高尿酸血症与痛风降尿酸治疗指南2024

高尿酸血症与痛风降尿酸治疗指南2024一、定义与流行病学高尿酸血症（HUA）定义为正常嘌呤饮食下，非同日两次空腹血尿酸水平：男性血尿酸＞420μmol/L（7mg/dl），女性绝经前血尿酸＞360μmol/L（6mg/dl），女性绝经后血尿酸＞420μmol/L（7mg/dl）。当血尿酸饱和析出的尿酸盐晶体沉积在关节、软组织和肾脏，引起炎症性损伤时，诊断为痛风。据2023年《中国居民营养与慢性病状况报告》最新流调数据，我国目前高尿酸血症患病率为16.8%，患者总规模超过1.8亿；痛风患病率达到1.8%，患者约2000万，且患病率较10年前上升60%以上，呈现年轻化趋势：18~30岁人群高尿酸血症患病率已经突破15%，40岁以下痛风患者占比超过50%。二、降尿酸治疗的获益与启动时机（一）核心获益血尿酸达标可减少尿酸盐晶体沉积，促进已形成的晶体溶解，降低痛风急性发作频率，延缓痛风石形成溶解已存在的痛风石，同时减少高尿酸血症对肾脏、心血管、内分泌代谢系统的不良影响：1.对于痛风患者：血尿酸长期维持达标可使痛风急性发作频率降低90%以上，5年内痛风石溶解率可达70%~80%；多项队列研究证实，血尿酸＜360μmol/L可使慢性痛风患者的肾功能下降风险降低32%，新发高血压风险降低24%。2.对于无症状高尿酸血症患者：合并心血管危险因素（高血压、冠心病、心力衰竭、心房颤动）或慢性肾脏病、糖尿病、肥胖、血脂异常者，降尿酸治疗可使主要不良心血管事件风险降低13%，终末期肾病发生风险降低21%。（二）启动降尿酸治疗的分层标准1.痛风患者：符合以下任意一项即启动降尿酸治疗：①痛风急性发作≥2次；②痛风急性发作1次，同时合并以下任意一项：年龄＜40岁、存在痛风石/关节腔尿酸盐沉积、慢性肾脏病G2期及以上、高血压、糖尿病、血脂异常、冠心病、脑卒中、肥胖；③出现痛风石、慢性痛风性关节炎、肾结石、慢性肾脏病。痛风首次发作，无合并症及痛风石，可先生活方式干预3~6个月，若血尿酸仍未达标启动药物降尿酸治疗。2.无症状高尿酸血症患者：血尿酸≥480μmol/L（8mg/dl），合并任意一项靶器官损害（慢性肾脏病、肾结石、肾功能不全、高血压、糖尿病、血脂异常、冠心病、脑卒中、心力衰竭），立即启动降尿酸治疗；血尿酸≥540μmol/L（9mg/dl），无论是否合并靶器官损害，均启动降尿酸治疗；血尿酸＜480μmol/L，无合并症者，可先予3~6个月生活方式干预，若持续不达标再启动药物治疗。三、降尿酸治疗的靶目标值分层设定靶目标，需根据患者病情个体化调整：1.一般痛风患者（无痛风石、慢性痛风性关节炎、频繁发作）：靶目标为血尿酸＜360μmol/L（6mg/dl）；2.严重痛风患者（存在痛风石、慢性痛风性关节炎、每年急性发作≥2次）：靶目标为血尿酸＜300μmol/L（5mg/dl），更利于痛风石溶解、减少发作；3.合并慢性肾脏病G3~G5期的痛风/高尿酸血症患者：靶目标为血尿酸＜360μmol/L，以延缓肾功能进展；4.不建议将血尿酸长期维持在＜180μmol/L（3mg/dl），现有研究提示血尿酸长期过低可能增加神经退行性疾病（阿尔茨海默病、帕金森病）及恶性肿瘤发生风险。四、生活方式干预基础方案生活方式干预是降尿酸治疗的基础，需贯穿治疗全程，核心干预要点如下：1.