产生出血。

药物相互作用新版73

呼吸麻痹氨基糖苷类+全身麻醉药、肌肉松弛剂

氨基糖苷类具有神经肌肉接头阻滞副作用,机制是由于药物能与突触前膜钙结合部位结合,阻止钙离子参与乙酰胆碱的释放。

当与乙醚、硫喷妥钠或琥珀胆碱、硫酸镁等合用时,可产生对呼吸肌的协同抑制作用,致呼吸麻痹。利多卡因+琥珀胆碱环磷酰胺+琥珀胆碱泮库溴铵+琥珀胆碱药物相互作用新版74

低血糖反应甲苯磺丁脲+高血浆蛋白结合率药物

水杨酸类、长效磺胺类、保泰松、呋塞米等药物可将与血浆蛋白结合的甲苯磺丁脲置换出来,增加游离型药物浓度,从而产生低血糖反应。甲苯磺丁脲+酶抑制剂

氯霉素、西咪替丁等明显抑制肝微粒体酶对甲苯磺丁脲的代谢,使其血药浓度增高。降糖药+普萘洛尔药物相互作用新版75

严重骨髓抑制甲氨蝶呤+高血浆蛋白结合率药物 MTX可被水杨酸类、磺胺类、呋塞米等药物从血浆蛋白结合部位置换，增加游离型药物浓度，从而产生较强的骨髓抑制。别嘌醇+硫唑嘌呤、巯嘌呤

别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶(体内作用点:次黄嘌呤转为黄嘌呤、黄嘌呤转为尿酸)，使嘌呤类药物代谢减慢，血药浓度升高，对骨髓抑制加强别嘌醇+CTX药物相互作用新版76

听力损害髓袢利尿剂+氨基糖苷类

合用时听神经损害毒性相加!

耳毒性：依他尼酸＞呋塞米＞布美他尼;

新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞链霉素

机制：利尿剂－可能与药物引起内耳淋巴液电解质成分改变而损伤耳蜗管基底膜毛细胞有关。

氨基糖苷类－损害了内耳柯蒂器内、外毛细胞的糖代谢和能量利用，导致细胞膜上K+-Na+泵发生障碍，而使毛细胞功能受损。

药物相互作用新版77抗组胺药+氨基糖苷类

茶苯海明、苯海拉明的中枢抗胆碱作用,可表现抗晕、镇吐效应。

氨基糖苷类在内耳外淋巴液中蓄积,产生前庭功能与耳蜗神经损害。

抗组胺药在对抗氨基糖苷类前庭功能紊乱的同时,掩盖了其耳毒性。髓袢利尿剂+万古霉素or二性霉素阿斯匹林+万古霉素or氨基糖苷类药物相互作用新版78

肾损害与肾衰竭氨基糖苷类

损害近曲小管上皮细胞,减少肾小球滤过,临床可出现蛋白尿、管形尿、血尿等，毒性:新霉素＞卡那霉素＞妥布霉素＞庆大霉素＞链霉素磺胺类在尿中易析出结晶，损伤肾脏抗疟药血红蛋白尿(黑尿)和急性肾功能衰竭对乙酰氨基酚

在肝脏羟化后产生毒性代谢产物,损害肾脏利尿剂

噻嗪类可增高血尿素氮,呋塞米大剂量可致肾小管器质性损害其他NA剂量过大致肾血管剧烈收缩,引起急性肾功能衰竭.

以上各类药物合用时,应防止急性肾功能衰竭.药物相互作用新版79典型事例特非那定是第二代非镇静性抗组织胺药,经26个月审评,1985年问世,很快成为受临床欢迎抗过敏药。1986~1996年间,WHO收到17国976例抗组织胺药的ADR,几乎全为第二代所致,发生心脏毒性最多的是特非那定,因严重心律失常致死98例。息斯敏25例,氯雷他定13例,西替利嗪2例。发生机制是代谢性DDI。特非那定为前体药物,主要由CYP3A4代谢为非索非那定,而发挥抗组织胺作用,且降低其毒性。药物相互作用新版80当合并用CYP3A4抑制药物(如大环内酯类抗生素，唑类抗真菌药，H2受体阻滞剂，皮质激素以及口服避孕药等时，可使代谢受阻，血药浓度上升，使QTc延长，最终发生尖端扭转型室性心动过速致死。FDA与1998年2月将特非那定撤出市场，其他国家改为处方药限用。

药物相互作用新版81常见DDICombinationRiskACEinhibitor+diureticHypotension,hyperkalemiaACEinhibitor+potassiumHyperkalemiaAntiarrhythmic+diureticElectrolyteimbalance,arrhythmias药物相互作用新版83专题:食物与药物的相互作用心血管系统药物 1强心苷

高纤维食物使地高辛吸收减少,可能导致治疗失败 2保钾利尿剂

螺内酯与香蕉,菠菜等同服时可导致高钾血症,引发严重心律失常 3钙拮抗剂

食物使硝苯地平缓释剂吸收量增加,葡萄汁可使非洛地平等二氢吡啶类钙抗剂生物利用度成倍增加,对血压和心率作用明显 4ACEI高钾食物可加重其高钾血症 5他汀类

膳食纤维和水果可减少药物吸收,过量的葡萄汁可数倍增加洛伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀的生物利用度（抑制首过效应)，但对不经CYP3A4代谢的普伐他汀和氟伐他汀影响小药物相互作用新版84治疗皮肤病药物

食物可使抗痤疮药异维A酸、抗银屑病药阿维A酸的生物利用度增加抗感染药 1喹诺酮、四环素应避免与奶制品同时服用 2异烟肼是一种MAOI，应避免与富含酪胺的食物合用免疫调节剂

葡萄汁可使环孢素A的生物利用度增加50%以上，但由于葡萄汁可加剧该药毒性反应，目前这样的伍用，临床并不支持药物相互作用新版85作用于肌肉骨骼系统的药物

咖啡和橙汁可致阿仑膦酸钠生物利用度降低，食物还可使依替膦酸吸收障碍作用于神经系统药物 1抗癫痫药

肠道喂养使苯妥英血清