肾病合并高尿酸防治指南

肾病合并高尿酸防治指南一、流行病学与疾病危害我国成人慢性肾脏病（CKD）患病率约为10.8%，患者总数超1.2亿，高尿酸血症（HUA）是CKD患者最常见的代谢并发症之一，随着肾功能下降，HUA患病率逐渐升高。根据2021年《慢性肾脏病合并高尿酸血症诊治中国专家共识》发布的流行病学数据，CKD1~2期HUA患病率为21.4%~35.3%，CKD3期为41.5%~51.2%，CKD4~5期非透析患者HUA患病率达60%以上，维持性血液透析患者可达70%~86%，肾移植术后患者为45%~65%。CKD与HUA存在双向恶性循环：CKD可通过减少尿酸排泄、增加尿酸生成诱发HUA，而HUA反过来会加速CKD进展，增加多种不良预后风险。多项大规模队列研究及荟萃分析结果显示，血尿酸每升高60μmol/L，CKD进展风险升高15%，终末期肾病（ESRD）发生风险升高23%，心血管事件发生风险升高10%，全因死亡风险升高8%；HUA患者发生新发CKD的风险是血尿酸正常者的2.1~3.0倍，合并痛风发作的患者ESRD发生风险升高近2倍。此外，HUA还会增加痛风、尿路结石、高血压、新发糖尿病、心力衰竭的发生风险，严重影响CKD患者的生存质量及长期预后，因此规范防治CKD合并HUA具有重要的临床意义。二、定义与发病机制（一）定义正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平检测，男性＞420μmol/L（7mg/dl）、绝经前女性＞360μmol/L（6mg/dl）、绝经后女性＞420μmol/L，即可诊断为高尿酸血症；当血尿酸超过饱和溶解度，尿酸结晶沉积在关节、肾脏等组织，诱发炎症反应则称为痛风。（二）发病机制人体尿酸主要来源于两个途径：80%为内源性嘌呤代谢产生，20%来自外源性食物嘌呤摄入，正常成年人每日生成尿酸约700mg，其中70%经肾脏排泄，30%经肠道、胆道排泄，肾脏是尿酸排泄最主要的器官，CKD合并HUA的发病机制主要包括两类：1.尿酸排泄减少：这是CKD合并HUA最主要的发病原因，占所有病因的85%~90%。肾小球滤过是尿酸排泄的第一步，研究显示GFR每下降10ml/(min·1.73m²)，血尿酸水平约升高10μmol/L，当GFR＜20ml/(min·1.73m²)时，肾脏尿酸清除率下降超过50%，无法维持正常尿酸排泄；除了滤过下降，CKD导致的肾小管间质损伤还会引起肾小管尿酸分泌功能下降、重吸收增加，进一步减少尿酸排泄；此外，CKD患者肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、肾血管收缩，肾血流量下降，也会减少尿酸排泄。2.尿酸生成增多：占CKD合并HUA的10%~15%，主要原因包括：CKD患者肾功能下降，毒素蓄积导致细胞更新代谢加快，内源性嘌呤生成增加；部分患者饮食控制不佳，长期摄入高嘌呤、高果糖食物，外源性尿酸生成增加；合并代谢性酸中毒时，酸性物质堆积抑制尿酸排泄同时，也会促进细胞分解释放嘌呤；此外，多种临床常用药物可诱发尿酸生成增多或排泄障碍，包括噻嗪类及袢利尿剂、钙调磷酸酶抑制剂（环孢素、他克莫司）、小剂量阿司匹林、β受体阻滞剂、烟酸、部分抗肿瘤药物等，也是诱发HUA的重要诱因。HUA对肾脏的损伤机制主要包括：尿酸结晶沉积于肾小管间质，直接损伤肾组织，诱发慢性炎症反应；激活肾素-血管紧张素系统，导致肾小球内高压；损伤血管内皮细胞，促进肾动脉粥样硬化，最终导致肾小球硬化、肾小管间质纤维化，加速CKD进展，形成恶性循环。三、诊断与分型评估（一）诊断流程1.