嗜铬细胞瘤筛查与防治指南

嗜铬细胞瘤筛查与防治指南一、筛查人群与指征嗜铬细胞瘤是起源于肾上腺髓质嗜铬细胞的肿瘤，肾上腺外起源于交感/副交感神经节嗜铬细胞的肿瘤称为副神经节瘤，二者合称为嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL），可合成、分泌大量儿茶酚胺，引起阵发性或持续性高血压、心脑肾血管并发症，是继发性高血压最常见的病因之一。近年来我国PPGL发病率呈逐年上升趋势，普通高血压人群中PPGL患病率为0.1%~0.6%，高危人群中患病率显著升高，因此规范筛查是改善预后的核心前提。目前推荐对以下人群开展PPGL筛查：1.高血压相关高危人群（1）阵发性高血压：发作时伴随头痛、心悸、多汗“三联征”是PPGL的典型临床表现，该组合对PPGL诊断的阳性预测值可达85%以上，临床中只要出现典型发作，无论发作间期血压是否正常，均需常规筛查。（2）难治性高血压：即使用3种足量降压药物（包含利尿剂）仍不能将血压控制在140/90mmHg以下，或需要4种及以上降压药物才能达标，该人群中PPGL患病率达1.9%~2.3%，远高于普通高血压人群，需常规筛查。（3）早发高血压：年龄<40岁即发生高血压，尤其是血压波动幅度大、合并体位性低血压（立位收缩压较卧位下降≥20mmHg、舒张压下降≥10mmHg）者，PPGL患病率达0.7%~1.2%，需纳入筛查范围。（4）不明原因的高血压危象：包括围手术期、麻醉过程中、创伤后出现的不明原因血压骤升，或体检按压腹部、膀胱排尿时诱发高血压发作，均提示PPGL可能，需紧急筛查。2.肾上腺占位人群体检或其他检查意外发现的肾上腺占位（即肾上腺意外瘤）中，PPGL占比达4%~11%，无论是否合并高血压，均需常规筛查PPGL，避免漏诊导致术中高血压危象。3.遗传性高危人群目前研究证实，30%~40%的PPGL为遗传性，由致病基因胚系突变导致，因此以下人群必须常规筛查：（1）有PPGL家族史；（2）合并PPGL相关遗传性综合征，包括希佩尔-林道综合征（VHL）、多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2）、1型神经纤维瘤病（NF1）、家族性副神经节瘤综合征等；（3）多发PPGL、转移性PPGL、年龄<20岁发病的PPGL；（4）一级亲属中有PPGL致病突变携带者。4.其他特殊人群不明原因的心律失常、儿茶酚胺性心肌病、难治性心力衰竭、反复发作的不明原因休克、妊娠早中期发现高血压，均需筛查PPGL，其中妊娠高血压人群中PPGL患病率约为0.01%，漏诊病死率可达50%以上，需高度重视。二、筛查方法与诊断流程PPGL的诊断遵循“生化定性-影像定位-基因分层”的流程，各环节规范操作对提高诊断准确性至关重要。1.生化定性筛查生化检测是PPGL定性诊断的核心，目前推荐首选血浆游离甲氧基肾上腺素类物质（MNs，包括甲氧基肾上腺素MN、甲氧基去甲肾上腺素NMN），次选24小时尿分馏MNs。（1）检测性能：血浆游离MNs对PPGL诊断的敏感性为96%~99%，特异性为85%~93%，对于直径<3cm的小肿瘤、遗传性PPGL的检出率显著高于传统的尿儿茶酚胺检测，适合作为初筛项目；24小时尿分馏MNs的敏感性约为97%，特异性约为94%，适合对血浆临界升高结果的验证，以及基层医疗机构无法开展血浆检测时的初筛。传统的24小时尿香草基杏仁酸（VMA）敏感性仅为70%~80%，特异性不足75%，目前已不推荐作为一线筛查项目。（2）操作规范：为减少假阳性结果，采血前需注意：①停用影响结果的药物至少2周，包括三环类抗抑郁药、对乙酰氨基酚、非选择性β受体阻滞剂、左旋多巴、α受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等，无法停药者需结合临床解读结果；②空腹状态下静卧休息15~30分钟后采血，避免应激导致儿茶酚胺一过性升高；③慢性肾功能不全患者肌酐清除率<60ml/min/1.73m²时，MNs经肾脏排泄减少，会出现生理性升高，需结合校正值判断结果。