预防性人乳头瘤病毒疫苗中国临床应用指南（2025版）

预防性人乳头瘤病毒疫苗中国临床应用指南（2025版）一、指南制定背景与目的人乳头瘤病毒（HPV）感染是全球最常见的性传播病原体之一，持续高危型HPV感染是宫颈癌、肛门生殖器癌、口咽癌及相关癌前病变的首要病因。国际癌症研究机构（IARC）数据显示，2020年我国宫颈癌新发病例约11万，死亡病例约5.9万，是15-44岁女性恶性肿瘤发病率第三位的疾病，疾病负担居全球第二位。预防性HPV疫苗通过诱导机体产生型特异性中和抗体，阻断HPV原发感染，是降低HPV相关疾病负担的一级预防核心措施。截至2024年12月，我国已获批上市的预防性HPV疫苗包括2价、4价、9价三大类，覆盖不同年龄组人群。本指南基于国内外最新循证医学证据、我国人群流行病学特征及疫苗上市后安全性、有效性监测数据制定，旨在为各级医疗卫生机构、预防接种单位及临床医务人员提供规范化的HPV疫苗接种指导，推动HPV疫苗接种覆盖率提升，助力2030年全球消除宫颈癌目标中“90%15岁前女孩完成HPV疫苗全程接种”指标在我国落地。本指南证据等级参考世界卫生组织（WHO）疫苗推荐证据分级标准：1.A级：基于大样本多中心随机对照试验（RCT）、系统评价/Meta分析，结论明确，适用人群广泛；2.B级：基于中等样本量临床研究、队列研究或病例对照研究，结论相对明确，适用特定人群；3.C级：基于小样本观察性研究、专家共识，作为临床实践参考。推荐强度分为：强推荐（明确建议接种/实施）、弱推荐（可根据个体情况选择接种/实施）、不推荐（无明确获益或存在潜在风险）。二、HPV病原学与疫苗作用机制（一）HPV病原学特征HPV为双链环状DNA病毒，目前已发现200余种基因型，根据致癌性分为两类：1.高危型HPV：共14种，包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68，其中HPV16、18型导致全球约70%的宫颈癌、90%的肛门癌，我国人群中HPV52、58型的宫颈感染率和致癌贡献仅次于16、18型，合计占我国宫颈癌病因构成的13.3%。2.低危型HPV：主要包括HPV6、11型，导致90%以上的生殖器疣和复发性呼吸道乳头状瘤病，无明确致癌性。HPV主要通过皮肤黏膜直接接触传播，性接触为主要传播途径，也可通过密切接触、母婴垂直传播等非性途径传播。80%以上的性活跃人群在一生中会发生至少1次HPV感染，90%的免疫功能正常人群感染后可在1-2年内自然清除，仅5%-10%的高危型HPV持续感染会进展为癌前病变，最终约1%的持续感染会发展为浸润癌，从持续感染到宫颈癌的自然病程通常为10-20年。（二）疫苗作用机制预防性HPV疫苗为基因工程重组疫苗，以病毒样颗粒（VLP）为抗原，不含病毒DNA，无感染性和致癌性。VLP结构与天然HPV衣壳高度相似，可诱导机体产生高滴度的型特异性中和抗体，当HPV通过黏膜上皮破损处入侵时，抗体可与病毒衣壳蛋白结合，阻断病毒吸附和侵入宿主细胞，从而预防原发感染及后续相关疾病。现有疫苗的交叉保护作用已被证实：2价、4价疫苗对除16/18外的部分高危型HPV（如HPV31、33、45）存在交叉保护效力，对HPV31、33相关的宫颈上皮内瘤变2级及以上（CIN2+）的保护效力约为60%-75%，但对HPV52、58型无明确交叉保护。9价疫苗在2价、4价覆盖型别基础上新增HPV31、33、45、52、58型，可预防约90%的宫颈癌、85%的阴道癌、90%的肛门癌、90%的生殖器疣。三、我国获批HPV疫苗基本信息截至2024年12月，国家药品监督管理局（NMPA）批准上市的预防性HPV疫苗共7款，具体信息如下：疫苗类型生产企业覆盖HPV型别获批接种年龄接种程序单剂价格（元）2价HPV疫苗（大肠杆菌）厦门万泰16、189-45岁女性9-14岁：0、6月2剂；15-45岁：0、1、6月3剂3292价HPV疫苗（毕赤酵母）沃森生物16、189-30岁女性9-14岁：0、6月2剂；15-30岁：0、1、6月3剂3192价HPV疫苗（昆虫细胞）GSK16、189-45岁女性9-14岁：0、6月2剂；15-45岁：0、1、6月3剂5804价HPV疫苗（酿酒酵母）默沙东6、11、16、189-45岁女性；9-26岁男性0、2、6月3剂7984价HPV疫苗（酿酒酵母）北京康乐卫士6、11、16、