确诊HUA：按照上述诊断标准，非同日两次空腹血尿酸检测即可确诊，注意检测前1天避免高嘌呤饮食、饮酒、剧烈运动，防止结果假阳性。2.分型诊断：低嘌呤饮食5天后，留取24小时尿检测尿尿酸水平，根据结果分为三型：①排泄减少型：24小时尿尿酸排泄＜3.6mmol（600mg），尿酸排泄率＜6.2%，为CKD合并HUA最常见类型；②生成增多型：24小时尿尿酸排泄＞4.2mmol（700mg），尿酸排泄率＞12%；③混合型：同时符合上述两项特点。3.诱因与靶器官评估：明确是否存在肾功能快速下降、升尿酸药物使用、高嘌呤饮食等诱因；评估肾损伤程度（CKD分期、尿蛋白水平）、是否存在痛风发作史、痛风石、尿路结石，同时评估是否合并高血压、糖尿病、高血脂、肥胖、心血管病等合并症，为后续治疗方案制定提供依据。四、防治原则与具体方案CKD合并HUA的防治核心是：坚持生活方式干预为基础，根据肾功能分期、HUA分型合理选择降尿酸药物，长期维持血尿酸达标，延缓CKD进展，降低并发症风险。（一）生活方式干预所有CKD合并HUA患者均需终身坚持生活方式干预，这是安全有效的基础治疗，可降低血尿酸60~90μmol/L，具体要求如下：1.饮食调整：推荐每日嘌呤摄入控制在150mg以内，严格避免高嘌呤食物：动物内脏（肝、肾、脑）、带壳海鲜（虾、蟹、贝类）、浓肉汤、火锅汤、肉汁；限制红肉（猪、牛、羊肉）摄入，每日摄入量不超过100g，避免加工肉制品；避免高果糖食物及饮料，包括含糖可乐、瓶装果汁、奶茶、蜂蜜，研究显示每日饮用1杯含糖饮料，HUA发生风险升高18%，饮用2杯以上风险升高46%，果糖可通过促进内源性尿酸生成升高血尿酸，因此需要严格禁止。推荐患者多摄入低嘌呤食物：全谷物类主食、新鲜蔬菜（每日300~500g，植物嘌呤吸收率低，即使嘌呤含量稍高的菠菜、芦笋、菜花等也无需严格限制，多项研究显示蔬菜摄入可促进尿酸排泄，降低血尿酸水平）、低糖分水果（每日200~350g，推荐苹果、梨、樱桃等，避免榴莲、荔枝等高糖水果）、鸡蛋（每日1~2个，几乎不含嘌呤，可补充优质蛋白）、低脂/脱脂奶制品（每日300ml，奶制品中的乳清蛋白可促进尿酸排泄，降低血尿酸水平）。2.合理饮水：无水肿、无心力衰竭、无容量负荷过重的CKD患者，每日饮水量维持在2000~3000ml，保证每日尿量1500~2000ml，促进尿酸排泄，优先选择白开水、淡茶水，避免含糖饮料；合并水肿、心力衰竭的患者，根据前一日尿量调整饮水量，入量为前一日尿量加500ml，避免容量负荷过重加重肾损伤。3.禁酒：所有酒精类饮品均可升高血尿酸，啤酒升高血尿酸作用最明显，白酒次之，红酒也会显著升高血尿酸，因此所有患者均建议完全戒酒，无法戒酒者需严格限制，男性每日酒精摄入不超过25g，女性不超过15g，痛风发作期绝对禁酒。4.体重管理：超重肥胖患者推荐缓慢减重，将体重指数（BMI）控制在18.5~23.9kg/m²，腰围男性＜90cm，女性＜85cm；减重速度控制在每周0.5~1kg，避免快速减重，快速减重会导致脂肪分解加速，酮体生成增加，抑制尿酸排泄，反而升高血尿酸，诱发痛风急性发作。5.运动管理：推荐规律进行中等强度有氧运动，如快走、慢跑、游泳、骑自行车、打太极拳等，每周3~5次，每次30分钟；避免剧烈运动和长时间无氧运动，剧烈运动可导致肌肉分解代谢增强，乳酸生成增加，抑制尿酸排泄，诱发痛风发作。6.戒烟：主动吸烟和被动吸烟均可升高血尿酸，加重血管内皮损伤，增加心血管事件风险，因此所有患者需严格戒烟，避免二手烟暴露。（二）降尿酸药物治疗1.