饮食干预：限制摄入：严格限制红肉（猪牛羊）、海鲜、动物内脏等高嘌呤食物摄入，嘌呤摄入控制在每日100~150mg以内；限制添加果糖食品（甜饮料、蛋糕、蜂蜜、加工果干），果糖可促进尿酸生成增加、抑制尿酸排泄，一项Meta分析显示每日摄入1份甜饮料可使高尿酸血症风险增加21%；严格限酒，任何酒精摄入均会升高血尿酸，啤酒升高风险最高，其次是白酒、红酒，建议完全戒酒。推荐摄入：多吃新鲜蔬菜（每日250~500g，嘌呤含量低的蔬菜无需限制，豆制品不升高血尿酸，可适量摄入）；保证充足乳制品（尤其是低脂奶和脱脂奶，每日300ml，可降低血尿酸约0.15mmol/L）；适量摄入低嘌呤全谷物、鸡蛋（每日1~2个）。体重管理：体重指数（BMI）控制在18.5~23.9kg/m²，腰围男性＜90cm、女性＜85cm。减重可降低血尿酸水平，研究显示体重每下降1kg，血尿酸可降低约15μmol/L，但避免快速减重，快速减重会诱发酮症升高血尿酸，建议每周减重0.5~1kg为宜。2.生活习惯调整：每日饮水量保证在2000~3000ml，以白开水、淡茶水为主，避免含糖饮料；规律运动，每周至少150分钟中等强度有氧运动（快走、慢跑、游泳、骑车等），避免剧烈运动和突然受凉，剧烈运动可诱发痛风发作；规律作息，避免熬夜，避免过度劳累。五、降尿酸药物治疗规范目前临床常用降尿酸药物分为三类：抑制尿酸生成药物、促进尿酸排泄药物、新型尿酸分解药物，需根据患者高尿酸血症分型、合并症情况选择个体化用药。（一）高尿酸血症分型指导用药首先通过24小时尿尿酸检测分型：低嘌呤饮食下，24小时尿尿酸排出量＜360mg为尿酸排泄不良型，＞800mg为尿酸生成过多型，介于二者之间为混合型。我国约70%的高尿酸血症患者为尿酸排泄不良型，25%左右为生成过多型，5%为混合型。（二）常用药物推荐1.抑制尿酸生成药物作用机制：通过抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸生成，适用于所有类型高尿酸血症，尤其是尿酸生成过多型，也用于肾功能不全的高尿酸血症患者。别嘌醇：成人初始剂量每次50mg，每日1~2次，每2~4周递增50~100mg，常规维持剂量每日100~300mg，最大剂量不超过每日600mg，分2~3次服用。严重不良反应为超敏反应，可致死，我国汉族人群超敏反应发生与HLA-B*5801基因阳性高度相关，基因阳性者发生率可达20%以上，因此用药前必须常规检测HLA-B*5801基因，基因阳性禁用。用药期间需监测血常规、肝肾功能，不良反应包括轻度胃肠道反应、皮疹、肝酶升高，严重超敏反应表现为剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死松解症，一旦出现立即停药急救。非布司他：为新型选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，抑制尿酸生成作用强于别嘌醇，对肝功能影响较小，轻中度肾功能不全（eGFR≥30ml/min/1.73m²）无需调整剂量，是慢性肾脏病合并高尿酸血症的首选药物之一。成人初始剂量为每次20~40mg，每日1次，每2~4周递增20mg，最大剂量不超过每日80mg。