189-45岁女性；9-26岁男性9-14岁：0、6月2剂；15-45岁：0、2、6月3剂6989价HPV疫苗（酿酒酵母）默沙东6、11、16、18、31、33、45、52、589-45岁女性；9-26岁男性9-14岁：0、6月2剂；15-45岁：0、2、6月3剂12989价HPV疫苗（毕赤酵母）上海博唯6、11、16、18、31、33、45、52、589-45岁女性；9-26岁男性9-14岁：0、6月2剂；15-45岁：0、2、6月3剂1198四、疫苗接种推荐意见（一）优先推荐人群1.9-14岁未发生性行为的女孩证据等级：A级；推荐强度：强推荐循证依据：该年龄段人群免疫原性最优，接种2剂次即可产生与3剂次相当的抗体水平，抗体滴度是15岁以上人群的2-3倍，且未发生HPV暴露的概率最高，疫苗保护效力可达98%-100%。WHO全球HPV疫苗立场文件明确将该人群列为首要接种对象，我国多省市试点数据显示，9-14岁女孩全程接种2价HPV疫苗后，随访6年对HPV16/18相关CIN2+的保护效力为100%，对所有高危型HPV相关CIN2+的保护效力为87.3%。接种建议：优先选择纳入免疫规划的2价HPV疫苗，无需等待更高价次疫苗，尽早完成全程接种。2.15-26岁女性证据等级：A级；推荐强度：强推荐循证依据：该年龄段为性活跃期，HPV感染风险快速上升，我国15-25岁女性HPV感染率可达18.7%，为首个感染高峰。无论是否已有性行为、是否存在HPV一过性感染，接种疫苗均可对未感染的HPV型别提供有效保护。一项纳入我国3000名18-26岁女性的9价疫苗临床试验显示，全程接种后对疫苗覆盖型别相关CIN2+的保护效力为97.1%，对生殖器疣的保护效力为99.0%。接种建议：根据经济条件和疫苗可及性选择任意价次疫苗，无HPV感染史人群优先选择9价疫苗；有HPV感染史人群，2价、4价、9价疫苗均可获益，无需等待感染转阴后接种。3.27-45岁女性证据等级：A级；推荐强度：强推荐循证依据：我国27-45岁女性为第二个HPV感染高峰，感染率约15.2%，且该年龄段女性仍有较高的新发HPV感染风险，接种疫苗可预防后续新的HPV感染及相关病变。我国4价疫苗40-45岁年龄组临床试验显示，接种后对HPV16/18相关CIN2+的保护效力为89.2%，对持续HPV感染的保护效力为77.9%。接种建议：优先选择2价、4价疫苗，9价疫苗可及的情况下也可选择，无需常规进行HPV检测或宫颈癌筛查后再接种。（二）一般推荐人群1.9-26岁男性证据等级：B级；推荐强度：弱推荐循证依据：男性HPV感染率与女性相当，终身感染率可达85%，可导致肛门癌、阴茎癌、口咽癌及生殖器疣，同时男性作为HPV传播的主要传染源，接种疫苗可减少病毒传播，降低女性伴侣感染风险。我国9价疫苗男性临床试验显示，接种后对疫苗覆盖型别相关肛门上皮内瘤变、生殖器疣的保护效力分别为91.7%、98.9%。接种建议：有条件的人群可选择4价或9价疫苗接种，男男性行为者（MSM）、免疫功能低下人群为高危人群，优先推荐接种。2.免疫功能低下人群（包括HIV感染者、自身免疫性疾病患者、器官移植受者、长期使用免疫抑制剂者等）证据等级：B级；推荐强度：强推荐循证依据：该人群HPV感染率更高，持续感染和进展为恶性肿瘤的风险是免疫正常人群的5-10倍，接种HPV疫苗可有效降低相关疾病风险。研究显示，HIV感染者接种HPV疫苗后抗体阳转率可达90%以上，仅略低于免疫正常人群，无严重不良反应发生。接种建议：无论年龄，只要在疫苗获批年龄范围内均推荐尽早接种，建议按照3剂次程序完成接种，接种前无需进行CD4细胞计数等免疫功能评估。（三）接种禁忌与慎用情况1.绝对禁忌：对疫苗活性成分或任何辅料成分过敏者；既往接种HPV疫苗后发生严重过敏反应者；妊娠期女性。2.慎用情况：急性疾病发热期（体温≥38.5℃）建议暂缓接种，待疾病痊愈后接种；血小板减少症或凝血功能障碍者接种需谨慎，需评估出血风险后决定；哺乳期女性慎用，目前无疫苗成分经乳汁分泌的证据，但建议哺乳期结束后接种。五、接种实施规范（一）接种前准备1.知情告知：接种人员需向受种者或其监护人明确告知疫苗的作用、保护效力、不良反应、接种禁忌、费用等信息，告知接种后仍需定期进行宫颈癌筛查，签署知情同意书。2.健康询问：询问受种者的健康状况、过敏史、既往疫苗接种不良反应史、女性的妊娠计划及妊娠状态，必要时测量体温。