启动时机与控制目标根据2020版《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南》、2021版《慢性肾脏病合并高尿酸血症诊治中国专家共识》，启动时机与目标如下：（1）启动时机：①无痛风发作、无靶器官损伤（无蛋白尿、肾功能下降、尿路结石、心血管病）的CKD患者，血尿酸≥480μmol/L启动降尿酸药物治疗；②有痛风发作，或存在肾损伤（GFR＜60ml/(min·1.73m²)、蛋白尿）、尿路结石、高血压、糖尿病、心血管病任意一项的CKD患者，血尿酸≥420μmol/L即启动药物治疗。（2）控制目标：①一般CKD合并HUA患者，血尿酸控制目标为＜360μmol/L；②有痛风、每年痛风发作≥2次、痛风石、GFR＜30ml/(min·1.73m²)、尿路结石患者，控制目标为＜300μmol/L；③所有患者不建议将血尿酸控制在＜240μmol/L，长期低尿酸水平会增加阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的发生风险，也会升高全因死亡风险，需避免过度降尿酸。2.常用降尿酸药物规范使用（1）抑制尿酸生成类药物：通过抑制黄嘌呤氧化酶，减少内源性尿酸生成，是CKD合并HUA最常用的一类药物。①别嘌醇：适应症为尿酸生成增多型HUA，HLA-B*5801基因阴性、肾功能轻中度异常的患者均可使用；用法：起始剂量100mg/d，根据血尿酸调整剂量，GFR30~59ml/(min·1.73m²)每日最大剂量不超过100mg，GFR15~29ml/(min·1.73m²)每日最大剂量不超过50mg，GFR＜15ml/(min·1.73m²)禁用；最严重的不良反应为超敏反应，可诱发重症剥脱性皮炎，死亡率可达30%以上，亚裔人群HLA-B*5801基因阳性率为10%~20%，因此要求用药前必须常规检测HLA-B*5801基因，基因阳性者禁用，用药期间监测肝功能。②非布司他：为新型选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，主要经肝脏代谢，轻中度肾功能不全无需调整剂量，降尿酸作用强于别嘌醇，不良反应少，是CKD合并HUA的首选药物；适应症：别嘌醇不耐受、HLA-B*5801基因阳性、任意分期CKD合并HUA患者，尤其是CKD3~5期患者；用法：起始剂量20~40mg/d，每2~4周监测血尿酸，不达标者可加量20mg/d，最大剂量不超过80mg/d；不良反应：轻度肝功能异常，多数为可逆性，用药期间定期监测肝功能；既往研究提示大剂量非布司他可能增加心血管事件风险，近年多项大样本研究证实，≤80mg/d的剂量对于无严重基础心血管病的患者安全性良好，合并冠心病、心力衰竭患者用药期间监测心血管症状即可。（2）促尿酸排泄类药物：通过抑制肾小管尿酸重吸收，促进尿酸经肾脏排泄，仅适用于肾功能轻中度异常、无尿路结石的患者。苯溴马隆：是目前国内最常用的促尿酸排泄药物，适应症：尿酸排泄减少型HUA，GFR≥30ml/(min·1.73m²)，无活动性尿路结石、无严重肝功能不全的患者；禁忌症：GFR＜30ml/(min·1.73m²)、活动性尿路结石、严重肝功能不全、妊娠哺乳期女性禁用；用法：起始剂量25~50mg/d，最大剂量不超过100mg/d；注意事项：用药期间需多饮水，同时碱化尿液，将尿pH值控制在6.2~6.9，该pH范围尿酸溶解度最高，可避免尿酸结晶沉积形成尿路结石；不良反应少见，主要为轻度肝功能损伤，大剂量用药风险升高，因此需避免超剂量使用，定期监测肝功能。