（3）结果解读：血浆MNs水平<0.5nmol/L、NMN<0.3nmol/L，可基本排除PPGL，阴性预测值接近100%；MNs水平超过正常上限3倍以上，基本可以确诊PPGL，阳性预测值接近98%；结果仅轻度升高（超过上限但不足3倍），为临界结果，需进一步排除假影响因素后重复检测，或行可乐定抑制试验鉴别：可乐定抑制试验方法为口服0.3mg可乐定，服药后3小时检测血浆NMN，若NMN仍>0.3nmol/L，提示PPGL，该试验敏感性约91%，特异性接近100%，是临界结果鉴别的金标准。2.影像学定位诊断生化确诊PPGL后需行定位诊断，明确肿瘤位置、大小、是否存在转移。（1）解剖影像学：首选胸腹部增强CT扫描，对直径>1cm的PPGL敏感性可达90%~95%，由于10%~20%的PPGL为肾上腺外病变，因此对于NMN显著升高、怀疑多发或转移的患者，需行颅底至盆腔的全分段扫描。MRI无电离辐射、无需碘对比剂，适合对碘对比剂过敏者、妊娠患者、头颈部副神经节瘤患者，诊断敏感性与CT相当，对盆腔腹膜后、头颈部病灶的显示优于CT。（2）功能影像学：功能影像学主要用于检出多发病灶、转移灶，评估病灶生物学活性，目前推荐：①⁶⁸Ga-DOTATATEPET/CT：对PPGL的整体敏感性达90%~100%，对SDHx突变相关PPGL、转移性PPGL、肾上腺外副神经节瘤的检出率显著高于其他功能影像，是高危PPGL首选的功能检查；②¹²³I-MIBG扫描：敏感性约75%~85%，特异性约95%，主要用于准备行¹³¹I-MIBG治疗的转移性PPGL患者，评估病灶摄碘能力；③¹⁸F-FDGPET/CT：对恶性转移性PPGL的敏感性约90%，尤其适合SDHB突变相关转移性PPGL的分期评估。3.基因检测目前推荐所有确诊PPGL的患者，无论年龄、家族史如何，均需行致病基因检测，目前已明确16种PPGL致病基因，最常见的致病基因为RET（MEN2）、VHL、NF1、SDHB、SDHD，合计占所有遗传性PPGL的90%以上。基因检测的临床价值包括：（1）预测恶性风险：SDHB突变患者的恶性概率为30%~70%，SDHD突变约为10%，RET/VHL/NF1突变约为2%~5%，SDHB突变是目前已知最强的恶性预后预测因子；（2）指导家系筛查：发现致病突变后，一级亲属可通过基因检测明确是否携带突变，对携带者开展早期筛查，可在肿瘤早期阶段确诊，显著改善预后；（3）指导治疗方案选择：SDHx突变患者更容易发生转移，需更密切的随访，对于SSTR高表达病灶可优先选择肽受体放射性核素治疗。三、术前风险分层PPGL良恶性无法仅通过组织学形态判断，只有出现非嗜铬组织区域的转移灶才能诊断为恶性，因此术前需通过风险分层评估恶性概率，指导手术范围和随访方案：1.低风险：肿瘤直径<5cm，病理PASS评分<4分，无SDHB突变，无淋巴结或远处转移征象，恶性概率<5%；2.中风险：肿瘤直径5~10cm，PASS评分4~6分，无SDHB突变，恶性概率10%~20%；3.高风险：肿瘤直径>10cm，PASS评分>6分，合并SDHB突变，或怀疑周围组织侵犯、淋巴结转移，恶性概率>30%，部分亚型可达70%以上。四、规范治疗PPGL的治疗以手术切除为核心，针对无法手术的转移性病灶需采取多学科综合治疗，控制症状、延长生存期。1.术前准备充分的术前准备是降低手术死亡率、避免术中高血压危象的关键，术前准备时间一般为10~14天，准备流程如下：（1）降压治疗：首选α肾上腺素能受体阻滞剂，绝对禁止单独使用β受体阻滞剂，避免阻断β2受体扩血管作用后诱发严重高血压。常用药物包括：①酚苄明：非选择性长效α受体阻滞剂，起始剂量10mg/次，每日2次，每2~3天增加10mg，直至血压达标，每日总剂量多为20~60mg，不良反应为体位性低血压、鼻塞，适合血压波动大的患者；②多沙唑嗪/特拉唑嗪：选择性α1受体阻滞剂，起始剂量1mg/日，逐渐加量至4~16mg/日，不良反应更少，体位性低血压发生率更低，是目前术前准备的一线用药。血压控制目标为：坐位血压<130/80mmHg，立位收缩压>90mmHg，避免降压过度导致容量不足。对于血压控制不佳、不能耐受α受体阻滞剂的患者，可联合使用钙通道阻滞剂，该类药物不影响儿茶酚胺释放，安全性较好。（2）控制心率：使用α受体阻滞剂后，若静息心率仍>100次/分，可加用β受体阻滞剂，目标心率为60~70次/分。