既往欧美研究提示大剂量非布司他（每日80mg以上）可能增加心血管不良事件风险，但我国多项大样本队列研究证实，每日剂量≤40mg时，心血管不良事件发生率与别嘌醇无差异，合并心血管疾病的患者使用小剂量非布司他安全性良好。用药前基线肝功能异常者（转氨酶＞2倍上限）慎用，用药期间每3个月监测肝功能。2.促进尿酸排泄药物作用机制：通过抑制肾小管尿酸重吸收，促进尿酸排泄，适用于尿酸排泄不良型高尿酸血症，eGFR＞30ml/min/1.73m²的患者均可使用，禁用于泌尿系结石急性期、严重肾功能不全（eGFR＜30ml/min）。苯溴马隆：为目前一线促尿酸排泄药物，降尿酸作用强，耐受性好，成人初始剂量每次25mg，每日1次，早餐后服用，每2~4周递增25mg，最大剂量不超过每日100mg。用药期间需保证每日饮水量＞2500ml，必要时可同时服用碳酸氢钠碱化尿液，维持尿pH在6.2~6.9之间，增加尿酸溶解度，降低泌尿系结石形成风险。不良反应少见，偶见胃肠道不适、皮疹，罕见肝毒性，用药期间每3个月监测肝肾功能和泌尿系统超声，合并泌尿系结石史者需充分评估后使用，小剂量用药安全性良好。丙磺舒：因不良反应发生率较高，目前仅作为苯溴马隆的替代用药，初始剂量每次0.25g，每日2次，每周可递增0.5g，最大剂量不超过每日2g，对磺胺类药物过敏者禁用。3.尿酸氧化酶类药物作用机制：将尿酸分解为可溶性的尿囊素排出体外，降尿酸作用极强，主要用于难治性痛风、痛风石负荷大、常规降尿酸药物无效或不耐受的患者。聚乙二醇重组尿酸酶：推荐剂量为8mg静脉滴注，每2周1次，用药期间约40%患者会产生抗体，可能增加输注反应风险，目前尚未在国内广泛上市。拉布立酶：主要用于肿瘤溶解综合征合并的严重高尿酸血症，常规痛风不推荐使用。4.碱化尿液药物仅推荐用于促尿酸排泄治疗、慢性肾病合并高尿酸血症、尿酸结石患者，常用药物为碳酸氢钠，每次1g，每日3次，或枸橼酸氢钾钠，早中晚各1袋、1袋、2袋，根据尿pH调整剂量，维持尿pH在6.2~6.9之间，不可过度碱化（尿pH＞7.0），否则会增加磷酸钙、碳酸钙结石风险。（三）起始用药与剂量调整原则1.建议降尿酸治疗从小剂量起始，逐渐加量，避免血尿酸快速下降诱发痛风急性发作；2.起始治疗后每2~4周监测血尿酸，根据血尿酸水平调整药物剂量，直至血尿酸达标，达标后可逐渐尝试减至最小维持剂量长期维持；3.单药治疗血尿酸不达标者，可联合使用不同机制的降尿酸药物，即抑制尿酸生成药物+促进尿酸排泄药物，二者联用降尿酸效果优于单药加倍，不良反应无明显增加；非布司他联合苯溴马隆是我国难治性痛风患者最常用的联合方案，达标率可达80%以上。六、痛风急性发作期的处理与预防（一）急性发作期处理原则1.痛风急性发作后，建议12小时内尽早开始抗炎镇痛治疗，越早治疗效果越好；2.不建议在急性发作期起始加量降尿酸药物，若患者已经长期维持降尿酸治疗，发作期间不停用原有降尿酸药物；3.抗炎镇痛首选非甾体类抗炎药（NSAIDs）、秋水仙碱、糖皮质激素三类，根据患者合并症选择：非甾体类抗炎药：无禁忌者首选，常见药物如依托考昔120mg每日1次，布洛芬400mg每日3~4次，双氯芬酸50mg每日2次，疗程至疼痛缓解后1~2天停药，一般不超过7~10天。