碱化尿液常用药物：①碳酸氢钠：每次1g，每日3次口服，适用于无高血压、无心力衰竭的患者，合并高血压、心力衰竭者需注意钠负荷过多，加重容量负荷；②枸橼酸氢钾钠：每次1勺（相当于10g，含钾约1.45g），每日3次口服，不增加钠负荷，安全性更好，是首选的碱化药物，GFR＜30ml/(min·1.73m²)者用药期间需监测血钾，避免高钾血症。（3）辅助降压降糖药物的降尿酸作用：钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂（达格列净、恩格列净、卡格列净等），可通过促进尿酸经肾脏排泄降低血尿酸，同时可降低尿蛋白、延缓CKD进展、降低心血管事件风险，因此对于CKD1~4期合并HUA患者，无论是否合并2型糖尿病，若无禁忌症，均优先推荐使用SGLT2抑制剂，一箭双雕；血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）类降压药中，氯沙坦具有独立于降压之外的轻度降尿酸作用，可促进尿酸排泄，因此CKD合并HUA合并高血压的患者，若无禁忌症，优先推荐氯沙坦作为基础降压药物。（4）合并用药注意事项：尽量避免使用可升高血尿酸的药物，包括噻嗪类利尿剂、袢利尿剂、环孢素、他克莫司、喹诺酮类抗生素、β受体阻滞剂、烟酸等，若因病情必须使用上述药物，需密切监测血尿酸，必要时加用降尿酸药物；小剂量阿司匹林（75~100mg/d）用于心血管疾病二级预防时，虽可轻度升高血尿酸，但不建议停药，仅需监测血尿酸即可。五、特殊人群分层管理（一）CKD1~2期（GFR≥60ml/(min·1.73m²)）此期肾功能保留较好，可根据HUA分型选择药物：排泄减少型无尿路结石者，首选苯溴马隆小剂量治疗，用药期间坚持碱化尿液、多饮水；生成增多型或HLA-B*5801基因阳性者，首选非布司他治疗；别嘌醇仅用于基因阴性的患者，从小剂量起始。（二）CKD3期（GFR30~59ml/(min·1.73m²)）此期肾功能中度下降，优先推荐非布司他治疗，起始20mg/d，缓慢调整剂量，安全性优于其他药物；若为排泄减少型，GFR≥30ml/(min·1.73m²)、无尿路结石，也可使用小剂量苯溴马隆，最大剂量不超过50mg/d，严格碱化尿液监测结石；别嘌醇需根据GFR减量，必须行基因检测。（三）CKD4~5期非透析（GFR＜30ml/(min·1.73m²)）此期肾脏尿酸排泄能力基本丧失，促尿酸排泄药物无治疗效应，还会增加尿路结石风险，因此禁用；优先选择非布司他，起始20mg/d，每4周调整一次剂量，多数患者每日20~40mg即可达标，目标控制血尿酸在240~360μmol/L，避免低于240μmol/L。（四）维持性透析患者维持性血液透析每次可清除约3000~5000μmol尿酸，透析后血尿酸多正常，但透析间期会再次升高，若透析前血尿酸＞480μmol/L，或合并痛风发作、痛风石，需启动降尿酸治疗，首选非布司他，起始20mg/d，或每次透析后给予40mg，根据血尿酸调整剂量，目标＜360μmol/L；腹膜透析患者可持续清除尿酸，血尿酸水平略低于血液透析，若血尿酸＞480μmol/L，同样给予小剂量非布司他治疗，安全性良好。（五）肾移植术后患者肾移植术后HUA主要因钙调磷酸酶抑制剂升高血尿酸，治疗首先优化生活方式，降尿酸药物首选非布司他，与免疫抑制剂无明显相互作用，安全性好；对于排异风险低的患者，可将钙调磷酸酶抑制剂转换为mTOR抑制剂（西罗莫司、依维莫司），可降低血尿酸，不增加排异风险；GFR≥30ml/(min·1.73m²)、无尿路结石者也可使用小剂量苯溴马隆，目标血尿酸＜360μmol/L。六、并发症防治与随访管理（一）常见并发症防治1.痛风急性发作：CKD患者痛风急性发作，优先选择小剂量秋水仙碱治疗，小剂量方案（总剂量＜1.5mg/d）安全