（3）扩容准备：PPGL患者长期受高儿茶酚胺影响，血管收缩、有效血容量不足，术前需常规扩容，鼓励患者每日摄入氯化钠3~5g，纠正低血容量，降低术后低血压发生风险。术前准备达标标准：①阵发性高血压发作消失，血压稳定在正常范围；②静息心率60~70次/分；③无明显体位性低血压；④红细胞比容<0.45，提示血容量恢复正常。2.手术治疗（1）手术方式选择：①对于直径<6cm、低风险的肾上腺嗜铬细胞瘤，首选腹腔镜下肿瘤切除术，创伤小、恢复快，术后并发症发生率显著低于开放手术；②对于直径>6cm、怀疑恶性的PPGL，推荐开放手术或机器人辅助腹腔镜手术，保证足够的切缘，减少肿瘤种植转移风险；③对于双侧PPGL、遗传性PPGL、孤立肾上腺PPGL，若肿瘤直径<3cm、未侵犯周围组织，可选择保留肾上腺的肿瘤切除术，避免术后终身肾上腺皮质激素替代治疗，改善生存质量。（2）术中管理：推荐常规行有创动脉血压监测、中心静脉置管，术前开放足够的静脉通路，术中备酚妥拉明、硝普钠控制术中高血压发作，备去甲肾上腺素、晶体液/胶体液纠正肿瘤切除后的低血压，手术过程中尽量避免按压肿瘤，减少儿茶酚胺大量释放诱发危象。（3）术后管理：术后需密切监测血压、血糖，70%~80%的良性PPGL患者术后高血压可完全治愈，残留高血压多合并原发性高血压，需继续降压治疗；双侧肾上腺切除患者需长期补充糖皮质激素和盐皮质激素，定期监测肾上腺功能；术后需定期监测MNs，早期发现复发。3.特殊人群治疗（1）妊娠合并PPGL：若孕早期确诊，建议终止妊娠后行肿瘤切除；若孕中晚期确诊，经规范降压治疗血压控制良好，可等待胎儿成熟后，行剖宫产联合肿瘤切除术，禁用CT检查，选择MRI定位，降压首选α受体阻滞剂联合甲基多巴，禁用ACEI、ARB、利尿剂，避免影响胎儿发育。（2）儿童PPGL：儿童PPGL约70%为遗传性，恶性概率约为15%，所有患儿均需行基因检测，手术原则同成人，术后需终身随访。4.转移性/不可切除PPGL的综合治疗对于无法手术切除的转移性PPGL，采用多学科综合治疗，控制症状、延长生存期：（1）药物降压：长期服用α受体阻滞剂联合β受体阻滞剂控制血压，改善症状，提高生存质量。（2）肽受体放射性核素治疗（PRRT）：对于⁶⁸Ga-DOTATATEPET/CT显示SSTR高表达的转移性PPGL，推荐¹⁷⁷Lu-DOTATATEPRRT治疗，疾病控制率可达75%~85%，客观缓解率达30%~40%，中位生存期可达4~5年，不良反应轻微，安全性优于传统化疗。（3）¹³¹I-MIBG治疗：对于MIBG摄取阳性、无法手术的PPGL，客观缓解率约30%~40%，中位生存期约3~4年。（4）化疗：对于PRRT/MIBG治疗失败的进展期PPGL，推荐CVD方案（环磷酰胺+长春新碱+达卡巴嗪），客观缓解率约25%，中位生存期约18~24个月。（5）局部治疗：对于孤立的肝、肺、骨转移灶，可采用射频消融、微波消融、手术切除等局部治疗，控制局部病灶，延长生存期；骨转移灶可联合外放疗缓解疼痛。（6）靶向与免疫治疗：对于SDHB突变的进展期PPGL，可选用舒尼替尼等抗血管生成靶向药物，客观缓解率约15%~20%；PD-1/PD-L1免疫抑制剂联合化疗，可使约20%~30%的患者获得客观缓解，目前已成为难治性转移性PPGL的二线治疗选择。五、长期随访与家系管理PPGL术后存在复发转移风险，即使是良性散发PPGL，术后10年复发率仍可达5%~10%，因此需规范长期随访：1.随访方案：①低风险良性散发PPGL：术后前2年每年检测1次血浆MNs，术后2~10年每2年检测1次，随访至少10年；②中高风险PPGL、遗传性PPGL、SDHB突变携带者、转移性PPGL：每6~12个月检测1次血浆MNs，每1~2年行1次影像学检查（CT/MRI），高危患者每年行1次功能影像学检查，终身随访。2.家系管理：确诊PPGL的先证者，若检出致病胚系突变，所有一级亲属需行基因检测，明确是否携带突变；对于携带突变但未发现肿瘤的无症状者，从5~10岁开始每年检测1次血浆MNs，每2~3年行1次影像学检查，实现早诊早治，目前研究显示，家系筛查发现的PPGL，术后10年生存率可达98%以上，显著高于出现症状后确诊的患者。六、预防要点1.一级预防：针对高危人