不良反应主要为胃肠道刺激、肾功能影响，活动性消化道溃疡、严重肾功能不全禁用，老年患者、既往消化道病史者需加用胃黏膜保护剂。秋水仙碱：越早使用效果越好，发病超过48小时后疗效下降。推荐小剂量方案：首剂1mg，1小时后追加0.5mg，12小时后改为0.5mg每日1~2次，直至疼痛缓解，小剂量方案疗效与大剂量相当，不良反应明显减少，安全性更高。不良反应主要为腹泻、恶心，严重肝肾功能不全、骨髓增生异常禁用。糖皮质激素：用于不能耐受NSAIDs和秋水仙碱、疗效不佳的急性发作，推荐短效激素，如泼尼松0.5mg/kg每日1次，连用3~5天后停药，或复方倍他米松1ml肌注一次，多数可快速缓解疼痛，避免长期使用激素。4.局部处理：急性发作期抬高患肢，局部冷敷可减轻炎症水肿缓解疼痛，避免热敷和按摩。（二）降尿酸治疗初期痛风发作的预防降尿酸治疗初期，血尿酸波动会诱发尿酸盐晶体脱落，导致痛风急性发作，发生率约60%，因此起始降尿酸治疗时必须常规进行发作预防：1.推荐小剂量秋水仙碱预防，剂量为0.5mg每日1~2次，eGFR＜30ml/min减半，终末期肾病禁用；2.不能耐受秋水仙碱者，可选用小剂量非甾体类抗炎药（常规剂量的一半）预防；3.上述药物不耐受者，可使用小剂量糖皮质激素（泼尼松10mg每日）预防；4.预防疗程：一般建议至少维持6个月，严重痛风（痛风石、频繁发作）维持12个月以上，血尿酸持续达标后可停用预防用药。七、特殊人群降尿酸治疗（一）慢性肾脏病（CKD）合并高尿酸血症/痛风1.用药原则优先选择对肾脏影响小的药物，eGFR≥30ml/min，可选用非布司他，无需调整剂量，eGFR≥15ml/min也可安全使用；eGFR≥30ml/min可使用小剂量苯溴马隆，eGFR＜30ml/min不推荐促尿酸排泄药物；别嘌醇需根据eGFR调整剂量，eGFR＜30ml/min慎用；2.靶目标：血尿酸＜360μmol/L，透析患者血尿酸控制在420μmol/L以内即可。（二）心血管疾病合并高尿酸血症/痛风1.降压药物优先选择氯沙坦，氯沙坦兼具降血压和降尿酸作用，可促进尿酸排泄，避免使用利尿剂（噻嗪类利尿剂会明显升高血尿酸）；2.调脂药物优先选择非诺贝特，非诺贝特可轻度降低血尿酸，适合合并高甘油三酯血症的患者；阿托伐他汀也有轻度降尿酸作用，适合合并高胆固醇血症的患者；3.心血管疾病患者可安全使用小剂量非布司他（≤40mg/日），不增加额外心血管风险。（三）老年患者降尿酸治疗老年患者多合并肝肾功能减退、多种基础疾病，用药需注意：起始剂量减半，缓慢加量，优先选择非布司他，监测肝肾功能，避免使用大剂量非甾体类抗炎药，降低胃肠道和肾脏不良反应风险。（四）儿童和青少年高尿酸血症继发性高尿酸血症多见，多与肥胖、代谢综合征相关，首先生活方式干预，血尿酸≥480μmol/L合并靶器官损害启动药物治疗，优先别嘌醇（基因阴性）或非布司他，根据体重调整剂量。（五）妊娠和哺乳期女性禁用所有降尿酸药物，仅通过生活方式干预控制血尿酸，严重痛风发作仅可使用小剂量糖皮质激素抗炎，不推荐NSAIDs和秋水仙碱。八、难治性痛风的定义与治疗难治性痛风指满足以下任意一项：①规范使用足量、足疗程两种及以上降尿酸药物（单药均已用到最大耐受剂量），血尿酸仍无法达标；②每年痛风急性发作≥2次，或存在持续慢性痛风性关节炎；