3.记录登记：准确记录受种者的身份信息、接种疫苗的品种、批号、接种时间、接种人员信息，同步录入国家免疫规划信息系统。（二）接种操作要求1.接种部位与途径：首选上臂三角肌肌内注射，禁止静脉注射、皮内注射或皮下注射。2.接种间隔要求：2剂次程序的两剂间隔至少5个月，若第2剂提前接种不足5个月，需在满5个月后补种1剂；3剂次程序的第2剂与第1剂间隔至少1个月，第3剂与第2剂间隔至少3个月，全程3剂需在12个月内完成。若因特殊原因中断接种，无需重新开始全程免疫，仅需补种剩余剂次即可，补种间隔遵循上述要求。3.疫苗互换要求：目前无不同品牌、不同价次HPV疫苗互换的安全性和有效性数据，建议全程接种同一品牌同价次疫苗。若出现疫苗供应中断无法继续接种原品牌疫苗，可使用同价次其他品牌疫苗完成剩余剂次接种，不建议不同价次疫苗互换。4.与其他疫苗联合接种要求：HPV疫苗可与灭活疫苗（如乙肝疫苗、流感疫苗、新冠疫苗、百白破疫苗等）在不同部位同时接种，无相互作用；与减毒活疫苗（如麻腮风疫苗、水痘疫苗等）建议间隔至少1个月接种；与免疫球蛋白间隔至少3个月接种。（三）接种后管理1.现场留观：受种者接种后需在接种现场留观30分钟，无异常反应后方可离开，接种部位24小时内避免沾水。2.不良反应处置：HPV疫苗不良反应以轻中度为主，发生率与其他灭活疫苗相当，常见不良反应包括：局部反应：接种部位疼痛、红肿、硬结，发生率约10%-30%，多在1-3天内自行缓解，无需特殊处理；全身反应：发热、头痛、乏力、肌肉酸痛，发生率约5%-10%，体温多低于38.5℃，可自行消退，体温超过38.5℃可予退热对症处理；严重不良反应：极罕见，发生率约0.001%，主要为过敏性皮疹、过敏性紫癜等，若接种后出现呼吸困难、血压下降、皮疹广泛等症状，需立即就医处置。3.妊娠相关处理：接种期间意外怀孕无需终止妊娠，需停止后续未接种剂次，待哺乳期结束后补种剩余剂次；接种后发现妊娠者，无需进行特殊产前检查，常规产检即可。六、特殊人群接种指导（一）HPV感染/宫颈病变人群1.HPV检测阳性或TCT异常人群证据等级：B级；推荐强度：强推荐循证依据：HPV阳性多为一过性感染，仅约10%为持续感染，且通常仅感染1-2种HPV型别，接种疫苗可对未感染的其他型别提供有效保护，同时可降低同种HPV型别再次感染的风险。研究显示，CIN2/3患者治疗后接种HPV疫苗，可使术后复发风险降低60%-70%。接种建议：无论HPV感染状态、是否存在宫颈病变，均推荐接种HPV疫苗，无需等待HPV转阴或病变治愈后接种，接种后仍需按照规范进行宫颈癌筛查和病变随访。2.宫颈癌患者证据等级：C级；推荐强度：弱推荐循证依据：宫颈癌治疗后患者仍有复发风险，且存在其他型别HPV感染导致第二原发癌的风险，接种疫苗可降低相关风险，但目前证据有限。接种建议：治疗结束后6个月，病情稳定的患者可选择接种，获益需结合个体情况评估。（二）老年女性45岁以上女性目前无HPV疫苗获批适应症，不推荐接种，建议定期进行宫颈癌筛查（每3-5年进行一次HPV联合TCT筛查）。该年龄段女性自然HPV感染后产生的抗体保护力不足，且新发感染风险相对较低，疫苗接种的卫生经济学效益较差。（三）计划妊娠女性建议完成HPV疫苗全程接种后3个月再妊娠；若已开始接种但未完成全程，建议完成接种后3个月再妊娠；接种期间意外妊娠者无需终止妊娠，剩余剂次延后至哺乳期结束后接种。七、接种后随访与卫生经济学评价（一）接种后随访要求1.普通人群：无需常规进行抗体检测，目前抗体检测试剂盒仅用于研究，无临床判定标准，抗体阳性与否不作为保护效力的判定依据。2.所有女性：无论是否接种HPV疫苗，均需从25岁开始定期进行宫颈癌筛查：25-64岁女性每5年进行一次HPV检测联合液基细胞学（TCT）筛查，或每3年进行一次TCT筛查；65岁以上女性过去10年筛查均为阴性且无CIN2及以上病史者，可停止筛查。（二）卫生经济学评价我国卫生经济学研究显示：1.9-14岁女孩接种2价HPV疫苗，每质量调整生命年（QALY）成本约为1.2万元，远低于我国3倍人均GDP（2024年约27万元）的阈值，具有极高的卫生经济学效益，纳入免疫规划的投入产出比可达1:23.7，即每投入1元可减少23.7元的HPV相关疾病治疗支出。2.15-26岁女性接种9价HPV疫苗的增量成本效果比（ICER）约为8.7万元/QALY